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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810893649.9 (22)申请日 2018.08.08 (71)申请人 河南利华制药有限公司 地址 455000 河南省安阳市龙安区安汤路 北段七里店 (72)发明人 孟栋梁李合兴姬卫忠 (74)专利代理机构 安阳金泰专利代理事务所 (普通合伙) 41150 代理人 王晖 (51)Int.Cl. C07J 5/00(2006.01) (54)发明名称 一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺 (57)摘要 一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 采 用氢化可的松和丁二酸酐反应。
2、制取， 所述的氢化 可的松和丁二酸酐反应在丙酮溶剂中进行且采 用三乙胺作为催化剂； 氢化可的松与丁二酸酐的 质量比为1:0.71.1； 氢化可的松与丙酮质量比 1:35； 氢化可的松与三乙胺质量比为1:0.2 0.5。 本发明在解决氢化可的松琥珀酸单酯采用 吡啶或者二甲基甲酰胺做溶剂的同时， 还实现了 收率大幅提高、 环境友好等方面的效果。 权利要求书1页 说明书3页 CN 109180763 A 2019.01.11 CN 109180763 A 1.一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 采用氢化可的松和丁二酸酐反应制取， 其 特征在于： 所述的氢化可的松和丁二酸酐反应在丙酮溶剂中进行且采用。
3、三乙胺作为催化 剂。 2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 其特征在于： 氢化可 的松与丁二酸酐的质量比为1:0.71.1； 氢化可的松与丙酮质量比1:35； 氢化可的松与 三乙胺质量比为1:0.20.5。 3.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 其特征在于： 所述的 生产工艺采用一锅煮进行， 具体生产工艺如下： 将氢化可的松和丙酮溶剂加入反应容器中， 搅拌溶解， 加入三乙胺催化剂， 然后缓慢 加入丁二酸酐， 加入丁二酸酐反应过程中控制体系温度在10-15； 加料完毕后反应26小 时后， 加入纯化水淬灭反应， 再加入丙酮， 升温至55-65溶解， 。
4、加入活性炭脱色回流30分 钟， 抽滤后， 在温度10-40、 真空度小于等于0.07Mpa进行减压浓缩， 析晶降温至少2h， 抽 滤， 水洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 4.根据权利要求3所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 其特征在于： 所述的 加入纯化水淬灭反应的纯化水质量为氢化可的松质量的12倍， 再加入丙酮的质量为氢化 可的松质量的610倍。 5.根据权利要求3所述的一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺， 其特征在于： 反应产 物中的氢化可的重量含量小于0.2%。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109180763 A 2 一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺 技术。
5、领域 0001 本发明设药用激素中间体的生产工艺， 特备涉及一种氢化可的松琥珀酸单酯的生 产工艺， 属于化学制药技术领域。 。 背景技术 0002 氢化可的松琥珀酸单酯是氢化可的松21位酯化物， 属于肾上腺糖皮质激素药， 具 有抗炎、 抗休克及抗过敏的作用。 用于抢救危重病人如中毒性感染、 过敏性休克、 严重的肾 上腺皮质功能减退症、 结缔组织病、 严重的支气管哮喘等过敏性疾病， 并可用于预防和治疗 移植物急性排斥反应。 0003 另外氢化可的松琥珀酸单酯是生产氢化可的松琥珀酸钠的中间体， 氢化可的松琥 珀酸钠属于肾上腺皮质激素类药。 氢化可的松琥珀酸钠是氢化可的松的盐类化合物。 具有 抗炎、。
6、 抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。 (1)抗炎作用： 糖皮质激素减轻和防止组织对炎 症的反应， 从而减轻炎症的表现。 (2)免疫抑制作用： 防止或抑制细胞中介的免疫反应， 延 迟性的过敏反应， 并减轻原发免疫反应的扩展。 (3)抗毒、 抗休克作用： 糖皮质激素能对抗 细菌内毒素对机体的刺激反应， 减轻细胞损伤， 发挥保护机体的作用。 0004 传统的氢化可的松琥珀酸单酯的生产方法是以氢化可的松为原料， 以吡啶为催化 剂和溶媒， 和丁二酸酐反应制得。 反应约20 h， 收率仅有79%左右。（见 全国原料药工艺汇 编 1980年） 反应式如下： 。 0005 日本文献Haru yama T, Ta。
7、magama T, Hayakawa S. Preparation of high- purity hydrocortisone hemisuccinate P . JP:202897， 1990-08-10. ( CA 1990， 113 191735c) 曾报道以用DMAP为催化剂, 以四氢呋喃为溶媒作为反应环境合成,反应约 3.5h， 收率仅有91.7%。 0006 中国医药工业杂志2000年10刊登的 氢化可的松半琥珀酸酯的合成 文章， 介绍 了以DMAP为催化剂， 以吡啶及乙酸乙酯为混合溶媒， 反应4h ， 收率达到94.8%。 0007 以上方法在生产上存在很大弊端， 主要体现在，。
8、 成本高、 收率低， 而且工人劳动环 境恶劣， 更为严重的是所使用的溶剂会产生大量高氨氮、 难降解废水， 由于环保排放要求的 日益提高， 废水处理成本高， 因此如何优化氢化可的松琥珀酸单酯合成工艺， 如何提高产量 和质量、 改善劳动环境、 降低废水处理成本等方面势在必行。 说明书 1/3 页 3 CN 109180763 A 3 发明内容 0008 本发明的目的在于克服目前的氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺中存在的上述 问题， 提供一种氢化可的松琥珀酸单酯的生产工艺。 0009 为实现本发明的目的， 采用了下述的技术方案： 一种氢化可的松琥珀酸单酯的生 产工艺， 采用氢化可的松和丁二酸酐反应制取。
9、， 所述的氢化可的松和丁二酸酐反应在丙酮 溶剂中进行且采用三乙胺作为催化剂； 进一步的； 氢化可的松与丁二酸酐的质量比为1:0.71.1； 氢化可的松与丙酮质量比 1:35； 氢化可的松与三乙胺质量比为1:0.20.5； 进一步的； 所述的生产工艺采用一锅煮进行， 具体生产工艺如下： 将氢化可的松和丙酮溶剂加入反应容器中， 搅拌溶解， 加入三乙胺催化剂， 然后缓慢加 入丁二酸酐， 加入丁二酸酐反应过程中控制体系温度在10-15； 加料完毕后反应26小时 后， 加入纯化水淬灭反应， 再加入丙酮， 升温至55-65溶解， 加入活性炭脱色回流30分钟， 抽滤后， 在温度10-40、 真空度小于等于0。
10、.07Mpa进行减压浓缩， 析晶降温至少2h， 抽滤， 水 洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯； 进一步的； 所述的加入纯化水淬灭反应的纯化水质量为氢化可的松质量的12倍， 再 加入丙酮的质量为氢化可的松质量的610倍； 进一步的； 反应产物中的氢化可的重量含量小于0.2%。 0010 本发明的积极有益技术效果在于： 本发明在解决氢化可的松琥珀酸单酯采用吡啶 或者二甲基甲酰胺做溶剂的同时， 还取得了意想不到的技术效果， 具体来说有如下： 一是本 发明得到的氢化可的松琥珀酸单酯质量稳定， 外观好， 质量好， 色谱纯度 （HPLC） 99.2%以上， 原料氢化可的松残留0.2%。 作为一。
11、个中间体来讲， 在原料药制造中， 底物反应如此彻底， 其纯度超过99%， 往往要付出很大的成本， 而且许多原料药进一步提纯从技术上往往无从下 手， 需要巨大的研发投入， 本发明所采用的技术方案与背景技术中公布的文献相比非常有 优势， 但工艺复杂性并没增加， 收率和产品质量均得到了较大幅度提升； 二是大幅提高了反 应的收率， 本发明的收率达到110-115%， 明显高于背景技术中所公开的两篇文献的收率， 使 生产工艺经济性明显提高； 三是反应、 精制采用 “一锅煮” 式， 减少步骤长所带来的物料损 失， 也节约了工时， 降低了劳动强度； 四是采用低毒易处理的丙酮做反应溶剂， 使用过后的 丙酮溶剂。
12、可回收利用， 降低了成本， 且替代了吡啶及二甲基甲酰胺， 不再产生难降解的高 毒、 高氨氮废水， 降低了废水处理成本， 减轻了环保压力。 具体实施方式 0011 为了更充分的解释本发明的实施， 提供本发明的实施实例， 这些实施实例仅仅是 对本发明的阐述， 不限制本发明的范围。 以下实施例中提到的缓慢加入XXg丁二酸酐， 其中 加入的速度以反应体系的温度为准来进行控制， 加入丁二酸酐的速度使反应时使体系的温 度在10-15即可。 本发明中， 一锅煮的生产工艺指反应和精制过程中间不用出料， 只是在 加入活性炭脱色回流30分钟后将活性炭过滤， 过滤液进行浓缩析晶。 0012 实施例1： 将50g氢化。
13、可的松、 150g丙酮， 加入干燥洁净的反应瓶内， 搅拌溶解10分钟， 加入10g三 乙胺， 降温至10-15， 缓慢加入40g丁二酸酐， 控温10-15， 反应4小时， TLC检测原料点反 说明书 2/3 页 4 CN 109180763 A 4 应彻底， 加入50g纯化水淬灭反应， 搅拌10分钟后加入350g丙酮， 同时搅拌升温至55-65至 溶清， 加入2.5g活性炭脱色回流30分钟， 过滤， 滤液进行减压浓缩， 减压浓缩时温度35、 真 空度0.06Mpa， 降温析晶2h以上、 抽滤， 水洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 称重 55g， 收率110%， 经检测， 产物色谱。
14、纯度 （HPLC） 99.3%， 原料氢化可的松的重量含量0.18%。 0013 实施例2： 将50g氢化可的松、 200g丙酮， 加入干燥洁净的反应瓶内， 搅拌溶解10分钟， 加入10g三 乙胺， 降温至10-15， 缓慢加入45g丁二酸酐， 控温10-15反应4小时， TLC检测原料点反应 彻底， 加入50g纯化水淬灭反应， 搅拌10分钟后加入350g丙酮， 同时搅拌升温至55-65至溶 清， 加入2.5g活性炭脱色回流30分钟， 过滤， 滤液进行减压浓缩， 减压浓缩时温度30、 真空 度0.07Mpa， 降温析晶2h以上、 抽滤， 水洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 称重 。
15、56g， 收率112%， 经检测， 产物色谱纯度 （HPLC） 99.3%， 原料氢化可的松的重量含量0.17%。 0014 实施例3： 将50g氢化可的松、 250g丙酮， 加入干燥洁净的反应瓶内， 搅拌溶解10分钟， 加入15g三 乙胺， 降温至10-15， 缓慢加入50g丁二酸酐， 控温10-15反应3小时， TLC检测原料点反应 彻底， 加入50g纯化水淬灭反应， 搅拌10分钟后加入400g丙酮， 同时搅拌升温至55-65至溶 清， 加入2.5g活性炭脱色回流30分钟， 过滤， 滤液进行减压浓缩， 温度小于40、 真空不高 于-0.07Mpa。 降温析晶2h以上、 抽滤， 水洗至中性，。
16、 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 称重 56.5g， 收率113%， 经检测， 产物色谱纯度 （HPLC） 99.3%， 原料氢化可的松的重量含量0.15%。 0015 实施例4： 将50g氢化可的松、 250g丙酮， 加入干燥洁净的反应瓶内， 搅拌溶解10分钟， 加入15g三 乙胺， 降温至10-15， 缓慢加入50g丁二酸酐， 控温10-15反应4小时， TLC检测原料点反应 彻底， 加入50g纯化水淬灭反应， 搅拌10分钟后加入400g丙酮， 同时搅拌升温至55-65至溶 清， 加入2.5g活性炭脱色回流30分钟， 过滤， 滤液进行减压浓缩， 减压浓缩时温度32、 真空 度0.06M。
17、pa， 降温析晶2h以上、 抽滤， 水洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 称重 57g， 收率114%， 经检测， 产物色谱纯度 （HPLC） 99.5%， 原料氢化可的松的重量含量0.15%。 0016 实施例5： 将50g氢化可的松、 250g丙酮， 加入干燥洁净的反应瓶内， 搅拌溶解10分钟， 加入20g三 乙胺， 降温至10-15， 缓慢加入55g丁二酸酐， 控温10-15反应2小时， TLC检测原料点反应 彻底， 加入50g纯化水淬灭反应， 搅拌10分钟后加入400g丙酮， 同时搅拌升温至55-65至溶 清， 加入2.5g活性炭脱色回流30分钟， 过滤， 滤液进行减压浓缩， 减压浓缩时温度31、 真空 度0.06Mpa， 降温析晶2h以上、 抽滤， 水洗至中性， 干燥， 制得氢化可的松琥珀酸单酯。 称重 55g， 收率110%， 经检测产物色谱纯度 （HPLC） 99.3%， 原料氢化可的松的重量含量0.19%。 0017 在详细说明本发明的实施方式之后， 熟悉该项技术的人士可清楚地了解， 在不脱 离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改， 凡依据本发明的技术实质对以上实 施例所作的任何简单修改、 等同变化与修饰， 均属于本发明技术方案的范围， 且本发明亦不 受限于说明书中所举实例的实施方式。 说明书 3/3 页 5 CN 109180763 A 5 。