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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711223897.4 (22)申请日 2017.11.29 (71)申请人 戊言医药科技 （上海） 有限公司 地址 201205 上海市浦东新区黄赵路318号 113A1室 (72)发明人 郭松坡邱东成 (74)专利代理机构 上海三方专利事务所 31127 代理人 吴玮钱品兴 (51)Int.Cl. C07D 493/04(2006.01) C07F 7/18(2006.01) (54)发明名称 艾瑞布林中间体的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种艾瑞布林中间体的合成。
2、 方法， 主要为以式1所示化合物为原料与N-碘代 丁二酰亚胺反应， 再进行羟基保护反应制备获得 目标产物式4所示化合物。 本发明技术方案操作 步骤简便， 反应条件温和， 而且反应过程中副产 物少， 和现有技术相比目标产物的产率和收率都 有显著的提高， 非常适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书7页 CN 107973804 A 2018.05.01 CN 107973804 A 1.一种式4中间体的合成方法， -R1为CHO或COOR2， -R2为合适的羧基保护基； -LG为合适的离去基， 每个-PG为独立任选 的羟基保护基， 其特征在于， 包括以下步骤： i.式1化合物通过反应得到式2化合。
3、物， ii.式2化合物通过反应获得式3化合物， iii.式3化合物通过反应获得式4化合物。 2.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于的-LG选自卤素。 3.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于-R2为C1-6的脂肪族基团。 4.如权利要求1所述的合成方法， 其特征在于式4的化合物是： 5.如权利要求4所述的合成方法， 其特征在于： 权利要求书 1/2 页 2 CN 107973804 A 2 在步骤i中， 以式1所示化合物为原料， 叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与N-碘 代丁二酰亚胺反应， 制备获得式6所示化合物： 在步骤ii中， 将式6所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应， 制备获。
4、得式7所示化合物， 在步骤iii中， 将式7所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯， 在2， 6-二甲基吡啶 作用下反应， 制备获得式5所示化合物。 6.如权利要求5所述的合成方法， 其特征在于步骤i中， 式1化合物： N-碘代丁二酰亚胺： 叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为1 (25) (0.010.1)， 反应温度为2030。 7.如权利要求6所述的合成方法， 其特征在于步骤i中， 式1化合物： N-碘代丁二酰亚胺： 叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为1 3 0.07， 反应温度为25。 8.如权利要求5所述的合成方法， 其特征在于步骤ii中， 反应温度为90100， 反应 时间为26小时。
5、。 9.如权利要求5所述的合成方法， 其特征在于步骤iii中， 式6化合物： 叔丁基二甲硅基 三氟甲磺酸酯： 2， 6-二甲基吡啶使用量摩尔比为1 (25) (510)， 反应温度为2030 。 10.如权利要10所述的合成方法， 其特征在于步骤iii中， 式6化合物： 叔丁基二甲硅基 三氟甲磺酸酯： 2， 6-二甲基吡啶使用量摩尔比为1 3.5 7.5， 反应温度为25。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107973804 A 3 艾瑞布林中间体的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种艾瑞布林中间体的合成方法。 背景技术 0002 艾瑞布林(eribulin)是一种从海洋生物海绵Ha。
6、lichondriaokadai中提取的大环 内酯类化合物halichondrinB的衍生物， 是一种具有化学活性的物质。 其药用作用机理是通 过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂， 通过抑制微管生长， 抑制癌细胞生长而发挥治疗作 用。 该药物临床药用成份为艾瑞布林甲磺酸， 商品名为Halaven， 由日本Eisai公司研发,于 2010年11月15日在美国首次上市， 美国食品药品管理局(FDA)批准Halaven(甲磺酸艾日布 林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者， 该药品随后在新加坡、 欧盟、 瑞士、 日本等国家陆续上市。 0003 甲磺酸艾瑞布林英文名称Eribulin。
7、 mesylate， 分子式C40H59NO11CH4O3S， 分子量 826， 结构式如下： 0004 0005 艾瑞布林生产中的中间体包括式4所示化合物， 结构式如下： 0006 。 0007 WO2005118565A1中公开了制备式4所示化合物的一种方法， 其工艺路线为先进行 羟基保护再添加可离去基团， 这种工艺方法存在操作步骤繁琐， 反应过程中极易产生杂质， 并且后处理纯化困难， 导致产品的纯度和整个反应体系的收率都较低， 关键中间体质量较 差等问题， 给原料药合成过程中的质量控制带来较大的麻烦， 也不利于工业化生产。 发明内容 0008 本发明的目的之一在于降低反应副产物， 简化反。
8、应步骤， 提高目标产物的产率和 收率， 以适合工业化生产。 0009 为了实现上述目的， 提供一种式4中间体的合成方法， 说明书 1/7 页 4 CN 107973804 A 4 0010 0011 -R1为CHO或COOR2， -R2为合适的羧基保护基； -LG为合适的离去基， 每个-PG为独立 任选的羟基保护基， 0012 包括以下步骤： 0013 i.式1化合物通过反应得到式2化合物， 0014 0015 ii.式2化合物通过反应获得式3化合物， 0016 0017 iii.式3化合物通过反应获得式4化合物。 0018 上述合成方法还具有如下优化方法： 0019 -LG优选自卤素， -R。
9、2优选为C1-6的脂肪族基团， 0020 而式4的化合物进一步是： 0021 0022 合成上述式5化合物的优化方案如下： 0023 在步骤i中， 以式1所示化合物为原料， 叔丁基二甲基氯硅烷为催化剂的条件下与 N-碘代丁二酰亚胺反应， 制备获得式6所示化合物： 说明书 2/7 页 5 CN 107973804 A 5 0024 0025 在步骤ii中， 将式6所示化合物在醋酸和水混合溶液中反应， 制备获得式7所示化 合物， 0026 0027 在步骤iii中， 将式7所示化合物与叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯， 在2， 6-二甲基 吡啶作用下反应， 制备获得式5所示化合物。 0028 上述方法还。
10、具有如下优化工艺步骤： 0029 步骤i中， 式1化合物： N-碘代丁二酰亚胺： 叔丁基二甲基氯硅烷的使用量摩尔比为 1 (25) (0.010.1)， 优选1 3 0.07， 反应温度为2030， 优选25。 0030 步骤ii中， 反应温度为90100， 反应时间为26小时。 0031 步骤iii中， 式6化合物： 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯： 2， 6-二甲基吡啶使用量摩 尔比为1 (25) (510)， 优选为1 3.5 7.5， 反应温度为2030， 优选为25。 0032 本发明所提供的技术方案和现有技术相比具有以下优势： 0033 1、 本申请中反应路线经过改良， 使整个反应体系。
11、后处理简便易操作， 可通过重结 晶纯化， 大大提高了产品的纯度。 0034 2、 本申请中步骤1-3反应产物的收率均达到90以上， 尤其是反应步骤1和步骤3 收率分别达到97和95， 大大提高反应效率， 明显优于现有技术， 降低生产成本。 0035 3、 本申请反应路线中在步骤1就脱去三甲基硅基TMS保护基， 避免了其在后续反应 中因对酸碱环境的极度敏感而产生的副产物， 导致产物质量不稳定的弊端， 不仅提高了产 物的收率也使后处理更为简单。 0036 4、 本申请所述方法明显优化于现有技术中所公开的工艺条件， 大大提升产物的产 率和纯度， 操作简单易处理， 而且副产物少， 非常适合工业化生产。。
12、 具体实施方式 0037 除非另有定义， 本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域 普通技术人员通常理解的含义相同。 通常， 本发明使用的命名都是本领域公知的或常用的， 若未特别指明， 本发明实施例中所用的试剂或实验材料均可通过市售获得。 为了使本发明 所解决的技术问题、 技术方案及有益效果更加清楚明白， 以下结合具体实施例， 对本发明作 进一步的说明。 说明书 3/7 页 6 CN 107973804 A 6 0038 合适的羧酸酯保护基为本领域所熟知， 为任选取代的C1-6脂族基或任选取代的芳 基。 合适的R4基的例子包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 。
13、苄基和苯基， 其中每个 基团任选被取代。 0039 合适的离去基团为本领域所熟知， 此类离去基团包括但不限于卤素。 合适的离去 基团的例子包括氯、 碘、 溴、 氟。 某些实施方式中， 离去基团为碘， 碘的来源可以为诸如N-碘 代丁二酰亚胺等。 合 0040 合适的羟基保护基为本领域所熟知， 连同与之结合的氧原子独立选自酯、 醚、 甲硅 烷基醚、 烷基醚、 芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。 这类酯的例子包括甲酸酯、 乙酸酯、 碳酸酯和 磺酸酯。 具体的例子包括甲酸酯、 苯甲酰甲酸酯、 氯乙酸酯、 三氟乙酸酯、 甲氧基乙酸酯、 三 苯基甲氧基乙酸酯、 对氯苯氧乙酸酯、 3-苯基丙酸酯、 4-氧代戊酸酯、。
14、 4， 4-(亚乙基二硫代) 戊酸酯、 新戊酸酯(三甲基乙酰基)、 巴豆酸酯、 4-甲氧基巴豆酸酯、 苯甲酸酯、 对苄基苯甲酸 酯、 2， 4， 6-三甲基苯甲酸酯， 或者碳酸酯， 例如甲基、 9-芴基甲基、 乙基、 2， 2， 2-三氯乙基、 2- (三甲基甲硅烷基)乙基、 2-(苯磺酰)乙基、 乙烯基、 烯丙基和对硝基苄基碳酸酯。 此类甲硅 烷基醚包括三甲基甲硅烷基醚、 三乙基甲硅烷基醚、 叔丁基二甲基甲硅烷基醚、 叔丁基二苯 基甲硅烷基醚、 三异丙基甲硅烷基醚及其它的三烷基甲硅烷基醚。 烷基醚包括甲基醚、 苄基 醚、 对甲氧基苄基醚、 3， 4-二甲氧基苄基醚、 三苯甲基醚、 叔丁基醚、。
15、 烯丙基醚以及烯丙氧羰 基醚或衍生物。 烷氧基烷基醚包括缩醛， 例如甲氧基甲基醚、 甲硫基甲基醚、 (2-甲氧基乙氧 基)甲基醚、 苄氧基甲基醚、 -(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。 芳基烷基 醚的例子包括苄基醚、 对甲氧基苄基醚(MPM)、 3， 4-二甲氧基苄基醚、 O-硝基苄基醚、 对硝基 苄基醚、 对卤代苄基醚、 2， 6-二氯苄基醚、 对氰基苄基醚、 2-和4-吡啶甲基醚。 0041 本发明合成路线是： 以式1所示化合物为原料反应添加合适的离去基团， 再进行羟 基保护反应制备获得目标产物式4所示化合物。 0042 具体的， 本实施例的中的反应路线可用下述反应式表示： 0。
16、043 0044 步骤1)式1所示化合物为原料与N-碘代丁二酰亚胺反应生成式6所示化合物， 所述 的反应为氮气保护下， 向式1所示化合物的甲苯溶液中加入乙腈、 叔丁基二甲基氯硅烷， 然 后2030下加入N-碘代丁二酰亚胺， 搅拌24小时， TLC检测反应完全， 再加入碳酸氢 钠中和反应， 萃取、 干燥得到油状产物式6所示化合物， 产物无需纯化直接投入下一步反应。 0045 所述的反应起始物料式1所示化合物， 参照WO2005118565A1中公开的制备式ER- 804698所示化合物的方法获得。 说明书 4/7 页 7 CN 107973804 A 7 0046 步骤2)反应器里氮气保护下加入。
17、醋酸和水， 然后加入式6所示化合物， 加热至90 100， 搅拌反应26小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和碳酸氢钠水溶液调 弱碱性， 萃取、 干燥， 乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到高纯度的式7所示 化合物。 0047 步骤3)反应器里氮气保护， 室温下加入二氯甲烷、 式7所示化合物和2， 6-二甲基吡 啶， 冷却至0缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯， 2030下搅拌， TLC检测反应完 全， 萃取， 洗涤至中性， 干燥得到目标产物式5所示化合物。 0048 实施例1： 0049 步骤1)在反应器里氮气保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物。
18、4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的100mg(0.0007mol)叔丁基二甲基氯硅烷 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后25下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS 6.92g(0.03mol)， 继续搅拌2小 时， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.07g， 收率97， 直接投入下一步 反应中。 0050 步骤2)在反应器里氮气保护， 室温下加入25ml的醋酸和25ml的水， 式6所示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至95，。
19、 搅拌4小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和碳 酸氢钠水溶液调pH为7.5， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 蒸干， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到白色固体式7所示 化合物3.98g， 收率90， HPLC纯度98。 0051 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶8g(0.075mol)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟 甲磺酸酯TBSOTf 9.24g(0.035mol)， 25下搅拌， TLC检测反应。
20、完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.46g， 收率95， HPLC纯度97。 0052 实施例2： 0053 步骤1)在反应器里氮气保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的14.3mg(0.0001mol)叔丁基二甲基氯硅烷 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后20下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS 4.61g(0.02mol)， 继续搅拌4小 时， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 10。
21、0ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.06g， 收率96.8， 直接投入下一 步反应中。 0054 步骤2)在反应器里氮气保护， 室温下加入25ml的醋酸和25ml的水， 式6所示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至90， 搅拌2小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和碳 酸氢钠水溶液调pH为7， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到白色固体式7所示化合 物3.98g， 收率90， HPLC纯度。
22、98。 0055 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶5.3g(0.05mol)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯TBSOTf 5.28g(0.02mol)， 20下搅拌， TLC检测反应完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 说明书 5/7 页 8 CN 107973804 A 8 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.43g， 收率94.7， HPLC纯度97。 0056 实施例3： 0057 步骤1)在反应器里氮气。
23、保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的14.3mg(0.0001mol)叔丁基二甲基氯硅烷 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后30下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS 4.61g(0.02mol)， 继续搅拌3小 时， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.1g， 收率97.5， 直接投入下一 步反应中。 0058 步骤2)在反应器里氮气保护， 室温下加入30ml的醋酸和30ml的水， 式6所。
24、示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至100， 搅拌6小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和 碳酸氢钠水溶液调pH为8.5， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 蒸干， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到白色固体式7所示 化合物3.98g， 收率90， HPLC纯度98。 0059 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶10.7g(0.1mol)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯TBSOTf 。
25、13.2g(0.05mol)， 20下搅拌， TLC检测反应完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.5g， 收率95.6， HPLC纯度97。 0060 实施例4： 0061 步骤1)在反应器里氮气保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的14.3mg(0.0001mol)叔丁基二甲基氯硅烷 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后28下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS 4.61g(0.02mol)， 继续搅拌4小 时。
26、， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.03g， 收率96.3， 直接投入下一 步反应中。 0062 步骤2)在反应器里氮气保护， 室温下加入25ml的醋酸和25ml的水， 式6所示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至100， 搅拌6小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和 碳酸氢钠水溶液调pH为8.5， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 蒸干， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化。
27、， 得到白色固体式7所示 化合物4g， 收率90.3， HPLC纯度98。 0063 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶10.7g(0.1mol)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯TBSOTf 13.2g(0.05mol)， 20下搅拌， TLC检测反应完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.48g， 收率95.3， HPLC纯度97。 0064 实施例5： 0065 步骤1)在反。
28、应器里氮气保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的14.3mg(0.0001mol)叔丁基二甲基氯硅烷 说明书 6/7 页 9 CN 107973804 A 9 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后25下加入N-碘代丁二酰亚胺NIS 4.61g(0.02mol)， 继续搅拌4小 时， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.03g， 收率96.3， 直接投入下一 步反应中。 0066 步骤2)。
29、在反应器里氮气保护， 室温下加入25ml的醋酸和25ml的水， 式6所示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至94， 搅拌5小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和碳 酸氢钠水溶液调pH为7.5， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 蒸干， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到白色固体式7所示 化合物4g， 收率90.3， HPLC纯度98。 0067 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶4.28g(0.04mol。
30、)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三 氟甲磺酸酯TBSOTf 7.92g(0.03mol)， 27下搅拌， TLC检测反应完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.5g， 收率95.6， HPLC纯度97。 0068 实施例6： 0069 步骤1)在反应器里氮气保护， 室温下加入14ml的甲苯溶液， 式1所示化合物4.54g (0.01mol)， 22ml乙腈溶液， 然后加入催化量的100mg(0.0007mol)叔丁基二甲基氯硅烷 TBSCl， 搅拌30分钟， 然后25下加入N-碘代。
31、丁二酰亚胺NIS 6.92g(0.03mol)， 继续搅拌2小 时， TLC检测反应完全， 加入8.4g碳酸氢钠中和反应， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml食盐水水 洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干， 得到油状产品式6所示化合物5.08g， 收率97.2， 直接投入下一 步反应中。 0070 步骤2)在反应器里氮气保护， 室温下加入25ml的醋酸和25ml的水， 式6所示化合物 5.23g(0.01mol)， 然后加热至95， 搅拌4小时， TLC检测反应完全， 冷却至室温， 加入饱和碳 酸氢钠水溶液调pH为8， 乙酸乙酯(100ml3)萃取三次， 100ml食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干。
32、， 再用30ml乙酸乙酯/石油醚1 3的混合溶剂重结晶纯化， 得到白色固体式7所示化合 物3.98g， 收率90， HPLC纯度98。 0071 步骤3)在反应器里氮气保护， 室温下加入34ml的二氯甲烷， 式7所示化合物4.4g (0.01mol)和2， 6-二甲基吡啶8g(0.075mol)然后冷却到0， 缓慢加入叔丁基二甲硅基三氟 甲磺酸酯TBSOTf 9.24g(0.035mol)， 28下搅拌， TLC检测反应完全， 100ml乙酸乙酯萃取， 100ml 1N盐酸水溶液洗涤， 饱和食盐水水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 蒸干得到目标产物式 5所示化合物7.46g， 收率95， HPLC纯度97。 0072 应当说明的是， 虽然本发明以较佳实施例揭露如上， 然其并非用以限定本发明， 任 何熟习此项技艺者， 在不脱离本发明的精神和范围内， 所作的任何修改、 等同替换和改进 等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 7/7 页 10 CN 107973804 A 10 。