技术领域
本发明涉及无水噻托溴铵(tiotropium bromide)的新形式、用于制备 无水噻托溴铵的方法、包含无水噻托溴铵的药物组合物以及所述组合物的 应用。
背景技术
在EP0418716中首先公开的噻托溴铵(1)是对毒蕈碱性受体具有特异 性的高度有效的抗胆碱药并且目前被批准用于治疗呼吸障碍如哮喘或包 括慢性支气管炎和肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)。
噻托溴铵以小(微克)治疗剂量使用且因此特别需要开发一种用于噻 托溴铵的商业制剂的工业方法，所述方法确保不仅以高且经济的产率，而 且还以优越的化学和多晶型纯度制备产品。
用于许多药物的制造方法受如下事实阻碍：作为活性成分的有机化合 物在制造过程期间处理困难且可能对最终的药物或剂型赋予不期望的性 能。另外，可能难以在整个制造过程中控制活性药物成分的多晶型。
对于其中活性成分可以以多于一种多晶型或晶型存在的药物，确保用 于活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型纯度的单一、纯的多晶 型物是特别重要的。如果制造方法导致具有不同程度的多晶型纯度的多晶 型物和/或在所述方法并不控制多晶型相互转化的情况下，在包含活性成分 的最终药物组合物中可以导致溶解和/或生物利用率的严重问题。
如果制成的晶型具有多晶型杂质，则这造成不稳定性且其可以加速向 另一种多晶型的显著相互转换。因此，生产具有非常高的多晶型纯度的晶 型以避免这种相互转换是至关重要的。
在EP0418716中首先报导了用于制备噻托溴铵的方法。在 WO2002/30928中公开了噻托溴铵一水合物以及通过在活性炭的存在下在 水中对无水噻托溴铵进行加热来制备噻托溴铵一水合物的方法。另外，存 在几种由噻托溴铵一水合物或溶剂化物来制备无水噻托溴铵的方法的随 后的公开内容。
在US6608055中公开了通过在真空下在80-100℃下对噻托溴铵一水 合物进行加热来制备无水噻托溴铵的方法。然而，这种方法不适合于商业 制造，因为在高温下直接加热固体可以导致局部加热和不一致的结果。
在US6608055中公开的另一种方法涉及通过在硅胶上储存24小时将 噻托溴铵一水合物转化成无水噻托溴铵。然而，这种方法不是商业制造所 能处理的。
在WO2007/075858中公开的制备无水噻托溴铵的替代方法涉及在 160℃下的烘箱中对噻托溴铵甲醇盐或半正丁醇盐或半乙酸盐进行加热。 这需要非常高的温度和特定的溶剂化物作为原料。
在US2005/0143410中公开的另一种方法涉及通过在水中沸腾并添加 氟化铵而将噻托溴铵一水合物转化成无水噻托溴铵的方法。可替换地，报 导了利用晶种从甲醇中结晶的方法。
在US2007/0092453中公开的另一种方法涉及通过在1∶1N，N-二甲基 乙酰胺/水混合物中在50℃下进行加热而将噻托溴铵一水合物转化成无水 噻托溴铵。还报导了14种不同的噻托溴铵的溶剂化物。然而， US2007/0092453中的这种方法涉及在1Kpa的真空下在室温下高体积的 高沸点溶剂的蒸发，直至在溶液中出现晶体。所述方法不是特别可再现的 并且因为N，N-二甲基乙酰胺和水都是高沸点溶剂(分别为164℃和100℃)， 所以在室温下除去这些溶剂需要高真空。因此，在室温下除去这种体积的 N，N-二甲基乙酰胺和水对于工业规模的生产来说实际上非常困难。另外， 所述方法受限于将噻托溴铵一水合物作为原料。
从上述现有技术细节，可以观察到，在文献中没有报导用于制备无水 噻托溴铵的直接方法。报导的用于制备无水噻托溴铵的所有上述方法都涉 及制备噻托溴铵一水合物或噻托溴铵溶剂化物作为起始原料以制备无水 噻托溴铵。这增加了步骤数目并降低了总产率。
因此，具有用于制备无水噻托溴铵的直接方法会是有利的，其并不涉 及制备噻托溴铵一水合物或噻托溴铵溶剂化物作为起始原料。
另外，现有技术中所描述的方法典型地需要升高的温度，因此可以导 致不纯产物，这是因为已经观察到，噻托溴铵在较高的温度下发生分解从 而产生作为杂质的二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(scopine di-(2-thienyl)glycolate)。因此，需要另外的提纯步骤以提供纯的无水噻托 溴铵，因为其典型地包含0.1-0.5％的杂质二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。 另外，现有技术方法中形成的无水噻托溴铵不是多晶型纯的。
考虑到噻托溴铵对于治疗呼吸障碍已获得的重要性，对于开发用于合 成具有工业可接受的产率、化学纯度和高多晶型纯度以及多晶型稳定性的 噻托溴铵晶型的备选的、相对简单的、经济的且工业可行的方法存在很大 需求。
发明内容
本发明人观察到，噻托溴铵与宽范围的溶剂形成溶剂化物。因此，对 于开发一种不使用形成溶剂化物的溶剂的无水噻托溴铵的直接合成和提 纯方法存在需求。
因此，本发明提供了一种在不经历中间体噻托溴铵溶剂化物或噻托溴 铵水合物如噻托溴铵一水合物的情况下用于直接制备无水噻托溴铵的有 效且简单的方法。
本发明还提供了一种无水噻托溴铵的化学纯以及多晶型纯且稳定的 形式。
惊人地，本发明人开发了涉及不形成溶剂化物的溶剂以用于无水噻托 溴铵的直接制备及其提纯的方法。所述方法是短、非常温和的并且便于工 业规模的制造，特别是因为对于反应、提纯和干燥避免了升高的温度。
所开发的方法涉及使用非常简便的直接途径由二(2-噻吩基)乙醇酸东 莨菪酯直接制备无水噻托溴铵，而不需要用于初始形成并分离噻托溴铵的 水合物或溶剂化物的额外的合成步骤。
另外，所述方法提供了化学纯、多晶型纯且多晶型稳定的无水噻托溴 铵的新晶型。
因此，本发明的第一方面提供了这样的无水噻托溴铵，其具有包含选 自如下峰中的至少三个峰(优选至少四个峰，优选至少五个峰，优选至少 六个峰，优选至少七个峰，优选至少八个峰，优选至少九个峰，优选至少 十个峰，优选至少十二个峰，优选至少十五个峰，优选至少二十个峰，优 选所有二十二个峰)的XRPD图样：具有约8.49、11.38、13.58、14.24、14.74、 16.01、17.03、17.93、18.60、19.15、21.80、22.62、22.92、23.29、25.29、 25.57、26.23、27.29、28.07、28.61、30.24和31.83±0.2度的2θ角。优选 地，本发明的第一方面提供了具有基本上如图1中所示的XRPD谱的无水 噻托溴铵。
优选地，根据本发明第一方面的无水噻托溴铵具有在约208℃±2℃ 和约221℃±2℃下具有吸热峰的DSC谱。优选地，根据本发明第一方面 的无水噻托溴铵具有基本上如图2中所示的DSC谱。
优选地，根据本发明第一方面的无水噻托溴铵具有基本上如图3中所 示的TGA谱。
优选地，根据本发明第一方面的无水噻托溴铵包含小于5％，优选小 于3％，优选小于2％，优选小于1％，优选小于0.5％，优选小于0.2％， 优选小于0.1％的噻托溴铵的其他多晶型(如由XRPD测得的)。
本发明的第二方面提供了一种用于制备无水噻托溴铵的方法，所述方 法包括以下步骤：
(a)提供二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯和第一有机溶剂的溶液；
(b)将在第二有机溶剂中的甲基溴的溶液添加到来自步骤(a)的混合 物中，或者反之亦然；
(c)从在步骤(b)中获得的混合物中分离无水噻托溴铵；以及
(d)对分离的无水噻托溴铵进行干燥。
优选地，所述第一和第二有机溶剂不相同。
优选地，所述第一有机溶剂是酮，优选丙酮、甲基乙基酮(丁酮)、 甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、甲基乙烯基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁 基酮、甲基叔丁基酮或二乙基酮。更优选地，所述第一有机溶剂是丙酮。
优选地，所述第二有机溶剂是极性非质子溶剂，优选乙腈。
在步骤(b)中，将在第二有机溶剂中的甲基溴的溶液添加到来自步骤(a) 的混合物中，或者可替换地，将来自步骤(a)的混合物添加到在第二有机溶 剂中的甲基溴的溶液中。优选地，将在第二有机溶剂中的甲基溴的溶液添 加到来自步骤(a)的混合物中。
优选地，干燥温度在约40℃至80℃之间，更优选约60℃。
优选地，本发明第二方面的方法包括用于进一步提纯无水噻托溴铵的 另外的工序。
优选地，所述用于进一步提纯无水噻托溴铵的另外的工序包括：
(a)提供无水噻托溴铵和第三有机溶剂的溶液；
(b)将作为抗溶剂(反溶剂)的第四有机溶剂添加到来自步骤(a)的 溶液中；
(c)从步骤(b)中获得的混合物分离提纯的无水噻托溴铵；以及
(d)对分离的提纯的无水噻托溴铵进行干燥。
优选地，所述第三有机溶剂是极性非质子溶剂，优选二甲亚砜、二甲 基甲酰胺或二甲基乙酰胺。优选地，所述第三有机溶剂为二甲亚砜。
优选地，用作抗溶剂的所述第四有机溶剂是酮，优选丙酮、甲基乙基 酮、甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、甲基乙烯基酮、甲基正丁基酮、甲基 异丁基酮、甲基叔丁基酮或二乙基酮。优选地，所述酮是丙酮。
优选地，在用于进一步提纯无水噻托溴铵的另外方法中使用的干燥温 度在约40℃至80℃之间。优选地，所述干燥温度为约60℃。
优选地，根据本发明第二方面的方法由起始原料(二(2-噻吩基)乙醇酸 东莨菪酯)提供具有至少80％，优选至少90％，优选至少95％，优选至少 96％，优选至少97％，优选至少98％产率的无水噻托溴铵。
本发明的第三方面提供了一种提纯无水噻托溴铵的方法，所述方法包 括以下步骤：
(a)提供无水噻托溴铵和有机溶剂的溶液；
(b)将作为抗溶剂的另外的有机溶剂添加到来自步骤(a)的溶液中；
(c)从步骤(b)中获得的混合物中分离提纯的无水噻托溴铵；以及
(d)对分离的提纯的无水噻托溴铵进行干燥。
优选地，用于步骤(a)中的有机溶剂是极性非质子溶剂，优选二甲亚 砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜。
优选地，用于步骤(b)中的作为抗溶剂的有机溶剂是酮，优选丙酮、 甲基乙基酮、甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、甲基乙烯基酮、甲基正丁基 酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮或二乙基酮。优选地，所述酮是丙酮。
优选地，用于步骤(d)中的干燥温度在约40℃至80℃之间。优选地， 所述干燥温度为约60℃。
优选地，根据本发明第三方面的方法从起始原料(粗无水噻托溴铵)提 供具有至少80％，优选至少90％，优选至少95％，优选至少96％，优选 至少97％，优选至少98％产率的提纯的无水噻托溴铵。
本发明的第四方面提供了包含小于0.5％，优选小于0.3％，优选小于 0.2％，优选小于0.1％，优选小于0.05％，且最优选小于0.03％的杂质二(2- 噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的无水噻托溴铵(如由HPLC测得的)。
本发明的第五方面提供了具有至少98％，优选至少99％，优选至少 99.5％，优选至少99.6％，优选至少99.7％，优选至少99.8％，优选至少 99.9％的HPLC纯度的无水噻托溴铵。
优选地，根据本发明第二和第三方面的方法提供了根据本发明的第 一、第四或第五方面的无水噻托溴铵。
本发明的第六方面提供了通过根据本发明的第二或第三方面的方法 制备的无水噻托溴铵。优选地，所述无水噻托溴铵以至少80％，优选至少 90％，优选至少95％，优选至少96％，优选至少97％，优选至少98％的产 率由起始原料(二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯或噻托溴铵)制得。
优选地，根据本发明第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵具有包含 选自以下峰的至少三个峰(优选至少四个峰，优选至少五个峰，优选至少 六个峰，优选至少七个峰，优选至少八个峰，优选至少九个峰，优选至少 十个峰，优选至少十二个峰，优选至少十五个峰，优选至少二十个峰，优 选所有二十二个峰)的XRPD图样：具有约8.49、11.38、13.58、14.24、14.74、 16.01、17.03、17.93、18.60、19.15、21.80、22.62、22.92、23.29、25.29、 25.57、26.23、27.29、28.07、28.61、30.24和31.83±0.2度的2θ角。优选 地，根据本发明第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵具有基本上如图1 中所示的XRPD谱。
优选地，根据本发明第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵具有在约 208℃±2℃和约221℃±2℃下具有吸热峰的DSC谱。优选地，根据本 发明第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵具有基本上如图2中所示的 DSC谱。
优选地，根据本发明第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵具有基本 上如图3中所示的TGA谱。
优选地，根据本发明第一、第四和第五方面的无水噻托溴铵通过根据 本发明的第二或第三方面的方法来制备。
优选地，根据本发明第一、第五和第六方面的无水噻托溴铵包含小于 0.5％，优选小于0.3％，优选小于0.2％，优选小于0.1％，优选小于0.05％， 且最优选小于0.03％的杂质二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(scopine di-(2-thienyl)glycolate)(如由HPLC测得的)。
优选地，根据本发明第一、第四和第六方面的无水噻托溴铵具有至少 98％，优选至少99％，优选至少99.5％，优选至少99.6％，优选至少99.7％， 优选至少99.8％，优选至少99.9％的HPLC纯度。
优选地，根据本发明第一、第四、第五和第六方面的无水噻托溴铵适 用于优选用于治疗呼吸障碍的药物中。优选地，所述呼吸障碍包括哮喘和 COPD。优选地，所述COPD包括慢性支气管炎和肺气肿。
本发明的第七方面提供了一种药物组合物，包含根据本发明第一、第 四、第五或第六方面的无水噻托溴铵。优选地，所述药物组合物适用于干 粉吸入器(DPI)、含水喷雾器(水性喷雾器)或加压计量吸入器(pMDI)。 优选地，所述药物组合物适合用于治疗呼吸障碍。优选地，所述呼吸障碍 包括哮喘和COPD。优选地，所述COPD包括慢性支气管炎和肺气肿。
本发明的第八方面提供了根据本发明第一、第四、第五或第六方面的 无水噻托溴铵或者根据本发明第七方面的药物组合物在制备用于治疗呼 吸障碍的药物中的应用。优选地，所述呼吸障碍包括哮喘和COPD。优选 地，所述COPD包括慢性支气管炎和肺气肿。
本发明的第九方面提供了一种治疗呼吸障碍的方法，所述方法包括给 予需要其的患者治疗有效量的根据本发明第一、第四、第五或第六方面的 无水噻托溴铵或者治疗有效量的根据本发明第七方面的药物组合物。优选 地，所述呼吸障碍包括哮喘和COPD。优选地，所述COPD包括慢性支气 管炎和肺气肿。优选地，所述患者为哺乳动物，优选为人。
附图说明
图1示出了根据本发明的无水噻托溴铵的XRPD谱。
图2示出了根据本发明的无水噻托溴铵的DSC谱。
图3示出了根据本发明的无水噻托溴铵的TGA谱。
具体实施方式
本发明提供了一种在不经历噻托溴铵一水合物或溶剂化物的情况下 直接由二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯来制备无水噻托溴铵的方法。另外， 本发明提供了一种在不形成溶剂化物的情况下用于提纯无水噻托溴铵的 方法。
如图3中的TGA谱所示出的，根据本发明第一方面的新型无水形式 不包含结晶水或结晶溶剂。
根据本发明第二方面的优选方法包括以下步骤：
(a)提供二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯和丙酮的溶液；
(b)将在乙腈中的甲基溴溶液添加到来自步骤(a)的混合物中；
(c)从在步骤(b)中获得的混合物中分离无水噻托溴铵；以及
(d)对所述固体进行干燥。
优选地，为了确保完全反应，二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯应完全溶 解在丙酮中。优选地，通过在25-30℃下搅拌丙酮和二(2-噻吩基)乙醇酸东 莨菪酯来实现该目的。可以优选将高体积(例如20至50体积，优选约35 体积)的丙酮用于保持反应混合物澄清从而确保完全转化。
优选地，在步骤(b)中，使用在乙腈中的50％w/w甲基溴溶液，优选 在25-30℃的温度下。优选地，使用约5体积的在乙腈中的50％w/w甲基 溴溶液。
本发明人还发现，在步骤(b)中将混合物搅拌优选22至26小时，且 最优选约24小时以促进完全转化是特别有利的。
通过过滤在优选的实施方式中实现步骤(c)中的所得无水噻托溴铵的 分离。在进一步优选的实施方式中，在不造成无水噻托溴铵降解的条件下 对分离的无水噻托溴铵进行干燥。在一些优选的实施方式中，在减压的条 件下，优选在55-65℃下对无水噻托溴铵进行干燥。最优选地，在约60℃ 下对无水噻托溴铵进行干燥。
所述无水噻托溴铵是非常纯的，但是可选地，其可以通过以下步骤进 一步提纯：
(a)提供无水噻托溴铵和二甲亚砜的溶液；
(b)将作为抗溶剂的丙酮添加到来自步骤(a)的溶液中；
(c)从步骤(b)中获得的混合物中分离提纯的无水噻托溴铵；以及
(d)对所述固体进行干燥。
优选地，在25-30℃下将无水噻托溴铵溶解在二甲亚砜中。优选地， 使用约2体积的二甲亚砜。
优选地，将抗溶剂，优选丙酮添加到上述溶液中以沉淀出固体。优选 地，使用约20-30体积，优选约25体积的丙酮。
通过过滤在优选的实施方式中实现步骤(c)中的所得提纯的无水噻托 溴铵的分离。在进一步优选的实施方式中，在不造成无水噻托溴铵降解的 条件下对分离的提纯的无水噻托溴铵进行干燥。在一些优选的实施方式 中，在减压的条件下，优选在55-65℃下对无水噻托溴铵进行干燥。最优 选地，在约60℃下对无水噻托溴铵进行干燥。
在进一步提纯方法期间，无水噻托溴铵的多晶型不发生改变。
已经发现，通过溶于二甲亚砜中并利用丙酮沉淀来提纯粗无水噻托溴 铵将二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的水平降低至小于0.1％，优选小于 0.05％，且最优选小于0.03％(如由HPLC测得的)。本发明人还发现，这种 特定溶剂组合惊人地不与噻托溴铵形成溶剂化物。
根据本发明的另外的方面，提供了高度多晶型纯的无水噻托溴铵，其 包含小于5％的噻托溴铵的其他多晶型，优选小于3％，优选小于2％，优 选小于1％，优选小于0.5％，优选小于0.2％，且最优选小于0.1％的噻托 溴铵的其他多晶型(如由XRPD测得的)。
根据本发明的结晶无水噻托溴铵晶型在制备药物剂量或药物形式中 可以是有利的。当处于颗粒形式时，根据本发明的晶型是稳定的且自由流 动并且不具有与现有技术形式相关的稳定性(例如多晶型转换或化学转换) 或处理困难中的任一种。因此，根据本发明的晶型可用于制造不遭受诸如 不一致的药物溶解速度等的问题的药物组合物，在使用噻托溴铵的先前可 获得形式制造的剂型中可以显现所述问题。
除了活性物质之外，本发明的DPI组合物优选还包含下列生理可接 受的赋形剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽 糖)，寡糖和多糖(例如葡聚糖)，多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖 醇)，盐(例如氯化钠，碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选地，使用 单糖或双糖，而优选使用乳糖或蔗糖，特别是以它们的水合物形式使用乳 糖或蔗糖。为了本发明的目的，乳糖是特别优选的赋形剂，而乳糖一水合 物是最特别优选的。
优选地，本发明的pMDI使用HFA 134a、HFA 227或其混合物作为 气体推进剂。
本发明的药物组合物优选包含约0.001至20％噻托溴铵与一种或多种 生理可接受的赋形剂的混合物。优选的组合物包含0.01至10％的噻托溴 铵，更优选的是包含0.01至2％的噻托溴铵的组合物，且最优选的是包含 0.04至0.8％的噻托溴铵的组合物。
提供下列实施例以说明本发明但是不应将其理解为本发明的限制。
实施例
如本文中所使用的，术语“1体积”或“1vol”是指对于每克起始原 料，使用1ml的溶剂。相应地使用术语“2体积”或“2vol”和“3体积” 或“3vol”等。
由二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯制备无水噻托溴铵
在25-30℃下将二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(1当量)溶解在丙酮(35 体积)中并添加在乙腈(50％w/w溶液，5体积)中的甲基溴。在25-30℃下 将所述混合物搅拌24小时，并且对沉淀的固体进行过滤并用丙酮(5体积) 洗涤。在真空下在60℃下对所述固体进行干燥以提供作为白色固体的产 物。发现获得的粗无水噻托溴铵分别具有图1、图2和图3中所示的XRPD、 DSC和TGA谱。
摩尔产率＝95％
HPLC纯度＝99.5-99.7％
无水噻托溴铵的提纯
将粗无水噻托溴铵(1当量)放入DMSO(2体积)中，并在25-30℃下搅 拌1小时。缓慢添加丙酮(25体积)并将混合物冷却至0-5℃，然后在0-5 ℃下搅拌30分钟。将固体过滤，并用丙酮(3体积)洗涤，然后在60℃下在 真空下干燥12小时。发现获得的提纯的无水噻托溴铵分别具有图1、图2 和图3中所示的XRPD、DSC和TGA谱。
摩尔产率＝98％
HPLC纯度≥99.9％
发现在上述实施例中制备的无水噻托溴铵的粗试样和提纯试样为不 具有检测水平的其他形式的基本上纯的多晶型(＞99.7％多晶型纯，如由 XRPD测得的)。还发现，制备的提纯的无水噻托溴铵在化学和多晶型方面 非常稳定而随时间推移不转化为其他多晶型。通过使试样经受加速稳定性 条件(40℃±2℃温度和75％±5％相对湿度)并持续6个月来试验所述试样 的稳定性。监控化学纯度(通过相关物质进行测量并通过HPLC进行纯度 分析)和多晶型纯度(由XRPD、DSC和TGA测得)6个月并发现即使在加 速稳定性条件下持续6个月之后试样也是化学和多晶型稳定的。
以3°至50°的2θ范围、0.05°的步长和1秒的时间/步长，使用Cu Kα1 射线作为X射线源并使用LynxEye作为检测器，在Bruker D8 Advance Diffractometer上记录XRPD。
在10℃/分钟的加热速度下，在25℃至250℃的温度范围内，在Perkin Elmer Pyris 6Instrument上记录DSC。
在10℃/分钟的加热速度下，在25℃至250℃的温度范围内，在Perkin Elmer Pyris 1Instrument上记录TGA。
应理解，仅通过举例在上文对本发明进行了描述。所述实施例不用于 限制本发明的范围。在不背离仅由所附权利要求所限定的本发明的范围和 精神的情况下，可以进行各种修改和实施方式。