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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510126136.1 (22)申请日 2015.03.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104788471 A (43)申请公布日 2015.07.22 (73)专利权人 浙江华方药业股份有限公司 地址 318020 浙江省台州市黄岩区江口经 济开发区大闸路10号 专利权人 裴文 (72)发明人 顾士崇孙会裴文 (74)专利代理机构 浙江杭州金通专利事务所有 限公司 33100 代理人 杨嘉芳徐关寿 (51)Int.Cl. C07D 501/24(20。
2、06.01) C07D 501/04(2006.01) 审查员 张倩 (54)发明名称 一种头孢妥仑匹酯母核的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种头孢妥仑匹酯母核的合 成方法， 该合成方法为将定量的式()所示的7- 氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸， 式()所示 的4-甲基-5-卤代噻唑， 式()所示的离子液体， 无机碱或有机碱， 醋酸钯和三苯基膦加入反应器 中， 于10150下反应110小时结束， 再经后 处理得到式()所示的头孢妥仑匹酯母核， 式 ()中， R为碳原子数110的烷基， L-为BF4-或 BF6-， 权利要求书1页 说明书3页 CN 104788471 B 2017。
3、.06.27 CN 104788471 B 1.一种如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 该合成方法为将 定量的式( )所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸， 式()所示的4-甲基-5-卤代噻 唑， 式()所示的离子液体， 无机碱或有机碱， 醋酸钯和三苯基膦加入反应器中， 于10150 下反应110小时结束， 再经后处理得到式()所示的头孢妥仑匹酯母核， 式()中， R为碳原子数110的烷基， L-为BF4-或BF6-。 2.根据权利要求1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述式()中X为卤族元素中的氯、 溴或碘。 3.根据权利要求。
4、1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述后处理为反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯甲烷萃取， 萃 取液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 乙醇重结晶得到如式()所示的头孢妥仑匹酯母核产 品。 4.根据权利要求1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述4-甲基-5-卤代噻唑与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为1 1.5： 1。 5.根据权利要求1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述离子液体和所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的投料质量比为5。
5、20： 1。 6.根据权利要求1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述无机或有机碱为碳酸钠、 碳酸钾或三乙胺。 7.根据权利要求6所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述碳酸钠、 碳酸钾或三乙胺与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为1 1.5:1。 8.根据权利要求1所述的如式()所示的头孢妥仑匹酯母核的合成方法， 其特征在于： 所述醋酸钯和三苯基膦与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物质的量的比为0.01 1： 0.011： 1。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104788471 B 2 一种头。
6、孢妥仑匹酯母核的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体， 特别是头孢妥仑匹酯母核的合成方法。 背景技术 0002 头孢妥仑酯是第三代口服头孢菌素类抗生素,是1994年由日本明治制果公司开发 的,用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染,尤其是对葡萄球菌属,包括肺炎 链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌,大肠杆菌、 卡他布兰汉球菌、 克雷白杆菌属、 变形 杆菌属、 流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、 痤疮丙酸杆菌、 拟杆菌属等厌氧 菌,都显示出了很强的抗菌活性。 由于头孢妥仑酯抗菌谱广,因而被广泛应用于临床。 头孢 妥仑匹酯母核化学名为(6R,7R)-7-氨基-3-。
7、(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基-8-氧代-5- 硫-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸， 是生产头孢妥仑酯的重要中间体。 近年来， 我们正 致力于离子液体的合成与应用， 将离子液体作为反应介质用于头孢类药物的合成工艺中， 是经济实用环境友好的清洁生产新技术。 0003 离子液体(ionicil quids)是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、 在 室温及相邻温度下呈液态的离子体系。 离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点， 如液 态温度范围宽， 没有显著的蒸汽压， 热稳定性好， 对许多无机化合物和有机化合物等具有良 好的溶解性， 电化学窗口宽等。 基于这些特点， 离。
8、子液体在萃取分离、 催化反应、 电化学等方 面有着广泛的应用。 作为一种新型环境友好的反应介质， 离子液体可以避免有机溶剂挥发 对环境造成污染， 同时可以提高反应活性， 易与产物分离， 在有机合成工业中具有广阔的应 用前景， 其开发研究正日益受到人们的广泛关注。 0004 Heck反应是在金属钯催化下由卤代芳烃合成烯基取代芳烃化合物的重要方法。 0005 以离子液体为反应介质， 在金属钯催化剂的作用下， 利用Heck反应合成头孢妥仑 匹酯母核至今尚未见报道。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是， 提供一种利用Heck反应， 在离子液体中合成抗生 素类药物的方法。 0007 本发明的。
9、技术方案： 本发明所公开的头孢妥仑匹酯母核的合成方法： 将定量的式 ( )所示的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸， 式()所示的4-甲基-5-卤代噻唑， 式() 所示的离子液体， 无机碱或有机碱， 醋酸钯和三苯基膦加入反应器中， 于10150下反应1 10小时结束， 再经后处理得到式()所示的头孢妥仑匹酯母核， 说明书 1/3 页 3 CN 104788471 B 3 0008 0009 式()中， R为碳原子数110的烷基， L-为BF4-或BF6-。 0010 反应式如下： 0011 0012 进一步地， 所述式()中X为卤族元素中的氯、 溴或碘。 0013 进一步地， 所述后处。
10、理为反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液 用二氯甲烷萃取， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 乙醇重结晶得到如式()所示的 头孢妥仑匹酯母核产品。 0014 进一步地， 所述4-甲基-5-卤代噻唑与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物 质的量的比为(11.5)： 1。 0015 进一步地， 所述离子液体和所述7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的投料质量 比为(520)： 1。 0016 进一步地， 所述无机或有机碱为碳酸钠、 碳酸钾或三乙胺。 0017 进一步地， 所述碳酸钠、 碳酸钾或三乙胺与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投 料物。
11、质的量的比为(11.5):1。 0018 进一步地， 所述醋酸钯和三苯基膦与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸投料物 质的量的比为(0.011)： (0.011)： 1。 0019 本发明利用离子液体作为反应介质， 改变反应工艺条件,创新了一种新的头孢妥 仑匹酯母核合成方法， 该技术易操作， 反应步骤少， 后处理方便， 产品纯度高， 离子液体可再 生使用， 是经济实用的绿色环保技术， 是研究抗生素类药物的一种绿色合成方法。 具体实施方式 0020 实施例1： 在100毫升三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-氯噻唑1.3。
12、4g(10mmol)， 1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体 22.6g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 三乙胺1.0g(10mmol)加入反应器 说明书 2/3 页 4 CN 104788471 B 4 中， 在50下反应10小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯 甲烷53mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品 2.62g， 收率81。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 0021 实施例2： 在100毫升三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-。
13、3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-溴噻唑1.78g(10mmol)， 1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体 22.6g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 三乙胺1.0g(10mmol)加入反应器 中， 在50下反应5小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯甲 烷53mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品 2.72g， 收率84。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 0022 实施例3： 在100毫升三口瓶中， 加入7-。
14、氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-碘噻唑2.25g(10mmol)， 1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体 22.6g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 三乙胺1.0g(10mmol)加入反应器 中， 在10下反应10小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯 甲烷53mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品 2.65g， 收率82。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 0023 实施例4： 在100毫升。
15、三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-氯噻唑2.0g(15mmol)， 1-甲基-3-己基咪唑四氟硼酸盐离子液体45g， 醋酸钯0.25g(1.1mmol)， 三苯基膦0.29g(1.1mmol)， 三乙胺1.0g(10mmol)加入反应器中， 在 100下反应1小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯甲烷5 3mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品2.62g， 收 率81。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 0024 实施例。
16、5： 在100毫升三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-溴噻唑1.78g(10mmol)， 1-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体12g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 三乙胺1.0g(10mmol)加入反应器中， 在50 下反应10小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯甲烷5 3mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品2.65g， 收率 82。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 0。
17、025 实施例6： 在100毫升三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-氯噻唑1.34g(10mmol)， 1-甲基-3-癸基咪唑四氟硼酸盐离子液体 22.6g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 碳酸钾1.4g(10mmol)加入反应器 中， 在150下反应5小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯 甲烷53mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品 2.65g， 收率82。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e。
18、323(M+)。 0026 实施例7： 在100毫升三口瓶中， 加入7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.26g (10mmol)， 4-甲基-5-溴噻唑2.2g(12mmol)， 1-甲基-3-己基咪唑四氟硼酸盐离子液体 22.6g， 醋酸钯0.224g(1mmol)， 三苯基膦0.26g(1mmol)， 碳酸钠1.1g(10mmol)加入反应器 中， 在100下反应5小时， 反应结束， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 调pH810， 反应液用二氯 甲烷53mL萃取3次， 萃取液用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 乙醇重结晶得到淡黄色固体产品 2.8g， 收率87。 纯度99。 熔点： 220分解。 MS： m/e323(M+)。 说明书 3/3 页 5 CN 104788471 B 5 。