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1、(10)授权公告号 CN 101195611 B (45)授权公告日 2011.10.12 CN 101195611 B *CN101195611B* (21)申请号 200610155088.X (22)申请日 2006.12.05 C07D 333/36(2006.01) (73)专利权人 浙江医药股份有限公司新昌制药 厂 地址 312500 浙江省新昌县环城东路 59 号 (72)发明人 陈建辉 魏昂锋 顾立新 丁建清 (74)专利代理机构 浙江翔隆专利事务所 33206 代理人 戴晓翔 CN -1778803 A,2006.05.31, 全文 . CN -1142166 C,2004.。
2、03.17, 全文 . WO -2004041830 A2,2004.05.21, 全文 . JP 6-263752 A,1994.09.20, 全文 . STANTON A. Harris et al.Biotin. VIII. A Stereochemical Correlation of dl-Biotin, dl-Allobiotin and dl-epi-Allobiotin. Journal of the American Chemical Society67.1945,672102-6. 陈芬儿 等 .d- 生物素的不对称全 合成研究 （II） . 高等学校化学学报 22 7.2。
3、001,22(7),1141-1146. 陈芬儿 等 .d- 生物素的不对称全 合成研究 （V） . 高等学校化学学报 23 6.2002,23(6),1060-1064. (54) 发明名称 (2S,3S,4S)-5-(3,4- 二 氨 基 - 四 氢 噻 吩 -2- 基 ) 戊酸的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 (2S,3S,4S)-5-(3,4- 二 氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合成方法。现有 方法的反应时间长， 且产品在反应过程中会因浓 氢卤酸的存在而发生部分分解， 直接影响了 d- 生 物素的质量。本发明将丙二酸二乙酯缩合物、 氰 基化合物或双苄基生物素在氢。
4、卤酸中进行回流反 应， 后期滴加冰乙酸， 继续回流至产物中无单苄生 物素和 d- 生物素， 浓缩除去未反应的氢卤酸和冰 乙酸， 加入无水乙醇， 冷冻到05， 投入氢氧化 锂中和， 析出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用无水乙 醇漂洗， 烘干得到目标产物。本发明反应时间短， 易控制反应终点， 后期反应引入冰乙酸， 有效避免 了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解， 产物收 率和含量高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 代庆伟 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101195611 B1/1 页 2 1.(2S， 3S， 4S。
5、)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合成方法， 其步骤如下 ： 将 (3aS， 4S， 6aS)-1， 3- 二苄基 -4-(， - 二乙氧甲酰丁基 )- 四氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪 唑 -2(3H)- 酮、 (3aS， 4S， 6aS)-1， 3- 二苄基 -4-(4- 腈丁基 )- 四氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -2(3H)- 酮或 5-(1R， 3aS， 6aR)-4， 6- 二苄基 -5- 氧代六氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -1- 基 戊酸在氢卤酸中进行回流反应， 直至产物中的单苄生物素的质量百分含量 1、 d- 。
6、生物素的质量百分含量在 5 10时， 滴加冰乙酸， 继续回流至产物中无单苄 生物素和d-生物素， 浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸， 加入无水乙醇， 冷冻到05， 投 入氢氧化锂中和， 析出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用无水乙醇漂洗， 烘干得到目标产物。 2. 根据权利要求 1 所述的 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合 成方法， 其特征在于所使用的氢卤酸的质量百分浓度为 50 52。 权 利 要 求 书 CN 101195611 B1/3 页 3 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合 。
7、成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种用于制备高纯 d- 生物素的中间体 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨 基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合成方法。 背景技术 0002 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸 ( 简称二氨基酸 ) 是合成 d- 生物素的前体化合物， 可以通过光气或固体光气关环来制备 d- 生物素， 它的质量及纯度 决定着成品 d- 生物素的质量。 0003 公开号为 CN1374312 的中国发明专利公开了一种 d- 生物素的合成方法， 其将 5-(1R， 3aS， 6aR)-4， 6- 二苄基 -。
8、5- 氧代六氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -1- 基 戊酸、 47 -48氢溴酸和二甲苯或异丙苯回流 12-60 小时， 脱苄 / 开环合成 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢卤酸盐(简称二氨基酸氢卤酸盐)， 进而与环化试剂在 无机碱溶液和有机溶剂中进行关环反应， 化合物二氨基酸氢卤酸盐不经分离直接进行关环 反应即得 d- 生物素。该方法反应时间长， 副反应多， 生成的产物二氨基酸氢卤酸盐为淡黄 色结晶粉末， 其含有杂质及氢卤酸， 易变质， 且会因氢卤酸的存在而分解， 从而影响了 d- 生 物素的质量。 0004 现有其它一些用于制备 d- 。
9、生物素的方法， 其涉及到中间产物 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸， 上述方法的反应时间长， 且该物质在反应过程中会因浓 氢卤酸的存在而发生部分分解， 导致该物质的收率低， 从而直接影响了 d- 生物素的质量。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的制备方法， 其在反应后期引入冰乙酸， 以有 效避免产物在氢卤酸中的分解， 大大提高产物的收率， 保证 d- 生物素的质量。 0006 为此， 本发明采用如下的技术方案 ： (。
10、2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻 吩-2-基)戊酸的合成方法， 其步骤如下 ： 将(3aS， 4S， 6aS)-1， 3-二苄基-4-(， -二乙氧 甲酰丁基 )- 四氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -2(3H)- 酮 ( 以下简称丙二酸二乙酯缩合物 )、 (3aS， 4S， 6aS)-1， 3- 二苄基 -4-(4- 腈丁基 )- 四氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -2(3H)- 酮 ( 以下简称氰基化合物 ) 或 5-(1R， 3aS， 6aR)-4， 6- 二苄基 -5- 氧代六氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d咪唑-1-基戊酸(以下简称双。
11、苄生物素)在氢卤酸中进行回流反应， 直至产物中的单 苄生物素的质量百分含量 1、 d- 生物素的质量百分含量在 5 10时， 滴加冰乙酸， 继续回流至产物中无单苄生物素和 d- 生物素， 浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸， 加入无 水乙醇， 冷冻到 0-5， 投入氢氧化锂中和， 析出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用无水乙醇漂洗， 烘干得到目标产物。 0007 该方法的反应路线如下 ： 说 明 书 CN 101195611 B2/3 页 4 0008 0009 所述的 (2S， 3S， 4S)-5-(3， 4- 二氨基 - 四氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸的合成方法， 所使用 的氢卤酸的质量百分浓度为。
12、 50 52， 不同于现有方法中氢卤酸常用的浓度为 47 48， 通过提高氢卤酸的浓度来缩短反应时间。 0010 本发明具有以下有益效果 ： 反应时间短， 易控制反应终点， 后期反应引入冰乙酸， 有效避免了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解， 产物收率和含量高 ； 二氨基酸氢卤酸盐 用氢氧化锂中和后得到的二氨基酸结晶， 不因氢卤酸的存在而分解， 保证了 d- 生物素的质 量。 具体实施方式 0011 实施例 1 用丙二酸二乙酯缩合物 2 合成二氨基酸 1 0012 2000ml 三口烧瓶中， 投入 131g(0.25mol) 丙二酸二乙酯缩合物 2、 52氢溴酸 1310g， 搅拌， 蒸馏升温至。
13、 90， 保温 1 小时， 使得溴乙烷及脱羧反应完全， 改回流继续升温 在 125-126， 保温 3 小时， TLC( 薄层点板分析法 ) 检测 ( 展开剂甲苯冰乙酸甲醇 10103)显示反应体系为双苄基生物素含量0.8， 生物素5及二氨基酸1的氢溴酸 盐， 降低温度到 110， 缓慢滴加冰乙酸 400g， 在该温度下回流约 2 小时将余下的少量单苄 生物素， d- 生物素脱苄开环完全。真空回收尽氢溴酸与冰乙酸， 每次用水 100ml 夹带酸三 次， 加入无水乙醇1310ml回流1小时， 冰水浴冷却道0， 缓慢投入氢氧化锂21.0g中和， 析 出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用无水乙醇漂洗三次。
14、， 真空烘干得白色粉末 50.14g， 收率 92 说 明 书 CN 101195611 B3/3 页 5 得到目标产物二氨基酸 1， HPLC 分析含量高达 99.2。mp ： 236-238， D 25 -39.45(c 1.0， 0.1N NaOH) 0013 IR(KBr)Vmax： 3391， 2939， 1639， 1588， 1545， 1485， 1404。 0014 1H NMR(400MHZ， D 2O) ： 1.20 1.80(m， 6H， CH2CH2CH2CH2COOH)， 2.12(m， 2H， CH2COOH)， 2.69(m， 2H， C4-CH2)， 3.46。
15、 3.75(m， 3H， C1-H， C2-H， C3-H)， 0015 13C NMR(100MHZ，D 2O) ： 26.43(3)， 28.23(2)， 30.20(1)， 32.50(4)， 39.95(4 )， 51.24(1)， 58.11(3)60.15(2)， 186.23(5) 0016 MS(ESI)m/z ： 219(M+H) 0017 Anal.calcd for C9H18N2O2S ： C 49.51， H 8.31， N 12.83， S 14.69 0018 Found C 49.01， H 8.89， N 12.13， S 15.03 0019 实施例 2 用。
16、氰基化合物 4 合成二氨基酸 1 0020 1000ml三口烧瓶中， 投入40.5g(0.1mol)氰基化合物4、 50氢溴酸500g， 搅拌， 升 温在 125-126， 保温 6 小时， TLC 检测 ( 展开剂 ： 乙酸乙酯乙醇 1 1) 显示反应体系 基本为双苄基生物素含量 0.6， 生物素 7二氨基酸 1 的氢溴酸盐， 降低温度到 110， 缓 慢滴加冰乙酸 100g， 在该温度下回流约 2 小时将余下的少量单苄生物素， d- 生物素脱苄开 环完全。真空回收尽氢溴酸与冰乙酸， 用水 150ml 夹带三次， 加入无水乙醇 500ml 回流 1 小 时， 冰水浴冷却道 0， 缓慢投入氢氧。
17、化锂 8.4g 中和， 析出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用无水 乙醇漂洗三次， 真空烘干得白色粉末 20.3g， 收率 93.1得到目标产物二氨基酸 1， HPLC 分 析含量高达 99.0。mp ： 237-238.5， D 25 -39.15(c 1.0， 0.1N NaOH)IR， 1H NMR， 13C NMR， Ms 与实施例 1 一致。 0021 实施例 3 用双苄基生物素 3 合成二氨基酸 1 0022 2000ml三口烧瓶中， 投入85g(0.2mol)双苄基生物素3、 51氢溴酸800g， 搅拌， 升 温在 125-126， 保温 5 小时， TLC 检测 ( 展开剂 ： 乙。
18、酸乙酯乙醇 1 1) 显示反应体系 基本为双苄基生物素含量 1， 生物素 10及二氨基酸 1 的氢溴酸盐， 降低温度到 110， 缓慢滴加冰乙酸 200g， 在该温度下回流约 2 小时将余下的少量单苄生物素， d- 生物素脱苄 开环完全。真空回收尽氢溴酸与冰乙酸， 用水 200ml 夹带三次， 加入无水乙醇 1000ml 回流 1小时， 冰水浴冷却道0， 缓慢投入氢氧化锂16.8g中和， 析出白色固体结晶， 过滤， 滤饼用 无水乙醇漂洗三次， 真空烘干得白色粉末 41g， 收率 94得到目标产物二氨基酸 1， HPLC 分 析含量高达 99.5。mp ： 237-238， D 25 -40.1(c 1.0， 0.1N NaOH)IR， 1H NMR，13C NMR， Ms 与实施例 1 一致。 0023 本发明的保护范围并不限于上述实施例， 凡与本发明的技术方案相同或等同的技 术内容均落入本发明的保护范围内。 说 明 书 。