2烷氧基4氨基5氯苯甲酸的制备方法.pdf

本发明公开了一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，是通过化合物3-氨基-4-氯苯酚经由酰化反应、Kolbe-Schmitt反应、酯化反应和醚化反应得到式G所示的化合物，G经碱水解而得到。本发明通过廉价的3-氨基-4-氯苯酚为原料，避免了使用价格昂贵的NCS，大幅度降低了原料成本，同时避免了原工艺采用NCS导致的安全和环保隐患；将溶剂引入Kolbe-Schmitt反应，使该反应的收率大幅度上升，成本降低，需要的压力大幅度降低，降低了工业生产的设备投入和由于高压反应存在的安全隐患；另外实现了酯化-醚化“一锅勺”，避免了采用常用酯化方法即浓硫酸或氯化氢气体催化下的强酸条件导致的生产设备严重问题，同时进一步降低了成本。

1、  一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸，如式A所示化合物的制备方法，
其中：R³为甲基或乙基；
该化合物是通过如式B所示的化合物3-氨基-4-氯苯酚经由酰化反应、Kolbe-Schmitt反应、酯化反应和醚化反应得到式G所示的化合物，G经碱水解得到化合物A：

其中：R¹为甲基、乙基、苯基。

2、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式B化合物是经下述步骤得到式G化合物：
(一)、式B化合物经Kolbe-Schmitt反应制得化合物C；

(二)、化合物C酰化制得化合物D；

(三)、化合物D醚化-酯化得到化合物G；

其中：R¹为甲基、乙基、苯基；R³为甲基或乙基。

3、  根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式B化合物是经下述步骤得到式D化合物：
(一)、式B化合物经酰化反应制得化合物B’；

(二)、化合物B’酰化制得化合物D：

其中：R¹为甲基、乙基、苯基。

4、  根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物C是经下述步骤得到化合物G：
(一)、式C化合物经酯化反应制得化合物E；

(二)、化合物E酰化制得化合物F；

(三)、化合物F醚化制得化合物G：

R¹为甲基、乙基、苯基；R²为甲基、乙基；R³为甲基或乙基。

5、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述Kolbe-Schmitt反应为反应物和碱性物质在有机溶剂中通入二氧化碳气体，压力为0～40公斤/厘米²。

6、  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或金属钠。

7、  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、以及沸点低于300℃的脂肪族或芳香族溶剂中的单一或混合溶剂。

8、  根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(三)的醚化-酯化反应条件为：在碱性物质存在下，以硫酸二烷酯或卤代烷为原料，室温下在有机溶剂中进行回流。

9、  根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶。

10、  根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、环己烷、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF或DMSO。

2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀、上腹痛等消化道症状疾病。由于其疗效好、副作用小，而广泛用于临床。目前枸橼酸莫沙必利在亚洲的日本、中国、韩国及印度的销售额高达数亿美元。
甲氧氯普安为多巴胺第2(D2)受体拮抗剂，同时还具有5-羟色胺第4(5-HT4)受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。临床.可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。
而枸橼酸莫沙必利和甲氧氯普安都可以通过下述式A的化合物来表示：

式中R³为甲基、乙基。当R³为乙基时，通式化合物A变为如下所示的式H化合物，它是枸橼酸莫沙必利的关键中间体；当R³为甲基时，通式化合物A变为如下所示的式I化合物，它是甲氧氯普安(胃复安)的关键中间体；

目前，化合物A的制备是以4-氨基水杨酸(1)为原料，经酯化(化合物2)、酰化(化合物3)、醚化(化合物4)和氯代得到目标化合物A(相关文献报道见EP243959和CN1526700)。合成路线如下：

该路线存在如下几个方面的问题：(1)DMF没法回收，含氮废水的治理是难题；(2)存在多氯代副产物，这些副产物将一直带入枸橼酸莫沙必利或甲氧氯普安，成品的纯化是一难题；(3)由4→5的反应剧烈放热，存在安全隐患；(4)成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，避免了在反应中副产物难于除去及安全环保问题，且成本大幅度降低。
为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：以3-氨基-4-氯苯酚(B)为原料在苯环上先引入氯，再上羧基，最后是酚羟基的醚化。以3-氨基-4-氯苯酚(B)原料制备通式化合物(A)有如下3种方法：(1)经Kolbe-Schmitt反应(C)、酰化(D)、醚化-酯化(一锅勺)得到化合物(G)；(2)也可以经Kolbe-Schmitt反应后，酯化(E)、酰化(F)、醚化得到化合物(G)；(3)先酰化(B’)经Kolbe-Schmitt反应(D)，酯化-醚化制备化合物(G)。G经碱水解得到化合物A。合成路线如下流程路线I：
其中采用的Kolbe-Schmitt反应制备化合物C和D的方法详见GB1137654；该文献方法是采用不加溶剂的干法，用碳酸钾作用下通入二氧化碳气体，在30-40公斤的压力下进行。该方法由于物料难混合均匀，导致副产物多、收率低。本发明以芳烃、脂肪烃为溶剂，反应物料混合较均匀，通二氧化碳的压力在10大气压就能达到满意效果。同时碱性催化剂用氢氧化钠或氢氧化钾比用碳酸钾或碳酸钠效果更好。
由(C)制备化合物(A)，参照由化合物1制备A的方法将通过酯化、酰化、醚化、水解四步反应才能实现。其中，酯化需强酸性条件，对设备腐蚀较严重。本发明采用由(C)制备化合物(A)的三步法，即先酰化、再酯化-醚化一锅勺、最后水解得到化合物(A)。不仅收率大幅度提高、成本大幅度降低，而且酯化-醚化是在碱性条件下进行，避免了设备腐蚀问题。酯化-醚化试剂可用硫酸二烷酯(甲酯或乙酯)，也可用卤代烷。首选硫酸二烷酯。
综上所述，本发明通过在以含氯原子的3-氨基-4-氯苯酚为原料，通过上羧基、酚羟基醚化得到目标产物2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸，避免了在反应后期用NCS氯代导致的副产物难于除去及安全环保问题。同时，创造性的发明了酯化-醚化一锅勺方法，导致化合物A的原料成本大幅度降低。本发明对于制备2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸更经济、更环保。

流程线路I
本发明具有的优点：通过廉价的3-氨基-4-氯苯酚为原料，在原料中引入氯原子，避免了使用价格昂贵的NCS，大幅度降低了原料成本，同时避免了原工艺采用NCS导致的安全和环保隐患；本发明成功将溶剂引入Kolbe-Schmitt反应，与类似方法相比，该步收率大幅度上升，成本降低，需要的压力大幅度降低(10公斤/厘米²的压力下进行反应的收率高于改进前在40公斤/厘米²的压力下的收率)，降低了工业生产的设备投入和由于高压反应存在的安全隐患；本发明创造性的实现了酯化-醚化“一锅勺”，避免了采用常用酯化方法即浓硫酸或氯化氢气体催化下的强酸条件导致的生产设备严重问题，同时进一步降低了成本。
具体实施方式：
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。
实施例1：4-氨基-5-氯-2-羟基-苯甲酸(C)的制备

方法(1)、在1L反应瓶，加入43克化合物B、无水碳酸钾41.5克、二甲苯300毫升，加热回流3小时。将反应液转入1L高压釜中，用氮气置换釜内空气2次，缓缓通入二氧化碳气体至釜压7公斤/厘米²，升温120℃。在釜温120-140℃、釜压10-15公斤/厘米²反应6-9小时。反应釜降温至室温，加入水500毫升，分出水层，甲苯层用水提取2次。合并水层，用浓盐酸调pH小于2，冷却，析出结晶。过滤得粗品。用丙酮重结晶，得化合物C 46.9克：熔点188-189℃，收率83.3％。
方法(2)、参照(1)，将釜压升至42-46公斤/厘米²反应时间4小时。得化合物C：熔点187.5-189℃，收率82.5％。
对比试验(参照GB1137654)。将43克化合物B、43克无水碳酸钾充分研磨混合，投入500毫升高压釜中，加热至95℃反应1小时。降温至25-30℃，通入二氧化碳气体至30公斤/厘米²，缓慢升温至150℃。在150-158℃、38-42公斤/厘米²压力下反应5小时.反应釜降温至室温，加入水250毫升，分出水层，甲苯层用水提取2次。合并水层，用浓盐酸调pH小于2，冷却，析出结晶。过滤得粗品。用丙酮重结晶，得化合物C 18.8克熔点188-189℃，收率66.8％。
实施例2：4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-苯甲酸(D)的制备
方法A：

在100毫升三口瓶中加入19克化合物C、30毫升冰醋酸、20毫升醋酐，室温搅拌3小时，减压蒸出约30毫升溶剂，残留物冷却至室温，向反应瓶中滴入200毫升水，产生沉淀，冷却，过滤，用水洗涤得粗品。将粗品用乙醇/水重结晶，得化合物D21.2克。熔点240-242.5℃.收率90.8％。
方法B：

参照上述方法A的方法，由B制备产物B’，收率92.2％。
参照实施例1的方法(1)，由B’制备产物D的收率72.4％。
参照实施例1的方法(2)，由化合物B’制备化合物D的收率67.4％。
对比实例(参照GB1137654)。将37克化合物B’、43克无水碳酸钾充分研磨混合，投入500毫升高压釜中，加热至95℃反应1小时。降温至25-30℃，通入二氧化碳气体至30公斤/厘米²，缓慢升温至150℃。在150-158℃、38-42公斤/厘米²压力下反应5小时.反应釜降温至室温，加入水250毫升，分出水层，甲苯层用水提取2次。合并水层，用浓盐酸调pH小于2，冷却，析出结晶。过滤得粗品。用丙酮重结晶，得化合物D21克熔点239-242℃，收率45.9％。
实施例3：4-乙酰氨基-5-氯-2乙氧基基-苯甲酸乙酯(G’)的制备

将23克化合物D、200毫升丙酮、30克无水碳酸钾、50毫升硫酸二乙酯投入反应瓶中，加热回流5小时，蒸馏溶剂、残留物冷却、加入200毫升水，用稀盐酸调pH8，过滤，虑饼用95％乙醇洗涤、干燥，得淡黄色固体26.3克，收率92.0％，Mp147-149℃。
实施例4：4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基基-苯甲酸乙酯(G”)的制备

将37.6克化合物C、150毫升无水甲醇、6毫升浓硫酸投入反应瓶中，升温回流8小时。蒸馏蒸出溶剂120毫升，冷却至室温、加水200毫升，用氢氧化钠溶液调pH8-9，搅拌、冷却、过滤。干燥。得产品C36.2克，收率90.0％，熔点85-87℃。
在100毫升三口瓶中加入21.5克化合物E、30毫升冰醋酸、20毫升醋酐，室温搅拌3小时，减压蒸出约30毫升溶剂，残留物冷却至室温，向反应瓶中滴入200毫升水，产生沉淀，冷却，过滤，用水洗涤得粗品。将粗品用乙醇/水重结晶，得化合物F 23.2克。熔点163-165℃，收率90.3％。
将24.3克化合物F、200毫升丙酮、20克无水碳酸钾、30毫升硫酸二乙酯投入反应瓶中，加热回流15小时，蒸馏溶剂、残留物冷却、加入200毫升水，过滤，虑饼用95％乙醇洗涤、干燥，得淡黄色固体25克，收率92.1％，Mp142-145℃。
实施例5：4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基基-苯甲酸甲酯(G’”)的制备
方法A

参照实施例2的方法A的方法，由D制备产物G’”。收率93.3％，熔点152-155℃。
方法B

将25.8克化合物F(见实施例4)、200毫升丙酮、无水碳酸钾30克、30毫升硫酸二甲酯投入反应瓶中，加热回流5小时，蒸馏溶剂、残留物冷却、加入200毫升水，用稀盐酸调PH8，过滤，虑饼用95％乙醇洗涤、干燥，得淡黄色固体28.8克，收率91.8％，熔点152-155℃。
实施例6：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(H)的制备

方法A：将28.6克化合物G’悬浮于100毫升95％乙醇中、加入30％氢氧化钠溶液30毫升，回流反应5小时、浓缩蒸出溶剂约100毫升，加入水200毫升，用稀盐酸调PH3、析出结晶、冷却、过滤、用水洗涤、干燥，得产物H19.8克，收率92％，熔点165-168℃。
方法B：将27.2克化合物G”悬浮于100毫升95％乙醇中、加入30％氢氧化钠溶液30毫升，回流反应5小时、浓缩蒸出溶剂约100毫升，加入水200毫升，用稀盐酸调PH3、析出结晶、冷却、过滤、用水洗涤、干燥，得产物H20.1克，收率93.5％，熔点165.5-168℃。
实施例7：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(I)的制备

参照实施例6的方法A或B，由化合物G’”制备I的收率94.2％。熔点207-209℃。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制；任何熟悉本专业的技术人员，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。