米诺环素化合物及其使用方法 相关申请
本申请要求 2008 年 3 月 5 日提交的题为 “用四环素化合物治疗感染的方法” 的 美国临时专利申请 No.61/068,180 的优先权，该申请的全部内容以引用的方式并入本文 中。
发明背景
四环素类抗生素的发展是从世界各地收集土壤样本进行系统筛选以证明微生物 能够产生杀菌和 / 或抑菌组合物的直接成果。 这些新化合物的第一种是 1948 年以金霉素 的名称推出的。 两年之后，土霉素问世。 对这些化合物的化学结构的阐明证实了它们的 类似性，并提供了在 1952 年制得此类化合物第三个成员 - 四环素的分析基础。 在 1957 年制备了新的米诺环素化合物家族，并在 1967 年公开上市，它们没有在早期的四环素中 存在的与环连接的甲基 ；米诺环素的使用不迟于 1972 年。
近来，研究工作集中于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的新的四环素 抗生素组合物。 还研究了与原来推出的米诺环素化合物相比同样有效或者更有效的新
的 四 环 素 类 似 物。 实 例 包 括 美 国 专 利 2,980,584，2,990,331，3,062,717，3,165,531， 3,454,697，3,557,280，3,674,859，3,957,980，4,018,889，4,024,272 和 4,126,680。 这些专 利代表了一系列药学活性四环素及四环素类似物组合物。
历史上，在最初的开发和推出之后不久，就发现四环素对于立克次体，多种革 兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，以及造成性病性淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热的 病原体极其有效。 因此，四环素被称作 “广谱” 抗生素。 随着后来确立了它们在体外 试验中的抗微生物活性，在实验感染中的效力以及药理性质，四环素很快成为广泛用于 治疗的一类药物。 然而，四环素对于大病和小病的广泛使用，即使在高度易感的共生的 和致病的细菌物种 ( 例如肺炎球菌和沙门氏菌 ) 之中，也直接导致了对这些抗生素的抗 性。 抗四环素微生物的产生造成了四环素和四环素类似物组合物作为备选抗生素使用的 普遍下滑。 此外，其它的抗菌药也被过度使用，产生了多重耐药的细菌菌系。 因此，需 要对于治疗细菌感染有效的抗菌药物。 发明概要
在一项实施方案中，本发明至少部分地涉及一种治疗受治疗者的方法，包括向 受治疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，其中该四 环素化合物治疗细菌感染的效力高于利奈唑胺。
在另一实施方案中，本发明至少部分地还涉及治疗受治疗者的感染的方法，其 作法是向受治疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐， 其中该四环素化合物治疗对甲氧乙林敏感的金黄色葡萄球菌 (MSSA)、抗甲氧乙林的金 黄色葡萄球菌 (MRSA)、B 族链球菌、革兰氏阴性菌 ( 例如革兰氏阴性杆菌 (GNR))，绿 色链球菌，肠球菌，革兰氏阳性菌 ( 例如革兰氏阳性厌氧菌 ) 或其组合的感染，临床成功 率约为 93.7％或更高。在另一实施方案中，本发明还涉及治疗受治疗者的感染的方法，包括向受治疗 者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以使受治疗者得 到治疗，其中所述感染选自 MSSA、MRSA、B 族链球菌、绿色链球菌、肠球菌及其组合 的感染。
在另一实施方案中，所述之盐为盐酸盐。 在又一实施方案中，所述盐为甲苯磺 酸盐。
在另一实施方案中，该受治疗者是人。 在又一实施方案中，受治疗者患有损 伤、脓肿或蜂窝组织炎。 在另一实施方案中，所述损伤是创伤、手术、咬伤或灼伤。
在另一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素口服给药。 在 又一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素静脉内给药。
在 另 一 实 施 方 案 中，9-[(2，2- 二 甲 基 丙 基 氨 基 ) 甲 基 ] 米 诺 环 素 以 每 天 约 100-300mg 的剂量口服给药。 在另一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素以每天约 200mg 的剂量口服给药。 在又一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙 基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素以每天约 50-150mg 的剂量静脉内给药。 在另一实施方案中， 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素以每天约 100mg 的剂量静脉内给药。
在另一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素治疗感染的 临床成功率高于约 93.2％。 在又一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米 诺环素治疗感染的微生物学可评价的临床成功率高于约 93.7％。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括向受治 疗者施用每天约 100-300mg 口服剂量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或 其盐，以使受治疗者得到治疗，其中所述感染是选自 MSSA、MRSA、B 族链球菌、绿色 链球菌、肠球菌及其组合的感染，并且其中受治疗者需要治疗。
在又一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括向受治 疗者施用每天约 50-150mg 静脉内剂量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 或其盐，以使受治疗者得到治疗，其中所述感染是选自 MSSA、MRSA、B 族链球菌、绿 色链球菌、肠球菌及其组合的感染，并且其中受治疗者需要治疗。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于口服给药的药物组合物，其中含有约 100-300mg 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐及可药用的载体。 在又 一实施方案中，该组合物含有约 200mg 的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环 素。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于静脉内给药的药物组合物，其中含有 约 50-150mg 约 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐及可药用的载体。 在又一实施方案中，该组合物含有约 100mg9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环 素。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物在制造用于治疗感染的药物中的应 用。 在又一实施方案中，所述感染选自 MSSA、 MRSA、 B 族链球菌、绿色链球菌、肠 球菌及其组合的感染。
发明详述
本发明至少部分地涉及发现 9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺菌素对于治疗细菌感染，包括甲氧乙林易感性金黄色葡萄球菌 (MSSA)、甲氧乙林抗性金黄色葡萄 球菌 (MRSA)、 B 族链球菌、革兰氏阴性菌 ( 例如，革兰氏阴性杆菌 (GNR))、绿色链 球菌、肠球菌、革兰氏阳性菌 ( 例如革兰氏阳性厌氧菌 ) 或其组合的感染有效。 9-[(2， 2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ( 化合物 1) 是一种强效抗生素，其临床成功率高于 利奈唑胺 ( 例如，N-[[3-(3- 氟 -4- 吗啉基苯基 )-2- 氧代噁唑烷 -5- 基 ] 甲基 ] 乙酰胺， ZyvoxTM)。 利奈唑胺的结构是 ：
本发明至少部分地涉及一种治疗受治疗者的方法，包括向受治疗者施用有效数 量的化合物 1 或其盐，以使受治疗者得到治疗，其中该四环素化合物的效力高于利奈唑 胺。
术语 “四环素化合物” 包括具有和四环素及其类似物 ( 例如，米诺环素、山环 素、多西环素、美他环素等 ) 相似的四环结构的化合物。 本发明的四环素化合物是 9- 氨 甲基四环素化合物，例如在第 9 位被一个氨甲基部分 ( 例如，-CH2-NR’ R”，其中 R’ 和 R” 各可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基烷基等 ) 取代的化合物。 该四环素 化合物是 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ( 化合物 1) 或其盐。 化合物 1 的结构是 ：
在另一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素以游离碱或 甲苯磺酸盐的形式口服给药。 在另一实施方案中，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素以盐酸盐的形式静脉内给药。
术语 “治疗” 是指改善、消除或减轻所治疗的疾病 ( 例如细菌感染 ) 的一种或 多种症状。 在某些实施方案中，术语治疗包括消除与所治疗疾病关联的细菌。
术语 “预防” 指防止或减小细菌感染的危险。
术语 “抗生” 或 “抗药的” 参见由临床和实验室标准研究所 (CLSI) 和 / 或食 品与药物管理局 (FDA) 规定的抗生素 / 微生物标准。
在 另 一 实 施 方 案 中， 感 染 可 以 是 由 以 下 微 生 物 引 起 ：革 兰 氏 阳 性 病 原 体
( 例 如， 甲 氧 乙 林 易 感 性 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MSSA)、 甲 氧 乙 林 抗 性 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、抗万古霉素的屎肠球菌、肺炎链球菌、青霉素抗性肺 炎链球菌 (PRSP)、化脓性链球菌、无乳链球菌等 )，革兰氏阴性病原性 ( 例如，流感嗜 血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、大肠杆菌、志贺菌属、沙门氏菌属、肺炎克雷白杆菌、 产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、黏质沙雷氏菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽寡养单孢菌等 )，厌氧 性病原体 ( 例如，脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌等 )，和 / 或非典型性病原性 ( 例如肺炎衣 原体，嗜肺军团菌等 )。
感染可以对其它抗生素 ( 例如青霉素或四环素 ) 具有抗性。 可以用本发明 化合物治疗的细菌感染包括以下细菌的感染 ：MSSA ；甲氧乙林抗性金黄色葡萄球 菌 (MRSA)， 包 括 从 医 院 感 染 和 从 社 区 感 染 的 MRSA) ；链 球 菌 ( 例 如， 肺 炎 链 球 菌 (PRSP)，化脓性链球菌和无乳链球菌 ) ；革兰氏阴性菌 ( 例如，革兰氏阴性杆菌 (GNR)) ；绿色链球菌 ；肠球菌 ；革兰氏阳氏菌 ( 例如革兰氏阳性厌氧菌 ) ；或它们的组 合。
在另一实施方案中，感染是源自医院的 MRSA 感染。 在又一实施方案中，感染 是源自社区的 MRSA 感染。 在另一实施方案中，感染是在住院期间引起或发生的急性细菌性感染。
在另一实施方案中，本发明提供一种为受治疗者治疗感染的方法，包括对该受 治疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以使受治疗 者得到治疗，其中所述感染选自 MSSA、MRSA、B 族链球菌、绿色链球菌、肠球菌、混 合型革兰氏阳性球菌、混合型革兰氏阳性球菌 / 革兰氏阴性杆菌或它们的组合的感染。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括对受治 疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以使受治疗 者得到治疗，其中所述感染选自 MSSA、MRSA、B 族链球菌、混合型革兰氏阳性球菌、 混合型革兰氏阳性球菌 / 革兰氏阴性杆菌或它们的组合的感染。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括对受治 疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以使受治疗 者得到治疗，其中所述感染选自 MSSA、 MRSA、 B 族链球菌或其组合的感染。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括对受治 疗者施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以使受治疗 者得到治疗，其中所述感染选自源自医院的 MRSA 和源自社区的 MRSA 的感染。
在又一实施方案中，受治疗者可患有复杂性皮肤及皮肤组织感染 (CSSSI)。 这 种 CSSSI 可导致住院或在住院期间发生。
在另一实施方案中，受治疗者可患有糖尿病足部感染。 这种糖尿病足部感染可 导致住院或在住院期间发生。
在另一实施方案中，受治疗者可患有社区或医院获得性肺炎。 这种社区或医院 获得性肺炎可导致住院或在住院期间发生。
在又一实施方案中，治疗对象可患有腹腔内感染。 这种腹腔内感染可导致住院 或在住院期间发生。
在另一实施方案中，治疗对象可患有损伤 ( 例如，创伤、外科手术、咬伤、异
物取出术或灼伤 )、脓肿 ( 例如大脓肿或小脓肿 )、溃疡 ( 例如下肢或上肢溃疡 )，或蜂窝 组织炎 ( 可伴随共存病，例如糖尿病、丙型肝炎、精神药物滥用、心血管病 ( 包括冠心病 或外周血管病 )、血管性功能不全或免疫抑制治疗 )。 大脓肿的实例包括需要排液或涉及 皮下或更深层组织的脓肿。 灼伤的实例包括小于患者身体面积 5％的灼伤。
术语 “受治疗者” 包括能患上细菌感染的动物。 受治疗者的实例包括动物，例 如家畜 ( 如，牛，猪，马，山羊，兔，绵羊等 )，实验室动物 ( 小鼠、大鼠等 )、宠物 ( 例 如，狗、猫、雪貂等 ) 和灵长动物 ( 例如，猴、大猩猩、黑猩猩和人 )。
四环素化合物可以以能使化合物发挥其预想功能 ( 例如治疗细菌感染 ) 的任何途 径给药。 这些途径的实例包括口服、静脉内和局部给药。 优选以口服或静脉内的方式施 用该化合物。
术语 “有效数量” 包括为治疗细菌感染所需数量的四环素化合物。 例如，有 效数量描述了足以通过杀灭细菌和 / 或抑制细菌生长而实现所期望的治疗效果的有效水 平。 最好是，细菌感染是在病原体 ( 例如细菌 ) 被消灭的情况下得到治疗。
术语 “可评价的临床成功” 是指临床试验参加者，该参加者
(1) 不符合 “可评价的临床失败” 的任何标准 ；
(2) 未因任何其它理由接受可能有效的非研究的抗生素 ；和 (3) 盲性评估人在治愈检验评价中指出感染已被成功消除，从而不需要抗生素。 术语 “可评价的临床失败” 是指临床试验参加者，其符合以下标准中的任何一 盲性评估人中断施用研究药物并指出，感染的响应不足，因此需要更换抗生 盲性评估人中断研究药物，因为发生被确定为大概或可能与药物有关的不良事项：
素；
件； 感染的主要部位被手术移除 ；或
治疗对象在静脉内治疗结束后无评价。
术语 “临床成功率” 是指可评价的临床成功数除以试验参加者的总数。
术语 “微生物学可评价的临床成功率” 是指符合可评价的临床成功的定义，并 在试验起点有感染病原体的临床成功率。
在一项实施方案中，四环素化合物 ( 例如 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲 基 ] 米诺环素 ) 在口服时的有效数量是约 100-300mg，约 110-290mg，约 120-280mg， 约 130-270mg， 约 140-260mg， 约 150-250mg， 约 160-240mg， 约 170-230mg， 约 180-220mg，约 190-210mg，或约 200mg。 该化合物可以以盐 ( 例如甲苯碘酸盐 ) 或游 离碱的形式服用。
在另一实施方案中，四环素化合物 ( 例如 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ) 当静脉内给药时，其有效数量为约 50-200mg，约 50-150mg，约 60-140mg， 约 70-130mg，约 80-120mg，约 90-110mg，或约 100mg。
不言而喻，每当本文中提供关于例如患者群体的年龄、剂量和血液浓度等数值 和范围时，被这些数值和范围包含的所有数值和范围都被认为属于本发明的范围。 另 外，这些数值和范围内的所有数值也可以是某个范围的上限或下限。
在另一实施方案中，四环素化合物可以每天施用一次，静脉内或口服给药。 在又一实施方案中，该四环素化合物比以每 12 小时口服或静脉内给药 600mg 利 唑烷 -5- 基 ] 甲基 ] 乙酰胺 ) 的临奈唑胺 ( 例如，N-[[3-(3- 氟 -4- 吗啉苯基 )-2- 氧代床成功率要高。
在另一实施方案中，本发明化合物在治疗细菌感染时，临床成功率高于约 93.2％，高于约 95％，高于约 96％，高于约 97％，或高于约 98％。 例如，临床成功率 为 93.7 ％或更高。 这类细菌感染包括，例如， MSSA、甲氧乙林抗性金黄色葡萄球菌 (MRSA)、B 族链球菌、GNR、绿色链球菌、肠球菌、革兰氏阳性厌氧菌或它们的组合。 比较起来，在治疗这些细菌的感染时，利奈唑胺的临床成功率为 93.7％。
在又一实施方案中，本发明化合物在治疗细菌感染时，微生物学可评价临床成 功率高于约 93.7％，高于约 95％，高于约 96％，高于约 97％，或者为约 97.4％或更高。 这类细菌感染包括，例如， MSSA、甲氧乙林抗性金黄色葡萄球菌 (MRSA)、 B 族链球 菌、 GNR、绿色链球菌、肠球菌、革兰氏阳性厌氧菌或它们的组合。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗 MSSA 感染的方法，包括施用有效数 量的抗生素化合物，其中该化合物的临床成功率高于 91％。 在又一实施方案中，该抗生 素化合物是四环素化合物，例如，9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素。 比较 起来，利奈唑胺对于 MSSA 的临床成功率为 91％ ( 由本发明示例部分描述的试验测定 )， 而 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素对于 MSSA 的临床成功率为 93％。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗 MRSA 感染的方法，包括施用有效数 量的抗生素化合物，其中该化合物的临床成功率高于 93％。 在又一实施方案中，该抗生 素化合物是四环素化合物，例如 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素。 比较起 来，利奈唑胺对于 MRSA 的临床成功率为 93％ ( 按照本发明示例部分所述的试验测定 )， 而 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素对于 MRSA 的临床成功率为 100％。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗 B 族链球菌感染的方法，包括施用有 效数量的抗生素化合物，其中该化合物的临床成功率高于 0％，高于 10％，高于 20％， 高于 30 ％，高于 50 ％，高于 70 ％，高于 80 ％，高于 90 ％，高于 91 ％，高于 92 ％，高 于约 93％，高于约 94％，高于约 95％，高于约 96％，高于约 97％，高于约 98％，高于 约 99 ％，或约为 100 ％。 在又一实施方案中，该抗生素化合物是四环素化合物，例如 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素。 比较起来，利奈唑胺对于 B 族链球菌的 临床成功率为 0％ ( 按照本发明示例部分所述的试验测定 )，而 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基 氨基 ) 甲基 ] 米诺环素对于 B 族链球菌的临床成功率为 100％。
在又一实施方案中，本发明还涉及一种治疗受治疗者的感染的方法。 该方法包 括对治疗对象施用有效数量的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐。 有利的是，9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素对于治疗感染的临床成功率为约 93.7％或更高。 可以用本发明方法治疗的感染的实例包括，但不限于，MSSA、甲氧乙林 抗性金黄色葡萄球菌 (MRSA)、 B 族链球菌、 GNR、绿色链球菌、肠球菌、革兰氏阳性 厌氧菌或它们的组合。
在另一实施方案中，所述之盐在口服给药时是甲苯磺酸盐或游离碱，在静脉内 给药时是盐酸盐。本发明至少部分地还涉及通过向治疗对象口服给药约 200mg9-[(2，2- 二甲 基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素甲苯磺酸盐治疗感染 ( 例如细菌感染 )，以使受治疗者的 感染得到治疗的方法。
本发明至少部分地还涉及通过向治疗对象静脉内给药约 100mg9-[(2，2- 二甲 基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素盐酸盐治疗感染 ( 例如细菌感染 )，以使受治疗者的感染 得到治疗的方法。
在另一实施方案中，本发明还涉及通过向治疗对象口服给药约 200mg 游离碱形 式的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素治疗感染 ( 例如细菌感染 )，以使受 治疗者的感染得到治疗的方法。
在一项实施例中，受治疗者依次接受静脉内和口服序贯治疗。 在另一实施方案 中，本发明提供一种治疗受治疗对象的感染的方法，包括向治疗对象施用有效数量的化 合物 1 或其盐，其中该治疗对象先进行约 1 周，或约 2 周，或约 3 周的静脉内治疗，然后 进行约 1 周，或约 2 周，或约 3 周的口服治疗，以使该治疗对象得到治疗。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗受治疗者的感染的方法，包括对该治 疗对象施用有效数量的化合物 1 或其盐，其中该治疗对象先接受静脉内治疗，提高了化 合物 1 的血液浓度，随后在降低的化合物 1 血液浓度下进行口服治疗，以使治疗对象得到 治疗。 在另一实施方案中，本发明提供一种治疗受治疗者的感染的方法，包括向该治 疗对象施用有效数量的式 I 或其盐 28 天以上，最多至并包括约 28 天，最多至并包括约 21 天，最多至并包括约 14 天，最多至并包括约 10 天，最多至并包括约 9 天，最多至并包括 约 8 天，最多至并包括约 7 天，以使治疗对象得到治疗。
本发明的药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其中含有治疗有效量的四环素化合物 ( 例如，9- 氨 甲基四环素化合物，例如 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ) 或其盐，并任 选地含有可药用的载体。
在 又 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 一 种 药 物 组 合 物， 其 中 含 有 约 100-300mg 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐，以及可药用的载体。 在另一实施 方案中，该可药用的载体容许口服给药。 在又一实施方案中，该四环素化合物是游离碱 或甲苯磺酸盐。
在 另 一 实 施 方 案 中， 组 合 物 中 含 有 约 110-290mg， 约 120-280mg， 约 130-270mg， 约 140-260mg， 约 150-250mg， 约 160-240mg， 约 170-230mg， 约 180-220mg，约 190-210mg，或约 200mg 的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环 素。
在 另 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 还 涉 及 药 物 组 合 物， 其 中 含 有 约 50-150mg 的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素或其盐 ( 例如盐酸盐 ) 及适合静脉内给药 的可药用载体。
在又一实施方案中，组合物中含有约 50-150mg，约 60-140mg，约 70-130mg， 约 80-120mg，约 90-110mg，或约 100mg 的 9-[(2，2- 二甲基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环 素。
“可药用的载体” 一词包括能与本发明的四环素化合物 ( 例如 9-[(2，2- 二甲 基 - 丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ) 共同施用，并能使该四环素化合物发挥其预定功能 ( 例 如，治疗或预防细菌感染 ) 的物质。 合适的可药用载体包括但不限于 ：水，盐溶液， 醇，植物油，聚乙二醇，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，黏性石蜡， 香精油，脂肪酸甘油单酯和双酯， Petroethral 脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮 等。 药物组合物可以被灭菌，必要时与辅剂混合，例如，与本发明的活性化合物不发生 有害反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着 色剂、调味剂和 / 或芳香物质等。
本发明的四环素化合物本质上是碱性的，它能与各种无机和有机酸形成各式各 样的盐。 可以用来与碱性本质的本发明米诺环素化合物反应制备可药用酸加成盐的酸， 是形成无毒的酸加成盐 ( 即，含有药学上可接受的阴离子的盐 ) 的那些酸，例如盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、 乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢 盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、糖酸盐、糖醛酸盐、甲 酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘 酸盐 [ 即，1，1’- 亚甲基双 (2- 羟基 -3- 萘甲酸盐 )]。 虽然这些盐对于治疗对象 ( 例如 哺乳动物 ) 必须是药学上可施用的，但实际上常常最好是先从反应混合物中以不可药用 的盐的形式分离出本发明的米诺环素化合物，然后利用碱性试剂将其简单地转化成游离 碱化合物，随后再将游离碱转化成可药用的碱加成盐。 本发明的碱性化合物的酸加成盐 容易通过用基本上等当量的选定的无机或有机酸在含水溶剂介质或合适的有机溶剂 ( 例 如甲醇或乙醇 ) 中处理来制备。 在小心地蒸发溶剂后，容易得到所期望的固体盐。 最好 是，本发明的四环素化合物以甲苯磺酸盐 ( 例如对甲苯磺酸盐 ) 或游离碱的形式口服，或 以盐酸盐形式静脉内给药。
本发明的四环素化合物及其可药用的盐可以通过口服，肠道外或局部等途径给 药。 通常，这些化合物最好是以有效剂量给药，该剂量取决于所治疗的对象的体重和 状况，以及所选的具体的给药途径。 根据所治疗的对象的物种及其对所述药物的具体响 应，以及选择的药物制剂的类型，用药的时间和间隔，该剂量可以变动。
本发明的药物组合物可以单独施用，或者与用来治疗受治疗者 ( 例如哺乳动物 ) 的四环素响应状态的其它已知组合物联合施用。 哺乳动物包括宠物 ( 例如猫、狗、雪貂 等 )、家畜 ( 牛、绵羊、猪、马、山羊等 )、实验室动物 ( 大鼠、小鼠、猴等 ) 和灵长动 物 ( 黑猩猩、人、大猩猩 )。 短语 “与已知组合物联合” 意在包括同时施用本发明组合 物和已知组合物，先施用本发明组合物再施用已知组合物，以及先施用已知组合物再施 用本发明化合物。 本领域已知的用于治疗四环素响应状态的任何治疗组合物均可用于本 发明的方法。
本发明的化合物可以单独施用，或与可药用的载体或稀释剂联合，通过先前所 述的任何途径施用，并且可以以单剂量或多剂量的形式施用。 例如，本发明的新的治 疗药物可以方便地以各式各样的不同剂型施用，即，它们可以与各种可药用的惰性载体 结合成以下形式 ：片剂、胶囊剂、菱剂含片、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、软 膏、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、油膏剂、水基混悬剂、注射溶液、酏剂、糖浆剂等。 这些载体包括固体稀释剂或填料、无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。 另外，口服药物组合物可以适当地增甜和 / 或增香。 通常，本发明的具有疗效的四环素 化合物在这些剂型中的浓度为约 5.0％至约 70％重量。
对于口服给药，可以使用含有各种赋形剂，例如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸 钙，磷酸氢二钙和甘油，以及各种崩解剂，例如淀粉 ( 优选玉米、土豆和木薯淀粉 )、藻 酸及某些复合硅酸盐，还有成粒粘合剂 ( 例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶 ) 的片剂。 另外，润滑剂，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石，对于压片常常很有 用。 相似类型的固体组合物也可以在明胶胶囊中作填料使用 ；就此而言，优选的材料还 包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。
当希望使用水基混悬剂和 / 或酏剂口服给药时，可以将活性组分与各种甜味剂 或调味剂、着色剂或染料，以及如果需要，乳化剂和 / 或悬浮剂，及诸如水、乙醇、丙 二醇、甘油及各种类似的混合物一起混合。
对于肠道外给药 ( 包括腹膜内、皮下、静脉内、皮内或肌内注射 )，可以使用本 发明的治疗化合物在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。 如果需要，水溶液应当适 当地缓冲 ( 优选 pH 大于 8)，并且先使液体稀释剂变成等渗透压。 这些水溶液适合用于静脉内注射。 油质溶液适合用于关节内、肌内和皮下注 射。 所有这些溶液在无菌条件下的制备容易用本领域技术人员熟知的标准的药学技术完 成。 对于肠道外施用，合适的制剂实例包括溶液剂，优选油溶液或水溶液，以及混悬 剂、乳剂或植入剂，包括栓剂。 可以将治疗性化合物以多剂量或单剂量形式配制成无菌 形式，例如分散在流体载体中，例如通常用于注射的无菌生理盐水或 5％盐水葡萄糖溶 液。
对于肠道施用，特别适合的是片剂、糖衣药丸或胶囊剂，它们含有滑石和 / 或 碳水化合物载体粘合剂等，该载体优选是乳糖和 / 或玉米淀粉和 / 或土豆淀粉。 可以使 用糖浆剂、酏剂等，它们使用了增甜的载液。 可以配制成持续释放的组合物，包括其中 活性成分用有差别的可崩解涂层保护的组合物，例如利用微胶囊化，多重涂层等方法保 护。
除了治疗人类对象之外，本发明的治疗方法还会有重要的兽医应用，例如用于 治疗家畜，如黄牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等 ；家禽，例如鸡、鸭、鹅、火鸡等 ；马 ； 以及宠物，例如狗和猫。 本发明化合物还可用于治疗非动物对象，例如植物。
发明示例
实施例 1 ：使用 9-[(2，2- 二甲基丙基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素治疗感染
进行一项随机 (1 ∶ 1)、受控、盲评的第二期研究，比较 9-[(2，2- 二甲基 - 丙 基氨基 ) 甲基 ] 米诺环素 ( 化合物 1) 和利奈唑胺 (ZyvoxTM) 对复杂性皮肤和皮肤组织感 染 (CSSSI) 的治疗。 需要初始的静脉内 (IV) 治疗并符合入选和排除标准的 CSSSI 患者 从美国的 11 个中心招入，随机地接受化合物 1( 每 24 小时 100mg，静脉内，然后每 24 小 时口服 200mg，序贯治疗 ) 或利奈唑胺 ( 每 12 小时静脉内 600mg，然后每 12 小时 600mg 口服，序贯治疗 )。
研究评价
所有治疗对象均进行 4 项结构化评价 ：在招入时 ( 基线 ) ；在静脉内治疗结束
时 ；在治疗结束时 ；和在最后投药治疗的 10-17 天后 ( 治愈检验 (TOC) 评价 )。 此处， 盲性研究人员每天观察进行 IV 治疗的患者，至少每 3 天要观察口服治疗的每名患者，以 确定是否继续现行的治疗，从 IV 转换成口服治疗，或中断治疗。
在四项结构化评价的每一项中，盲性评估人评价治疗对象，特别注意对主要感 染部位的观察打分并得到培养物。 用这些评价确定临床和微生物学结果。 主要评价标准 是与利奈唑胺相比的安全性和耐受性。 次要评价标准是化合物 1 与利奈唑相比的效力， 以及化合物 1 的药物动力学。
将治疗对象在 1 ∶ 1 的基础上随机分组，接受化合物 1 或利奈唑胺。 治疗对象 的随机分配避免了偏向，并有助于保证已知和未知的危险因子在各治疗组中均匀分布。
在每次预定的评价中，盲性评估人检查主要感染部位 ；对于有多个不相邻的 感染区的患者，盲性评估人在治疗开始时确定感染最严重的部位，指定其为主要感染部 位。 对每名患者记录以下信息 ：连续的感染区的最大线性尺度 ；如果存在，溃疡的最大 线性尺度 ；半定量地 ( 打分 0 至 3 ；没有、轻微、显著、严重 ) 描述感染的以下特点 ：红 斑，水肿 / 硬结，活动的脓肿，组织坏死，化脓 ( 包括排液 ) 和压痛 / 疼痛。 此外，在 试验前评价中，还要记录主感染部位的解剖学位置和临床诊断的感染类型。
另外，要监测所研究的患者的不良事件 (AE)。 不良事件是与对治疗对象使用某 种医学产品有短暂联系的任何不适当的医学状况，不管该事件是否被认为与该医学产品 有因果关系。 AE 可以是一种新情况，或是现有过程在强度或频度方面显著增加。
患者入选 / 排除标准
患者年龄为 18-80 岁。 患者进行有效的节育，或者无生育能力。 患者患有合格 的感染 ( 见下 )。 处在以下任何状况的患者不能被入选试验 ：怀孕或哺乳 ；以前按此方 案治疗过 ；不合要求的皮肤 / 皮肤组织感染 ；对所研究的抗生素过敏 ；在一个月内服用 过所研究的药物 ；慢性肝硬化病史 ；在参加的前一周丙氨酸转氨酶 (ALT) 超过正常值上 限 (ULN) 的 2 倍 ；在参加的前一周内总胆红素超过 ULN ；总体重＜ 40Kg 或＞ 150Kg ； 已知 HIV 阳性并符合关于艾滋病的 CDC 标准 ；预期寿命不到 3 个月 ；需要血液渗析或腹 膜渗析 ；肌酸清除率小于 30ml/ 分 ；绝对中性粒细胞计数＜ 500/ 微升 ；低血压 ( 仰卧收 缩压＜ 90mm Hg) 或灌注异常 ；需要升压药维持血压和 / 或适当的组织灌注 ；在 48 小时 内服用过可能有效的系统性抗生素 ；具有已知对所研究的抗生素是中间体或抗性的感染 病原体 ；患有被证实或被怀疑有可能干扰评价的非感染性皮肤病 ；或者会干扰评价或研 究的完成的任何伴生状况。
感染定量化
适合在本研究中被治疗的皮肤和软组织感染的实例是 ：与创伤 ( 例如，创伤性 伤害 ( 例如挤压、刺伤、撕裂、枪伤 )) 有关的感染 ；手术切口 ；动物或人的咬伤，只要 该咬伤引起组织损伤 ；与可移除的异物有关的感染 ( 例如，与静脉内导管位点有关的化 脓性静脉炎，感染的起搏器袋等 ) ；以及灼伤 ( 二度面积＜体面积 5％ ) ；涉及皮下或更 深层组织并需要切开和排液 ( 或自发排液 ) 的大脓肿 ( 包括痛 ) ；急性感染的下肢溃疡及 并存病，其中溃疡是急性的，即，持续存在不到 3 个月，并伴随着至少一种以下需要口 服降血糖药或胰岛素的糖尿病 ；动脉血管功能不全，或静脉血管功能不全，或蜂窝组织 炎，并伴有并存病，例如需要口服降血糖药或胰岛素的糖尿病 ；在过去 3 个月内有过动脉血管功能不全，静脉血管功能不全，或免疫抑制治疗。
药物施用
研究药物 ( 化合物 1) 和对比药物 (ZyvoxTM) 都以静脉内和口服形式给药。 随 机分至利奈唑胺组的患者可以接受过氨曲南 (IV) 用于受怀疑的或确认的革兰氏阴性菌感 染。 治疗对象先用研究药物 IV 治疗，然后转换成口服治疗。 静脉内 (IV) 治疗的预期时 间最多 7 天，预期的总治疗时间 (IV 和口服 ) 最多 14 天。
对于 IV 给药，每 24 小时在 30 分钟内输注在 100ml 无菌盐水内的 100mg 注射用 的化合物 1 的盐酸盐。 对于口服给药，每 24 小时空腹服用化合物 100mg 胶囊 2 只和 8 盎 司水。 在用药后 30-60 分钟内不进食，4 小时内不吃奶制品。
利奈唑胺 (ZyvoxTM)600mg 片剂和预混合的 600mg IV 输注溶液 ( 体积 300ml) 得 自商业来源。 利奈唑胺 600mg IV 是以 30 分钟输注的形式施用。
随机分至利奈唑胺组的患者可接受过氨曲南，每 12 小时静脉内 2g，用于受怀疑 的和确诊的革兰氏阴性菌感染。 氨曲南以预混合输注液的形式 (2g 在 50ml 中 ) 得自商业 来源，施用 30 分钟。 不允许其它辅助性的局部或系统性抗生素。
效力分析
效力分析在几个患者群体中进行。 不管施用的治疗方法如何，随机化地分析对 治疗对象的效力。
意向治疗 (ITT) 群体包括接受至少一剂量所研究药物的所有登记参加的治疗对 象。
修正的意向治疗 (mITT) 群体包括在 ITT 群体中在服用研究化合物之前带有分离 的感染病原体的所有治疗对象。
临床可评价 (CE) 群体包括 ITT 群体中符合特定标准的所有治疗对象，从而它们 的感染的临床结果可以被推断，以反映研究药物的作用。 这些标准包括 ：具有合格的皮 肤和皮肤组织感染 ；接受正确的研究药物 ( 即，随机化地 ) 至少 5 个日历日 ；完成了必要 的临床评价 ；未接受可能造成混淆的非研究药物。
微生物学可评价 (ME) 群体包括 CE 群体中在试验起点已经有感染病原体的所有 治疗对象。
治疗对象如果符合以下任何一项标准，则被认为是可评价的临床失败 ：盲性评 估人中断研究药物并指出感染的响应不充分，以致于需要更换抗生素 ；盲性评估人中断 研究药物，因为确定了大概或可能与药物有关的不良事件 ；主感染部位被手术移除 ；或 治疗对象在 IV 治疗后没有评价。
治疗对象如果符合所有以下标准，则被认为是可评价的临床成功 ：不符合关于 可评价的临床失败的任何标准 ；未因任何其它原因接受可能有效的非研究抗生素 ；在治 愈检验评价中，盲评者指出感染已被充分消除，从而不需要抗生素。
病原体分类
感染病原体被定义为在第 1 天之前 ( 包括第 1 天 ) 从所研究的感染部位获取的最 后的阳性培养物衍生的隔离群。
在所研究的感染部位上持续存在的病原体被定义为与感染病原体的种属相同， 并在治愈检验评价中由所研究的感染部位培养的隔离群。在所研究的感染部位处的重叠感染的病原体被定义为符合以下所有标准的病原 体 ：代表在招入评价期间未被分离的种属 ：在从治疗的第 3 天至治愈检验评价的任何时 间 ( 包括首尾 ) 被培养 ；从至少有一种感染病原体的患者中培养 ；和从代表 “临床失 败” 的患者培养。
在所研究的感染之外的部位处的重叠感染被定义为符合所有以下标准的病原 体 ；代表在基线评价期间未被分离的种属 ；在从治疗的第 3 天至治愈检验评价的任何时 间 ( 包括首尾 ) 被培养 ；从发生感染的不良事件的患者培养，该感染位于微生物从中培养 的部位或与其相关。
微生物学结果
对于每种感染病原体，采用以下的分类确定对治疗的微生物学响应 ：确认消 除，推定消除 ；确认保留，堆定保留，或未知。
对每个治疗对象，用以下的分类确定对治疗的微生物学响应。
微生物学成功 - 在开始实验之前分离的所有感染病原体在治愈检验评价时均被 消除或推定消除，从所研究的感染部位未分离出重叠的病原体。
微生物学失败 - 从所研究的感染部位分离出保留的或推定保留的一种或多种感 染病原体或重叠病原体的隔离群。 本领域技术人员会认识到，或者只利用常规的实验方法就能对于本文中描述的 具体的步骤、实施方案、权利要求和实施例确定许多个等价物。 这些等价物被认为属于 本发明的范围并被所附的权利要求包涵。 在整篇申请中引用的所有参考文献、已颁专利 和已公开的专利申请的内容都以参考引用的方式并入本文。
结果
参加 ：11 个位点的 234 名患者，没有因为肝功能试验 (LFT) 指标升高而中断试 验。 没有严重的不良事件 (SAE)。 期中数据安全及监测委员会 (DSMB) 评论 ：无安全 事件，盲试条件未破坏。
表 1 ：亚群
亚群 全部随机化 随机化治疗 意向治疗 修正的意向治疗 临床可评价 微生物学评价化合物 1 118 111 111(100％ ) 82(73.9％ ) 100(90.1％ ) 75(67.6％ )利奈唑胺 116 108 108(100％ ) 78(72.2％ ) 88(81.5％ ) 63(58.3％ )15CN 102015602 A CN 102015612 A说安全人数明书108(100％ )13/22 页111(100％ )
表 2 ：种群统计表 3 ：适合用于研究的感染。 类别 伤害 大脓肿 下肢溃疡 1 蜂窝组织炎及并存病 1 化合物 1(n ＝ 111) 21 73 9 8 利萘唑胺 (n ＝ 108) 17 72 9 1014/18 下肢溃疡和 11/18 蜂窝组织炎患有糖尿病 ；其余大多数人患有静脉功能 不全作为并存病。
表 4 ：感染的最大尺寸 (ITT 群体 )
1感染类型 大脓肿 b 感染的损伤 蜂窝组织炎及并存病
a化合物 1(n ＝ 111)a 10(6-16) 10.5(4-31) 20(12-31)利奈唑胺 (n ＝ 108)a 7.8(4.1-13) 7(3-19.5) 18(3.3-33)中值 (IQR)，厘米 包括周围的蜂窝组织炎 IQR ＝四分位数间距 表 5 ：并生病状况 (ITT 群体 )。b并生病 a 丙型肝炎血清阳性 精神药物依赖 糖尿病 心血管病 b
a化合物 1(n ＝ 111) 46(43％ ) 41(37％ ) 27(24％ ) 35(32％ )利奈唑胺 (n ＝ 108) 40(37％ ) 36(33％ ) 20(19％ ) 38(35％ )丙型肝炎血清阳性由血清检验证实，其它病症根据患者的医疗史。 b 包括冠状动脉或外周血管病表 6 ：临床发现。
表 7 ：治疗对象安排。 治疗对象亚群 化合物 1(n ＝ 118) 利奈唑胺 (n ＝ 116)18CN 102015602 A CN 102015612 A说111明书108 100(92.6％ ) 8(7.4％ ) 2(1.9％ ) 0 6(5.5％ )16/22 页意向治疗 完成治疗 提前中断 不良事件 治疗失效 未能跟踪
106(95.5％ ) 5(4.5％ ) 1(0.9％ ) 1(0.9％ ) 3(2.7％ )表 8 ：治疗持续时间 (ITT 群体 )。 途经 IV 总计 (IV 加口服 ) 化合物 1(n ＝ 111)1 4(2-6) 10(8-12) 利奈唑胺 (n ＝ 108)1 3(2-6) 10(7-13)
1中值 (IQR) 表 9 ：效力 -ITT。 临床结果 临床成功 临床失败 失败 无评价 化合物 1(n ＝ 111) 98(88.3％ ) 13(11.7％ ) 2(1.8％ ) 11(9.9％ ) 利奈唑胺 (n ＝ 108) 82(75.9％ ) 26(24.1％ ) 6(5.6％ ) 20(18.5％ )
表 10 ：效力 -mITT。 临床结果 临床成功 临床失败 化合物 1(n ＝ 84) 75(89.3％ ) 9(10.7％ ) 利奈唑胺 (n ＝ 78) 59(75.6％ ) 19(24.4％ )19CN 102015602 A CN 102015612 A说失败 无评价明书4(5.1％ ) 15(19.2％ )17/22 页2(2.4％ ) 7(8.3％ )
表 11 ：效力 - 临床可评价的。 临床结果 临床成功 临床失败 化合物 1(n ＝ 100) 利奈唑胺 (n ＝ 88) 98(98.0％ ) 2(2.0％ ) 82(93.2％ ) 6(6.8％ )
表 12 ：效力 - 微生物学可评价的。 临床结果 临床成功 临床失败 化合物 1(n ＝ 77) 75(97.4％ ) 2(2.6％ ) 利奈唑胺 (n ＝ 63) 59(93.7％ ) 4(6.3％ )
表 13 ：微生物学 -mITT 群体。
表 14 ：治疗开始时病原体的分布 (mITT 群体 )。细菌 MRSA MSSA B 族溶血性链球菌 其它链球菌 肠球菌 其它革兰氏阳性菌 其它革半氏阴性菌 厌氧菌
化合物 1(n ＝ 84) 利奈唑胺 (n ＝ 78) 44(52.4％ ) 31(36.9％ ) 7(8.3％ ) 4(4.8％ ) 2(2.4％ ) 0 13(15.5％ ) 0 38(48.7％ ) 29(37.2％ ) 2(2.6％ ) 8(10.3％ ) 5(6.4％ ) 1(1.3％ ) 8(10.3％ ) 3(3.8％ )表 15 ：微生物学临床结果 (ME)。
表 16 ：微生物学结果 (ME)。 结果 1 化合物 1(n ＝ 75) 利奈唑胺 (n ＝ 63)21CN 102015602 A CN 102015612 A说推定消除 推定保留 保留 2明书58(92.1％ ) 4(6.3％ ) 1(1.6％ )19/22 页71(94.7％ ) 2(2.7％ ) 2(2.7％ )
1推定消除 ：临床成功，在 TOC 中无病原体 推定保留 ：临床失败，在 TOC 中无病原体 保留 ：临床成功，在 TOC 中分离出实验开始前病原体 2 MRSA 在所有三种情形均保留 表 17 ：安全性和患者的不良事件 (AE)。
a由盲评者判断大概或可能与药物有关 包括 1 名由于胃灼热而中断治疗的患者 c 包括 1 名因为皮疹而中断治疗的患者 表 18 ：安全性 ：ALT( 治疗时最大值 )。b
1NS ：＞ ULN 和＜ 2x 基线值。 升高 ：＞ 2x ULN 和 2x 基线值 NS ＝不显著 表 19 ：安全性 ALT(EOT)。
1NS ：＞ ULN 和＜ 2x 基线值。 升高 ：＞ 2x ULN 和 2x 基线值 EOT ＝治疗结束 表 20 ：安全性 ：ALT(TOC)。NS ：＞ ULN 和＜ 2x 基线值。
升高 ：＞ 2x ULN 和 2x 基线值
各组中 2 名患者的胆红素略有升高。
结果总结
ITT 群体 (111 人接受化合物 1，108 人接受利奈唑胺 ) 在报名标准、疾病严重 性、并存病和种群统计学方面相近。 总治疗和 IV 及口服治疗的平均持续时间在化合物 1 组 ( 分别为 9.9，4.3 和 5.6 天 ) 与利奈唑胺 ( 分别为 9.7，4.3 和 5.4 天 ) 组之间没有区别。 化合物 1 对于 ITT 群体的效力 ( 临床成功率 ) 为 88.3％，而利奈唑胺为 75.9％。 在临床 可评价的群体中，对于化合物 1 和利奈唑胺临床成功率分别为 98％和 93.2％。 在基线时 从各治疗组的约 74％培养出细菌病原体，超过 50％有 MRSA。 在微生物学可评价的患者 中，化合物 1 组中有 2 个失败，但没有 1 个与 MRSA 有关 ；利奈唑胺组有 4 个失败，其中 2 个与 MRSA 有关。 化合物 1 能很好地被耐受。 对于化合物 1 没有由于不良事件 (AE)
1而中断试验 ( 利奈唑胺有 2 次 )，在每一组中均无与药物相关的严重的 AE。 在两个治疗 组中，最常见的与药物相关的 AE 是胃肠道 (12 名 PTK 对 13 名利奈唑胺 )。 与化合物 1 有关的胃肠事件几乎全都是在口服治疗期间观察到的，程度轻微，未导致治疗中断。 治 疗组之间在血液或血清化学参数方面没有观察到不同。25