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1、(10)授权公告号 CN 101412732 B (45)授权公告日 2011.09.07 CN 101412732 B *CN101412732B* (21)申请号 200810146537.3 (22)申请日 2008.09.02 C07F 9/165(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (73)专利权人 大连美罗药业股份有限公司 地址 116023 辽宁省大连市高新技术园区七 贤岭敬贤街 29 号 专利权人 大连理工大学 (72)发明人 孟庆伟 苗蔚荣 宫斌 廉明明 张成海 陈祥麟 董述祥 CN 1752092 A,2006.。
2、03.29, 说明书第 2-5 页， 实施例二 - 六 . CN 1307870 A,2001.08.15, 说明书第 27-32 页， 实施例 9. 李家明等 . 抗辐射药氨磷汀合成工艺的研 究 .安徽化工 .2000,( 第 2 期 ), 第 17-18 页 . 李家明等 . 抗辐射药氨磷汀合成工艺的研 究 .安徽化工 .2000,( 第 2 期 ), 第 17-18 页 . (54) 发明名称 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳 定晶体及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化学合成领域， 涉及三水合 3- 氨 基丙基胺乙基硫代磷酸 ( 氨磷汀 ) 稳定晶体及其 制备方法。该方法。
3、步骤如下 ： 步骤 1 ： 将 N-(2- 溴 乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按 1.01 1.2:1.0 的摩尔比例溶解于水中， 加入极 性非质子溶剂作为促进剂， 在 10 40反应 ； 反 应后， 直接冷却析出三水合氨磷汀粗品 ； 步骤 2 ： 将步骤 1 得到的三水合氨磷汀粗品进行第一次 重结晶提纯， 将其溶解于水中， 然后用甲醇析出， 得到无结晶水氨磷汀 ； 步骤 3 ： 将步骤 2 得到的 无结晶水氨磷汀进行第二次重结晶提纯， 将其溶 解于水中， 并用活性炭脱色， 然后用乙醇析出三水 合氨磷汀晶体。该晶体纯度 99.5， 硫醇含量 0.1， 其他有关物质 0.1，。
4、 产品稳定， 适合 规模化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 冯清伟 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 12 页 附图 6 页 CN 101412732 B1/2 页 2 1. 一种三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体的制备方法， 其特征是， 该方法步骤如 下 ： 步骤 1 ： 将反应物 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按 1.01 1.2 1.0 的摩尔比例溶解于水中， 加入二甲基亚砜作为促进剂， 二甲基亚砜的加入量是 N-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺双氢溴酸盐加入重量的1.02.。
5、8倍 ； 在1040反应 ； 反应 后， 直接冷却析出粗产品三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体粗品 ； 步骤 2 ： 将步骤 1 得到的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体粗品进行第一次重结 晶提纯， 将三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体粗品溶解于水中， 然后用甲醇析出， 甲 醇加入重量是加纯水量的 0.1 0.8 倍， 得到无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体 ； 步骤 3 ： 将步骤 2 得到的无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体进行第二次重结晶 提纯， 将无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体溶解于水中， 并用活性炭脱色， 然后用 乙醇析出三水合 3- 氨。
6、基丙基胺乙基硫代磷酸晶体 ； 其中所用水为纯水。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 1 中， 反应物 N-(2- 溴乙 基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按 1.03 1.10 1.0 的摩尔比例置于水中搅 拌溶解 ； 溶解所用的水重量是 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐加入量的 1.3 3.8 倍 ； 溶解温度范围 10 40； 反应温度控制在 10 40； 反应过程中用硝酸银溶液检验反 应溶液， 至无黑色沉淀析出 ； 反应结束后， 将反应产物溶液直接降温冷却至 -15 10， 维持 2 24 小时， 过滤得三水合 3- 氨基丙。
7、基胺乙基硫代磷酸晶体粗品。 3. 如权利要求 2 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 1 中， 反应物 N-(2- 溴乙 基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按 1.03 1.10 1.0 的摩尔比例置于水中搅 拌溶解 ； 溶解所用的水重量是 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐加入量的 1.7 2.5 倍 ； 溶解温度范围 10 40 ； 反应温度控制在 15 25 ； 反应过程中用硝酸银溶液检验 反应溶液， 至无黑色沉淀析出 ； 反应结束后， 将反应产物溶液直接降温冷却至 -10 5， 维持 2 24 小时， 过滤得三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。
8、粗品。 4. 如权利要求 3 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 2 中， 用纯水溶解步骤 1 制备 的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体粗品， 纯水用量是三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫 代磷酸晶体粗品重量的 1.0 6.0 倍 ； 溶解温度 15 45 ； 降温至 20 -15， 析出无 结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。 5. 如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 2 中， 用纯水溶解步骤 1 制备 的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体粗品， 纯水用量是三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫 代磷酸晶体粗品重量的 2.5 4.5 倍 ； 溶解温度 15。
9、 45； 溶解后， 加入甲醇， 甲醇加入重 量是加纯水量的 0.2 0.6 倍 ； 降温至 8 -5， 维持 18 小时， 析出无结晶水 3- 氨基丙 基胺乙基硫代磷酸晶体。 6.如权利要求4或5所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤2中， 还包括活性炭脱色。 7. 如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 3 中， 用纯水溶解步骤 2 制备 的无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体， 用水量是加入无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基 硫代磷酸晶体重量的 1.0 6.0 倍 ； 溶解温度 15 45； 并加入活性炭进行脱色， 搅拌， 然 后过滤 ； 向所得滤液中加入乙醇， 乙醇。
10、加入重量是所加入纯水量的 0.05 0.4 倍 ； 降温至 权 利 要 求 书 CN 101412732 B2/2 页 3 20 -15， 析出含三个结晶水的 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。 8. 如权利要求 7 所述的制备方法， 其特征是， 在所述步骤 3 中， 用纯水溶解步骤 2 制备 的无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体， 用水量是加入无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基 硫代磷酸晶体重量的 2.5 4.5 倍 ； 溶解温度 15 45 ； 并加入无结晶水 3- 氨基丙基胺 乙基硫代磷酸晶体重量的 0.1 1.5的活性炭进行脱色， 搅拌 15 分钟以上， 然后过滤 ； 向 所得滤液。
11、中加入乙醇， 乙醇加入重量是所加入纯水量的 0.1 0.3 倍 ； 降温至 8 -5， 维持 18 小时， 析出含三个结晶水的 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。 权 利 要 求 书 CN 101412732 B1/12 页 4 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸高纯稳定晶体及其制 备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域， 更具体而言， 涉及一种泛细胞保护剂三水合 3- 氨基丙 基胺乙基硫代磷酸 ( 又名 ： 氨磷汀 ) 高纯稳定晶体及其制备方法。 背景技术 0002 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸， 商品名为氨磷汀 ( 阿米福汀， amifostine， 又称 WR-2721， 。
12、Ethyol)， 其结构式为 ： 0003 0004 氨磷汀是50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来， 代号为WR2721， 用作核 辐射的保护剂。氨磷汀在体内经碱性磷酸酶 (AKP) 活化后脱去磷酸化基团， 变为含游离巯 基的活性代谢产物 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH， 它可选择性地摄入正常组织细胞， 清除氧自由 基， 从而修复损伤的分子。氨磷汀是广谱的细胞保护剂， 临床前研究显示， 氨磷汀几乎可以 选择性地保护所有正常组织 ( 除中枢神经系统以外 )， 而对肿瘤组织无保护作用。另外， 氨 磷汀不会显著影响所服药物的治疗效果。美国 FDA 于 1996 年批准上市的。
13、细胞保护药， 中国 SFDA 于 2001 年批准上市， 商品名为氨磷汀， 阿米福汀， Ethyol。 0005 目前有关研究工作包括 ： 0006 1)Piper 等 (Piper 等， J.Med.Chem.， 12,236， 1969) 用硫代磷酸钠与 N-(2- 溴乙 基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐反应， 以 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 为极性非质子介质加速反 应， 但产物为无水氨磷汀， 提纯后收率只有 30。 0007 2)Piper 等 (USP3,892,824) 用硫代磷酸钠与 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴 酸盐在 15 20下反应， 加入极。
14、性非质子介质 DMF 加速反应， 反应后向反应液中加入大量 甲醇 ( 约为溶剂量 6.5 倍 ) 作沉降剂， 得到一水合氨磷汀， 提纯后收率 91。 0008 3) 李家明等 ( 李家明等， 安徽化工， 2,2000) 用十二水硫代磷酸钠与 N-(2- 溴乙 基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐在 15 20下反应， 不加 DMF， 反应后直接加入沉降剂乙醇 ( 约为溶剂量 2 倍 )， 得到三水合氨磷汀， 收率 80。 0009 4) 童曾寿， 李鲁等 ( 药学学报， 16,302,1981 ； ZL200510114897) 用硫代磷酸钠与 N-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺双氢溴酸盐等。
15、摩尔反应， 以二甲基亚砜(DMSO)为极性非质子介 质， 低于 20条件下反应， 反应液加入溶剂量 1.6 倍的乙醇沉降出产物， 再用弱碱溶液溶解 析出产物， 加入甲醇提纯得到无水氨磷汀， 收率 70。 0010 以上所述合成方法中， 都要向反应物溶液中加入大量的甲醇或乙醇沉降剂。所合 成的产物也只进行了定性分析， 而对纯度、 结晶性质和稳定性未能明确。而在实际应用中， 三水合氨磷汀纯度越高， 稳定性越好， 在制备和储存过程中变化十分小， 这样产品分解少， 产生不良副作用反应也就小。因此， 人们致力于开发出高纯稳定的三水合 3- 氨基丙基胺乙 说 明 书 CN 101412732 B2/12 。
16、页 5 基硫代磷酸晶体。 发明内容 0011 因此， 本发明的目的在于提供一种纯度高、 稳定性好的氨磷汀晶体三水合 3- 氨 基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。 0012 本发明的另一目的在于提供上述纯度高、 稳定性好的三水合 3- 氨基丙基胺乙基 硫代磷酸晶体的制备方法。 0013 本发明人通过不懈的努力， 改进和优化了氨磷汀的合成和纯化工艺， 从而获得了 一种高纯稳定的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体。在管压 40KV， 管流 100mA， Cu 靶 Ka， 测试角度 4-60， 6 /min， 防扩散狭缝 1， 防漫反射狭缝 ： 1， 接收狭缝 0.15mm， 该 晶体的 X- 射线粉末。
17、衍射图谱数据如下 ： 0014 序号 d 值 I/I0 1 10.6 10.8 50 70 2 5.3 5.4 100 3 2.6 2.7 25 40 4 2.15 2.16 4 8 5 1.79 1.80 1 5 0015 其中 d 为晶面间距， I/I0为相对强度。 0016 本发明提供上述三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体的制备方法， 该方法步 骤如下 ： 0017 步骤1 ： 将反应物N-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按1.01 1.21.0的摩尔比例溶解于水中， 加入极性非质子溶剂作为促进剂， 在1040反应 ； 反 应后， 反应物溶液不用醇析， 直接冷。
18、却析出粗产品三水合氨磷汀粗品 ； 0018 步骤 2 ： 将步骤 1 得到的三水合氨磷汀粗品进行第一次重结晶提纯， 即将三水合氨 磷汀粗品溶解于水中， 然后用甲醇析出， 得到无结晶水氨磷汀 ； 0019 步骤 3 ： 将步骤 2 得到的无结晶水氨磷汀进行第二次重结晶提纯， 即将无结晶水氨 磷汀溶解于水中， 并用无结晶水氨磷汀重量的 0.1 1.5的活性炭脱色， 然后用乙醇析出 三水合氨磷汀晶体， 其纯度99.5， 硫醇含量0.1， 其他有关物质含量0.1(按美 国 USP29)。 0020 在上述制备方法中， 所用水为纯水或去离子水。 0021 下面更具体地说明本发明的制备方法。 0022 在。
19、所述步骤 1 中， 反应物 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按 1.01 1.20 ： 1.0 的摩尔比例置于水中搅拌溶解， 并优选 1.03 1.10:1.0 ； 溶解所用的水 重量是 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐加入量的 1.3 3.8 倍， 并优选 1.7 2.5 倍 ； 溶解温度范围 10 40 ； 所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜， 二甲基亚砜的加入量 是N-(2-溴乙基)-1， 3-丙二胺双氢溴酸盐加入重量的1.02.8倍 ； 反应温度控制在10 40， 并优选 15 25； 反应过程中用硝酸银溶液检验反应溶液， 至无黑色沉淀。
20、析出 ； 反应 结束后， 将反应产物溶液直接降温冷却至 -15 10， 优选 -10 5， 维持 2 24 小 时， 过滤得三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 ( 氨磷汀 ) 结晶粗品。 0023 在所述步骤 2 中， 即第一次重结晶提纯 ： 用纯水溶解步骤 1 制备的三水合氨磷汀 说 明 书 CN 101412732 B3/12 页 6 粗品， 纯水用量是三水合氨磷汀粗品重量的 1.0 6.0 倍， 并优选 2.5 4.5 倍 ； 溶解温度 15 45； 溶解后， 加入甲醇， 甲醇加入重量是加纯水量的 0.1 0.8 倍， 并优选 0.2 0.6 倍 ； 降温至 20 -15， 优选温度范。
21、围为 8 -5， 析出无结晶水氨磷汀。 0024 在所述步骤 3 中， 即第二次重结晶提纯 ： 用纯水溶解步骤 2 制备的无结晶水氨磷 汀， 用水量是加入无结晶水氨磷汀重量的 1.0 6.0 倍， 并优选 2.5 4.5 倍 ； 溶解温度 15 45； 并优选加入无结晶水氨磷汀重量的 0.1 1.5的活性炭进行脱色， 搅拌 15 分 钟以上， 然后过滤 ； 向所得滤液中加入乙醇， 乙醇加入重量是所加入纯水量的 0.05 0.4 倍， 并优选 0.1 0.3 倍 ； 降温至 20 -15， 优选温度范围为 8 -5， 析出含三个结 晶水的氨磷汀晶体。 0025 然后按常规方法进行过滤、 干燥。 。
22、过滤后， 用乙醇溶液洗涤晶体， 真空干燥， 得高纯 稳定的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 ( 氨磷汀 ) 结晶化合物。 0026 按本发明方法得到的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 ( 氨磷汀 ) 晶体， 收率大 于 65， 纯度 99.5， 硫醇含量 0.1， 其它杂质 0.1， 其稳定性大大提高， 从而副 作用大大减少， 可用于制备药物制剂用。 附图说明 0027 图 1A 和图 1B 是本发明实施例 1 得到的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体 的 XRPD 谱图和数据。 0028 图 2A 和图 2B 是本发明实施例 2 得到的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体 。
23、的 XRPD 谱图和数据。 0029 图 3 是本发明实施例 1 和 2 得到的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体的 X 射线单晶衍射图。 0030 图4和图5分别为实施例1和2得到的三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体的 电子显微镜照片， 从图中清楚表明三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸是以晶体形式存在， 并且是扁平状晶体。 具体实施方式 0031 实施例 1 高纯稳定的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备 0032 步骤 1 ： 合成 0033 在 50L 不锈钢反应釜中加入纯水 13.6kg， 十二水硫代磷酸钠 19.2mol(7.6kg)， 搅 拌下加入 N-(2- 溴乙。
24、基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐 19.8mol(6.8kg， 3过量 )， 缓慢加入 11.0kg DMSO， 同时维持反应温度不超过 25。滴加完 DMSO 后， 用硝酸银溶液监测反应溶 液， 至无黑色沉淀析出， 反应结束， 将反应溶液降温至0， 每小时搅拌5分钟， 维持18小时。 离心过滤， 得三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸粗品 6.1kg。 0034 步骤 2 ： 第一次重结晶提纯 0035 在 50L 不锈钢结晶釜中加入 22.0kg 纯水， 加入上步制备的 3- 氨基丙基胺乙基硫 代磷酸粗品 6.1kg， 在室温下溶解， 加入活性炭 95.0g， 室温下搅拌 15 分钟，。
25、 过滤， 母液中加 入甲醇 8.7kg， 通冷却水降温至 0， 维持 18 小时， 离心过滤， 得一次重结晶精制无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 4.8kg。 说 明 书 CN 101412732 B4/12 页 7 0036 步骤 3 ： 第二次重结晶提纯 0037 在 50L 不锈钢结晶釜中加入 20.0kg 纯水， 加入第一次重结晶得到的无结晶水 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 4.8kg， 在室温下搅拌溶解， 加入活性炭 75.0g， 室温下搅拌 15 分钟， 过滤， 母液中加入乙醇3.2kg， 通冷却水降温至0， 维持18小时， 离心过滤， 30真空 干燥， 得三水合3-氨基丙基。
26、胺乙基硫代磷酸3.6kg。 采用HPLC法(按美国29版药典方法) 分析， 纯度 99.81， 硫醇含量 0.021， 其他有关物质 0.078。 0038 采用 D/MAX-2400X 射线衍射仪， 在管压 40KV， 管流 100mA， Cu 靶 Ka， 测试角度 4-60， 6 /min， 防扩散狭缝 1， 防漫反射狭缝 ： 1， 接收狭缝 0.15mm， 测得该晶体 X- 射 线粉末衍射图如图 1A 和图 1B 所示。 0039 图4为该实施例得到的晶体的电子显微镜照片， 从图中清楚表明三水合3-氨基丙 基胺乙基硫代磷酸是以晶体形式存在， 并且是扁平片状晶体。 0040 实施例 2 高。
27、纯稳定的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备 0041 步骤 1 ： 合成 0042 在 50L 不锈钢反应釜中加入纯水 13.6kg， 十二水硫代磷酸钠 19.2mol(7.6kg)， 搅 拌下加入 N-(2- 溴乙基 )-1， 3- 丙二胺双氢溴酸盐 19.5mol(6.7kg， 2过量 )， 搅拌溶解， 缓 慢加入 11.0kgDMSO， 同时维持反应温度不超过 25， 用硝酸银溶液监测反应溶液， 至无黑 色沉淀析出， 反应结束， 将反应溶液降温至0， 每小时搅拌5分钟， 维持18小时， 离心过滤， 得 3- 氨 基丙基胺乙基硫代磷酸固体 6.0kg。 0043 步骤 2 ： 第一。
28、次重结晶提纯 0044 在 50L 不锈钢结晶釜中加入 22.0kg 纯水， 加入合成的 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷 酸粗品 6.0kg， 在室温下搅拌溶解， 加入活性炭 95.0g， 室温下搅拌 15 分钟， 过滤， 母液中加 入甲醇 8.7kg， 通冷却水降温至 0， 维持 18 小时， 离心过滤， 得白色固体 4.8kg。 0045 步骤 3 ： 第二次重结晶提纯 0046 在 50L 不锈钢结晶釜中加入 20.0kg 纯水， 加入第一次重结晶提纯的 3- 氨基丙基 胺乙基硫代磷酸粗品4.8kg， 在室温搅拌下溶解， 加入活性炭75.0g， 室温下搅拌15分钟， 过 滤， 母液中加入乙醇。
29、3.2kg， 通冷却水降温至0， 维持18小时， 离心过滤， 30真空干燥， 得 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸 3.5kg。分析纯度 99.85， 硫醇含量 0.020， 其他有 关物质 0.071。 0047 采用 D/MAX-2400X 射线衍射仪， 在管压 40KV， 管流 100mA， Cu 靶 Ka， 测试角度 4-60， 6 /min， 防扩散狭缝 1， 防漫反射狭缝 ： 1， 接收狭缝 0.15mm， 测得该晶体 X- 射 线粉末衍射图如图 2A 和图 2B 所示。 0048 图5为该实施例得到的晶体的产品电子显微镜照片， 从图中清楚表明三水合3-氨 基丙基胺乙基硫代磷酸。
30、是以晶体形式存在， 并且是扁平片状晶体。 0049 实施例 3 高纯三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体纯度 0050 表 1 给出了本发明方法制备的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体与市场上 氨磷汀含量及有关物质含量的对比 ： 0051 说 明 书 CN 101412732 B5/12 页 8 0052 从表 1 中可以看出， 本发明制备的三水合氨磷汀晶体的含量要高于市场购置的三 水合氨磷汀， 同时有关物质硫醇、 二硫化合物及其它有关物质都大大低于目前市场购置的 产品。 0053 实施例 4 高纯三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸的稳定性试验 0054 在实施例 1 中所述方法制。
31、得的三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体密封的 10mL西林瓶中， 处于40下保存至8星期， 在稳定试验周期结束后， 测试小瓶中结晶氨磷汀 的水含量、 硫醇含量和氨磷汀含量， 水含量由卡尔费休滴定法测定。 由于氨磷汀在稳定试验 条件下可生成 2-3- 氨丙基 氨基 乙硫醇和磷酸， 所以测定该硫醇的含量可表示氨磷汀 稳定性。硫醇和氨磷汀含量的分析检测方法按 USP29( 美国 29 版药典方法 )。 0055 按照中国药典 2005 版二部附录 XIXC 药物稳定性试验指导原则， 对用本发明方法 合成的三水合氨磷汀的稳定性进行考察。分别取三批样品进行加速试验， 实验结果见表 2 ： 0056。
32、 表 2. 三水合氨磷汀加速试验考察结果 0057 说 明 书 CN 101412732 B6/12 页 9 0058 用同样的条件对按文献制备的无结晶水氨磷汀原料进行加速试验， 其结果见表3。 0059 表 3. 无结晶水氨磷汀原料主体纯度加速试验考察结果 0060 0061 加速试验结果表明， 本发明方法合成的三水合氨磷汀加速实验 6 个月时， 各项考 察指标均符合标准规定。稳定性比无结晶的氨磷汀稳定性具有较大提高。 0062 以上结果表明， 本发明方法合成的三水合氨磷汀热稳定性好， 可以在 4下较长时 间保存。 0063 实施例 5 本发明实施例 1 和 2 制备的三水合 3- 氨基丙基。
33、胺乙基硫代磷酸晶体结 构测定 说 明 书 CN 101412732 B7/12 页 10 0064 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸的晶体结构已被测定。在室温下用钼辐射完 成晶体测量， 单位晶胞的测定和数据的收集。 0065 结构由直接方法求解并经全矩阵最小二乘法和傅立叶差分法精确。所有非氢原 子各向异性地准确， 连接至氮和水的氧原子的氢原子由傅立叶差分图定位并各向同性地精 确。 0066 化合物的手性空间群 P2:2:2 中晶化， 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体结 构图如附图 3 所示。所用仪器 CCDX 射线单晶衍射仪， 型号 Bruker Smart APEXII 型。 0。
34、067 表 4. 三水合 3- 氨基丙基胺乙基硫代磷酸晶体 X- 单晶衍射数据 0068 0069 说 明 书 CN 101412732 B8/12 页 11 0070 表 5. 位置参数和温度因子参数 0071 0072 表 6.DS1 的键长和键角 0073 说 明 书 CN 101412732 B9/12 页 12 0074 说 明 书 CN 101412732 B10/12 页 13 0075 说 明 书 CN 101412732 B11/12 页 14 0076 说 明 书 CN 101412732 B12/12 页 15 说 明 书 CN 101412732 B1/6 页 16 说 明 书 附 图 CN 101412732 B2/6 页 17 图 1B 说 明 书 附 图 CN 101412732 B3/6 页 18 说 明 书 附 图 CN 101412732 B4/6 页 19 图 2B 说 明 书 附 图 CN 101412732 B5/6 页 20 图 3 说 明 书 附 图 CN 101412732 B6/6 页 21 图 4 图 5 说 明 书 附 图 。