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1、10申请公布号CN102021211A43申请公布日20110420CN102021211ACN102021211A21申请号201010549341622申请日20101118C12P17/1820060171申请人浙江普洛得邦制药有限公司地址310027浙江省金华市东阳横店镇工业区江南中路519号申请人李啸风72发明人厉昆李兰杰李啸风李铭东任红阳74专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司33212代理人唐银益54发明名称一种7氨基3无3头孢4羧酸的制备方法57摘要本发明提供一种7氨基3无3头孢4羧酸（简称7ANCA）的制备方法，以7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸对硝基苄基酯为原料，先用金属硼氢。
2、化物还原母核3位和4位之间的双键，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键，最后用催化加氢法脱除母核4位羧基上的保护基，用酶法脱除母核7位氨基上的保护基，获得产品7ANCA，整个工艺简单易行，既提高了产品质量，又降低了生产成本，并减少了环境污染。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书8页CN102021225A1/3页21一种7氨基3无3头孢4羧酸的制备方法，其特征是以7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸对硝基苄基酯19为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位之间的双键得中间体20，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基得中。
3、间体21，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键得中间体22，最后用催化加氢法脱除4位羧基上的保护基得中间体23，用酶解法脱除7位氨基上的保护基得产品7ANCA1，各步骤的反应式如下ABCD权利要求书CN102021211ACN102021225A2/3页3E式中R为甲基、乙基或对甲苯基，X为氯或溴。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤A中，还原母核3位和4位之间双键所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，反应温度为7050，反应溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、1,2溴。
4、乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类或醚类；所述酰胺类为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。4根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤B中，所述酰卤化物为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰溴或对甲苯磺酰氯；碱为有机碱或无机碱作为缚酸剂，反应温度为5550，反应溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。5根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述有机碱包括三乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N。
5、,N二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠；无机碱包括片碱、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。6根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、1,2溴乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类和醚类；所述酰胺类为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。7根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤C中，脱除磺酸酯所用的碱包括三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠。
6、、乙醇钾、片碱、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。权利要求书CN102021211ACN102021225A3/3页48根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤D中，催化加氢所用的催化剂包括以活性碳作载体的铂、铑、钯催化剂或雷尼镍催化剂，PH值范围为511。9根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤E中，脱除7位氨基上保护基所用的固定化青霉素酰化酶为IPA750，PH值范围为69。权利要求书CN102021211ACN102021225A1/8页5一种7氨基3无3头孢4羧酸的制备方法技术领域0001本发明涉及7氨基3无3头孢4羧酸（以下简称7ANCA）的制备技术，它是头孢唑肟CEFTIZOX。
7、IME和头孢布烯（CEFTIBUTEN）的共同母核。0002背景技术0003头孢唑肟和头孢布烯属于第三代头孢类抗生素，其合成方法分四种，合成路线如下1合成路线一的反应式如下上述合成路线以7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸A苯基苄酯2为原料，先用硼氢化钠还原母核3位和4位之间的双键得中间体3，然后用甲基磺酰氯酯化3位羟基得中间体4，用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基得中间体5，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复母核3位和4位之间的双键得中间体6，最后用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基以得到产品7ANCA1。文献见US4647658；US3989695；US5660711及PUREAPPLCHEM,。
8、1987,59810411046。其缺点是工业化收率一般，产品外观不好，且产生大量含磷废物，三氟乙酸原料价格昂贵。00042合成路线二的反应式如下说明书CN102021211ACN102021225A2/8页6该方法采用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基，用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基。不同的是利用维悌烯WITTIG反应来闭环形成中间体10。相关文献见US4430498；CHEMISTRYANDBIOLOGYOFLACTAMAUTIBIOTICSPENICILINSANDCEPHALOSPORINSVOLUME1,P170；HELVETICACHIMICAACTA1972,554342。
9、3429。缺点是起始原料不易得到，产品外观差，产生大量含磷废物，三氟乙酸价贵。00053合成路线三的反应式如下该方法采用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基，用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基。不同的是使用三丁基锡脱除潜在母核3位上的氯，用苯亚磺酸铜来闭环形成中间体14。文献见CN7190714；JCHEMSOCPERKINTRANS1,1999,233463。其缺点是三丁基锡价格昂贵，使用条件苛刻，产生大量含铜、含锡和含磷的废物，产品中金属离子残留过高。说明书CN102021211ACN102021225A3/8页700064合成路线四的反应式如下第四条合成路线同样采用五氯化磷和吡啶来脱除。
10、7位氨基上的保护基，采用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基，不同的是用锌粉加酸还原消除3位磺酸酯得中间体18。相关文献见PUREAPPLECHEM,1987,59810411046；昭543087；US4013651；US3925372。其缺点是产品外观不好，产生大量含锌和含磷的废物，三氟乙酸和锌金属价格均较高。0007发明内容0008本发明的目的在于提供一种新的制备7ANCA的方法，克服上述制备方法中存在的缺点。0009本发明的7氨基3无3头孢环4羧酸的制备方法，以市场上易得的7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸对硝基苄基酯19为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位之间的双键得中间体20，然后用磺。
11、酰卤化物酯化3位羟基得中间体21，再用碱脱除3位磺酸酯以恢复3位和4位之间的双键得中间体22，最后用催化加氢方法脱除4位羧基上的保护基得中间体23，用酶解法脱除7位氨基上的保护基得到产品7ANCA。各步骤反应式如下A说明书CN102021211ACN102021225A4/8页8BCDE式中R为甲基、乙基或对甲苯基，X为氯或溴。0010在步骤A中，使用合适的还原剂来还原母核3位和4位之间的双键，合适温度为7050，合适溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。0011在步骤B中，使用合适的低烷烃磺酰化物来脱除3位羟基，使用合适的有机碱或无机碱作缚酸剂，合适的温度为5550，合适的溶剂为。
12、卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。说明书CN102021211ACN102021225A5/8页90012在步骤C中，使用合适的碱来脱除磺酸酯。0013在步骤D中，使用催化加氢方法来脱除4位羧酸上的保护基，合适的PH值范围为511。0014在步骤E中，使用合适的固定化青霉素酰化酶来脱除7位氨基上的保护基，合适的PH值范围为69。0015在步骤A中，合适的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠等，合适溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂，其中卤代烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、1,2溴乙烷等的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一种或几种混合；低沸点极性非质。
13、子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类和醚类。其中酰胺类为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等，亚砜类为二甲基亚砜等，腈类为乙腈等，醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚、二甘醇双乙醚等。0016在步骤B中，合适的低烷烃磺酰物为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰溴、对甲苯磺酰氯等。合适的有机碱包括三乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠等，合适的无机碱包括片碱、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。合适的溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂，其中卤代烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷、1,2溴乙烷等的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇。
14、、丙醇、丁醇等的一种或几种混合；极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类、醚类和酮类。其中酰胺类为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺等，亚砜类为二甲基亚砜等，腈类为乙腈等，醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚、二甘醇双乙醚等，酮类为丙酮、甲基异丁酮、丁酮等一种或几种混合；在步骤C中，合适的碱为有机碱和无机碱。合适的有机碱包括三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等，合适的无机碱包括片碱、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。0017在步骤D中，催化加氢所用合适的金属催化剂为以活性碳作载体的铂、钯、铑催化剂或雷尼镍催化剂，合适的PH值为501。
15、1。0018在步骤E中，合适的固定化青霉素酰化酶，固定化青霉素酰化酶为IPA750，合适的PH值为69。0019本发明在试验中发现若采用7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸对硝基苄基酯作起始原料，则在低温条件下用硼氢化钾或硼氢化钠还原3位和4位之间的双键时，4位酯基未被还原成醇。更有意思的是，当使用催化加氢方法来脱除4位羧基保护时，3位和4位之间的双键未被还原。0020本发明回收使用贵金属催化剂和酶催化剂，以环境较友好的方式获得产品7ANCA。它避免使用PCL5等对环境污染较大的原料，同时避免使用价格昂贵的三氟乙酸等原料。整个工艺简单易行，既提高了产品质量，又降低了生产成本，而且减少了环境污染。002。
16、1说明书CN102021211ACN102021225A6/8页10具体实施方式0022以下实施例旨在说明本发明的本质，非限制本发明的实现方式。0023反应原料7苯乙酰氨3羟基3头孢4羧酸对硝基苄基酯，以下简称3羟基头孢化合物19实施例1在500ML的三口烧瓶（带温度计、机械搅拌）称取469G3羟基头孢化合物1901MOL，加入200ML四氢呋喃溶解。降温到30，加入54G硼氢化钾01MOL。继续降温到60，缓慢滴加100ML乙醇。滴加完毕后继续反应1小时，取样进行HPLC检测，控制反应原料19含量05。加入400ML纯化水，缓慢升温到室温，析出固体。在室温下减压回收四氢呋喃溶剂。过滤，干燥，。
17、得4239G白色固体产品20（摩尔收率为90，HPLC面积归一法含量为98）。0024在1000ML的三口瓶中加入423G上述产品20009MOL，加入300ML四氢呋喃溶解。降温到15，加入137G甲基磺酰氯（012MOL），搅拌10分钟。滴加131G三乙胺013MOL形成中间体21。取样进行HPLC检测，控制反应原料20含量04。加入208ML二乙胺（02MOL），室温下搅拌2小时后加入100ML水，析出固体产品22。过滤，加入600ML四氢呋喃，升温到4050溶解滤饼。用纯碱控制PH值为7580，加入10G钯/碳金属催化剂钯含量重量比为5。用氮气赶走空气，常压通入氢气34小时。取样进行H。
18、PLC检测，控制反应原料22含量10。过滤回收钯/碳。在室温下减压回收滤液中四氢呋喃溶剂后，加入300ML水溶解粘状物23。加入40G固定化青霉素酰化酶IPA750，保持3033，用5NA2CO3溶液控制PH值78。取样进行HPLC检测，控制反应原料23含量05。过滤回收固定化青霉素酰化酶。收集滤液，将滤液降温到0。用2N盐酸调节PH值到25，析出白色固体。过滤，减压干燥，得到白色固体粉末产品7ANCA81G（以中间体20计算，摩尔收率为45）。0025产品旋光值247253（17ANCA产品溶于01NNA2CO3溶液）。0026IRNICOLET,KBR3182CM1,1803CM1,161。
19、4CM1,1547CM1,1531CM1,1417CM1,1350CM1。00271HNMRBRUKEADANCE500MHZ,D2ONAHCO3,PPM3281H,D,J1881,631HZ3521H,D,J1884,248HZ4651H,D,J492HZ4911H,D,J498HZ6121H,D,J882,249HZ。0028实施例2在500ML的三口烧瓶（带温度计、机械搅拌）称取469G3羟基头孢化合物1901MOL，加入二氯甲烷200ML溶解。降温到30，加入418G硼氢化钠011MOL。继续降温到55，缓慢滴加100ML甲醇。滴加完毕后继续反应1小时，取样进行HPLC检测，控制反应原。
20、料19含量05。加入400ML纯化水，缓慢升温到室温，析出固体。在室温下减压回收二氯甲烷和甲醇溶剂。过滤，干燥，得415G白色固体产品20（摩尔收率为88，HPLC面积归一法含量为985）。0029在1000ML的三口瓶中加入414G上述产品200088MOL，加入350ML四氢呋喃溶解。降温到15，加入228G对甲苯磺酰氯（012MOL），搅拌10分钟。滴加25ML三正丁胺形成中间体21。取样进行HPLC检测，控制反应原料20含量04。加入说明书CN102021211ACN102021225A7/8页11201G二丙胺（02MOL），室温搅拌2小时后加入100ML水，析出固体产品22。过滤，。
21、加入600ML1,4二氧六环溶解滤饼，升温到室温。用纯碱控制PH值在6580，加入10G5铂/碳。用氮气赶走空气，通入氢气34小时。取样进行HPLC检测，控制反应原料22含量10。过滤回收铂/碳。在室温下减压回收滤液中溶剂后，加入300ML水溶解粘状物23，然后加入40G固定化青霉素酰化酶IPA750。保持3033，用5NA2CO3溶液控制PH值78。取样进行HPLC检测，控制反应原料23含量05。过滤回收固定化青霉素酰化酶。收集滤液，将滤液降温到0。用2N盐酸调节PH值到25，析出白色固体。过滤，减压干燥，得到产品7ANCA1179G（0059MOL，以中间体20计算，摩尔收率为67）。00。
22、30实施例3在500ML的三口烧瓶（带温度计、机械搅拌）称取469G3羟基头孢化合物1901MOL，加入100ML二氯甲烷和100ML四氢呋喃溶解。降温到30，加入54G硼氢化钾01MOL011MOL。继续降温到60，缓慢滴加100ML乙醇。滴加完毕后继续反应1小时，取样进行HPLC检测，控制反应原料19含量05。加入400ML纯化水，缓慢升温到室温，析出固体。在室温下减压回收二氯甲烷和四氢呋喃溶剂。过滤，干燥，得43G白色固体20（摩尔收率为913，HPLC面积归一法含量为987）。0031在1000ML的三口瓶中加入43G上述产品2000913MOL，加入1,4二氧六环300ML。降温到1。
23、5，加入193G乙基磺酰氯（015MOL），搅拌1025分钟。滴加1515G三乙胺015MOL形成中间体21。取样进行HPLC检测，控制反应原料20含量04。加入108G甲醇钠（02MOL），室温搅拌2小时后加入100ML水，析出固体产品22。过滤，滤饼水洗后加入600ML甲醇溶解滤饼，升温到室温。用纯碱控制PH值在6580，加入10G5钯/碳。用氮气赶走空气，通入氢气34小时。取样进行HPLC检测，控制反应原料22含量10。回收钯/碳。在室温下减压回收滤液中溶剂后，加入300ML水溶解粘状物23，然后加入40G固定化青霉素酰化酶IPA750。保持3033，用5氢氧化钠溶液控制PH值78。取样。
24、进行HPLC检测，控制反应原料23含量05。回收固定化青霉素酰化酶。收集滤液，将滤液降温到0。用2N盐酸调节PH到25，析出白色固体。过滤，减压干燥，得到产品7ANCA145G（以中间体20计算，摩尔收率为792）。0032实施例4同实施例3制备得43G白色固体20。0033在1000ML的三口瓶中加入150MLL四氢呋喃和150ML丙酮溶解43G白色固体2000913MOL。降温到15，加入191G甲基磺酰溴（012MOL），搅拌10分钟。滴加101G吡啶0128MOL形成中间体21。取样进行HPLC检测，控制反应原料20含量04。加入136G乙醇钠（02MOL），室温搅拌2小时后加入100。
25、ML水，析出固体产品22。过滤，加入300ML乙醇溶解滤饼，升温到室温。用纯碱控制PH值在6580，加入10G5钯/碳。用氮气赶走空气，通入氢气34小时。取样进行HPLC检测，控制反应原料22含量10。回收钯/碳。在室温下减压回收滤液中溶剂后，加入300ML水溶解粘状物23。加入40G固定化青霉素酰化酶IPA750，保持3033。用5纯碱溶液控制PH值为78。取样进行HPLC检测，控制反应原料23含量05。回收说明书CN102021211ACN102021225A8/8页12固定化青霉素酰化酶。收集滤液，将滤液降温到0。用2N盐酸调节PH到25，析出白色固体。过滤，减压干燥，得到产品1302G。
26、7ANCA（以中间体20计算，摩尔收率为70）。0034实施例5同实施例3制备得43G白色固体20。0035在1000ML的三口瓶中加入150ML甲醇和150ML丙酮溶解43G白色固体2000913MOL。降温到15，加入148甲基磺酰氯（013MOL），搅拌10分钟。滴加132GN甲基吗啉013MOL形成中间体21。取样进行HPLC检测，控制反应原料20含量04。加入271G二丁胺（021MOL），室温搅拌2小时后加入100ML水，析出固体22。过滤，加入30ML水和300ML乙腈，升温到4050溶解。用纯碱控制PH值在7580，加入2G50雷尼镍。用氮气赶走空气，通入氢气34小时。取样进行HPLC检测，控制反应原料22含量10。氮气吹扫，过滤回收雷尼镍。在室温下减压回收滤液中乙腈后，加入300ML水溶解粘状物23。加入40G固定化青霉素酰化酶IPA750，保持3033。用5纯碱溶液控制PH值为78。取样进行HPLC检测，控制反应原料23含量05。回收固定化青霉素酰化酶。收集滤液，将滤液降温到0。用2N盐酸调节PH到25，析出白色固体。过滤，减压室温干燥，得产品7ANCA146G（以中间体20计算，摩尔收率为80）。说明书CN102021211A。