《阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 102627580 B (45)授权公告日 2013.12.18 CN 102627580 B *CN102627580B* (21)申请号 201210073893.3 (22)申请日 2012.03.20 C07C 255/20(2006.01) C07C 253/14(2006.01) (73)专利权人 河北临港化工有限公司 地址 061108 河北省沧州市临港化工园区 (72)发明人 贾荣荣 解美仙 周进辉 李业 王少丹 CN 1764636 A,2006.04.26,说明书第1页第 5 行 - 第 8 页实施例 6. WO 2007/139238 A1,20。
2、07.12.06, 说明书第 1 页第 1 段 - 第 9 页实施例 3. CN 101838221 A,2010.09.22,说明书第1页 第 0001 段 - 第 7 页第 0065 段 . US 5302263 A,1994.04.12,说明书第5栏实 施例 1、 对比实施例 . 洪华斌 等.(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙 酯的制备 .中国医药工业杂志 .2009, 第 40 卷 ( 第 7 期 ),486-487. (54) 发明名称 阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的 制备工艺 (57) 摘要 一种能够得到高收率阿伐他丁中间体的 新工艺， 本文通过使用环氧氯丙烷与氢。
3、氰酸合 成 4- 氯 -3- 羟基丁腈 ( 简称 ATS-3)， 进而合成 4-氯-3-羟基丁酸乙酯(简称ATS-4)， 再将ATS-4 与固体氰化钠作用合成最终的产品4-氰基-3-羟 基丁酸乙酯 (ATS-5) ； 此合成工艺不产生含氰废 水， 不仅收率高， 而且充分利用资源， 是一种较为 理想的合成工艺。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 薛建强 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102627580 B CN 102627580 B *CN。
4、102627580B* 1/1 页 2 1.一种合成阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺， 其特征是由如下步骤组 成 ： (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 将环氧氯丙烷一次性投入反应器中， 加入环氧氯丙烷重量 0.1 3的催化剂 A， 控制 温度在 30 90， 缓慢加入氰化氢， 然后保温反应 3 8h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁腈， 投料摩尔比为 ： 环氧氯丙烷氰化氢 1 1.0 1.2 ； (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 将生成的 4- 氯 -3- 羟基丁腈投入反应器中， 加入环氧氯丙烷摩尔量 1 6 倍的乙醇， 升温到 10 100， 缓慢加入环氧氯。
5、丙烷重量 1 10的催化剂 B， 反应 2 10h， 然后加 入环氧氯丙烷重量 1 10的硫酸或盐酸， 再反应 2-10h， 分液， 蒸馏， 得到 4- 氯 -3- 羟基 丁酸乙酯 ； (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 将环氧氯丙烷摩尔量 0.9 1.5 倍的固体氰化钠和环氧氯丙烷重量 1 5 倍的无水有 机溶剂投入超声波反应器中， 控制温度在30100， 滴加4-氯-3-羟基丁腈， 而后保温反 应 3 10h， 反应结束后， 冷却至室温， 过滤， 蒸馏得到含量 98以上的 4- 氰基 -3- 羟基丁 酸乙酯， 收率达到 90以上 ； 所述催化剂 A 为氨基乙酸 - 盐酸或邻苯二甲。
6、酸氢钾 - 盐酸的缓冲溶液 ； 所述催化剂 B 为 ZnCl2或 A1Cl3。 2.根据权利要求1所述的一种阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺， 其特 征是所述反应投料摩尔比优选为 ： 环氧氯丙烷氰化氢乙醇固体氰化钠 1 1.0 1.1 2 4 0.95 1.1。 3.根据权利要求1所述的一种阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺， 其特 征是所用固体氰化钠为块状固体氰化钠、 粒状固体氰化钠或粉状固体氰化钠。 4.根据权利要求1所述的一种阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺， 其特 征是所用无水有机溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 丙酮、 苯、 甲苯或二甲苯。 权。
7、 利 要 求 书 CN 102627580 B 2 1/5 页 3 阿伐他丁中间体 4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于医药与化工技术领域， 涉及一种阿伐他丁中间体4-氰基-3-羟基丁酸 乙酯的新工艺。 背景技术 0002 阿伐他汀是 Pifzer 公司生产药品， 它被批准用于合并饮食疗法降低高胆固醇水 平。在合用饮食疗法基础上， 阿伐他汀在其获准剂量范围内可以降低总胆固醇水平 29 45。降低密度脂蛋白胆固醇水平 39 60。阿伐他汀已得到广泛应用并成为他汀类降 胆固醇药物中处方量最大药品。阿伐他汀具有诸多临床特点和潜在能力， 而这一切都将保 证其之未来。
8、市场仍可继续高速增长。而 4- 氰基 -3 羟基丁酸乙酯作为阿伐他汀的一个重要 中间体， 新的制备 4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的工艺必会为阿伐他汀的合成创造更好的条 件。 0003 CN1675200 以非手性化合物为原料来合成， 其催化剂的成本较高， 且产品纯度较 低。 0004 东北农业大学生物化工系向文胜以 (L)- 苹果酸为原料经过四步合成最终产物， 总收率 56.7， 此工艺步骤复杂， 且使用了较多的原料， 如硼化物， 氢溴酸等， 废水处理难度 较大。 0005 浙江科技学院生物与化学工程学院蒋成君采用 (S)-(-)- 环氧氯丙烷经氰化钠开 环得到 (S)-4- 氯 -3- 。
9、羟基丁腈， 用乙醇醇解得到 (S)-4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯， 再经三甲硅 烷基保护、 氰化钠氰化、 脱除保护基， 得到阿伐他汀关键中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁 酸乙酯， 总收率约 57， 使用了三甲硅烷基保护， 又需要脱去保护， 路线长且复杂， 成本高。 0006 CN200910061164 使用环氧氯丙烷为原料， 先经过氰化钠开环， 然后使用氯化氢乙 醇溶液醇解， 然后再与液体氰化钠作用， 合成中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯， 整 体收率为 42左右， 产生大量含氰废水， 废水处理成本高。 发明内容 0007 1. 本发明的目的是针对现有技术存在的问。
10、题提供了一种 4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙 酯的制备新工艺， 其特征是由如下步骤组成 ： 0008 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 0009 将环氧氯丙烷一次性投入反应器中， 加入环氧氯丙烷重量 0.1 3的催化剂 A， 控制温度在 30 90， 缓慢加入氰化氢， 然后保温反应 3 8h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁 腈， 投料摩尔比为 ： 环氧氯丙烷氰化氢 1 1.0 1.2， 反应式如下 ： 0010 0011 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 说 明 书 CN 102627580 B 3 2/5 页 4 0012 将生成的 4- 氯 -3- 羟基丁腈投入反应器。
11、中， 加入环氧氯丙烷摩尔量 1 6 倍的乙 醇， 升温到 10 100， 缓慢加入环氧氯丙烷重量 1 10的催化剂 B， 反应 2 10h， 然 后加入环氧氯丙烷重量110的强酸， 如硫酸、 盐酸等， 分液， 蒸馏， 得到4-氯-3-羟基丁 酸乙酯， 反应式如下 ： 0013 0014 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 0015 将环氧氯丙烷摩尔量 0.9 1.5 倍的固体氰化钠和环氧氯丙烷重量 1 5 倍的无 水有机溶剂投入超声波反应器中， 控制温度在 30 100， 滴加 4- 氯 -3- 羟基丁腈， 而后 保温反应 10-30 分钟， 超声波反应器的频率为 20000 300。
12、00Hz， 反应结束后， 冷却至室温， 过滤， 蒸馏得到含量 98以上的 4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯， 收率达到 90以上， 反应式如 下 ： 0016 0017 上述反应投料摩尔比优选为 ： 环氧氯丙烷氰化氢乙醇固体氰化钠 1 1.0 1.1 2 4 0.95 1.1 ； 0018 上述的氢氰酸为液体氢氰酸、 气体氢氰酸、 氢氰酸的任意浓度的水溶液等， 优选 50 90的氢氰酸水溶液 ； 0019 上述催化剂 A， 为氨基乙酸 - 盐酸、 邻苯二甲酸氢钾 - 盐酸、 缓冲溶液 ； 0020 其制备方法是 ： 0021 氨基乙酸 - 盐酸缓冲溶液 ： 500ml 水中溶解 150g 氨基。
13、乙酸， 加 480ml 浓盐酸， 在加 水稀释至 1000ml ； 0022 邻苯二甲酸氢钾 - 盐酸缓冲溶液 ： 25ml 0.2mol/L 的邻苯二甲酸氢钾与 6ml 0.1mol/L 盐酸混合， 加水稀释至 100ml。 0023 上述催化剂 B 为 ZnCl2或 AlCl3； 0024 上述所用固体氰化钠为块状固体氰化钠、 粒状固体氰化钠或粉状固体氰化钠， 优 选粉状固体氰化钠 ； 0025 上述步骤 (3) 中所用无水有机溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 丙酮、 苯、 甲苯、 二甲 苯等， 优选乙醇 ； 0026 上述所需要的反应温度 ： 步骤(1)优选30-50， 步骤(2)优选8。
14、0-100， 步骤(3) 优选 70-90 ； 0027 上述所需要的反应时间 ： 步骤 (1) 优选 3-5h， 步骤 (2) 优选 5-10h， 步骤 (3) 优选 优选 20-30min。 0028 有益效果 ： 0029 1. 本发明的工艺路线， 在步骤 (1) 中采用了催化剂 A 和 HCN， 该工艺不产生含氰废 说 明 书 CN 102627580 B 4 3/5 页 5 水， 且产率较高。 0030 2. 在步骤 (2) 中， 先使用 ZnCl2或 AlCl3使腈基水解， 然后再 “一锅法” 进行酯化， 避免了现有技术 中使用强酸水解腈基导致的产率低、 产物粘稠、 副产物不易除去。
15、的缺点， 有利于工业化生产。 0031 3. 在步骤 (3) 中采用微波反应器， 大大加快了反应速度， 同时使得产品纯度和产 率大大提高。 因此， 此工艺路线不仅不产生含氰废水， 易于操作， 且得到的产品质量好， 收率 高， 成本低 ； 有很高的经济价值和社会价值。 附图说明 0032 图 1 为本发明的工艺流程图。 具体实施方式 0033 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。 0034 实施例 1 0035 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0036 将 92g 环氧氯丙烷一次性加入后， 加入催化剂氨基乙酸 - 盐酸缓冲溶液 0.5g， 控 制温度在 40-50缓慢通入 22。
16、g 氰化氢气体， 通气完毕， 保温 4h， 蒸馏得到 91g 含量 98的 4- 氯 -3- 羟基丁腈， 收率 95.1 ； 0037 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0038 120g 4- 氯 -3- 羟基丁腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 ZnCl24g， 然后在此 温度下继续保温10h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢9g， 反应10h， 分相， 然后蒸馏得到156g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯。含量 97， 收率 96。 0039 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0040 将 166.6g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 20。
17、0g 乙醇混合后加入到微波反应器中， 加入 39g固体氰化钠， 然后开始升温至80， 保温20min， 微波频率为20000Hz， 保温反应完毕， 过 滤除去其中的氯化钠， 然后蒸馏得到 115g 产品， 产品含量 ： 98， 收率 ： 91.2。 0041 实施例 2 0042 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0043 将92g环氧氯丙烷一次性加入后， 加入邻苯二甲酸氢钾-盐酸缓冲溶液0.6g， 控制 温度在 30通入 24.3g 氰化氢气体。通气完毕， 保温 3h， 蒸馏得到 92g4- 氯 -3- 羟基丁腈。 含量 ： 98， 收率 96。 0044 (2)4- 氯 -3- 。
18、羟基丁酸乙酯的制备 ： 0045 120g 4- 氯 -3- 羟基丁腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 AlCl33g， 然后在此 温度下继续保温 8h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢 5g， 反应 10h， 分相， 然后蒸馏得到 150g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯。含量 97， 收率 90。 0046 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0047 将 166.6g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 200g 四氢呋喃混合后加入到微波反应器中， 加入 39 固体氰化钠， 然后开始升温至 90， 保温 25min， 微波频率为 30000Hz， 保温反应完 。
19、毕， 过滤除去其中的氯化钠， 然后 蒸馏得到 113.5g 产品， 产品含量 ： 98， 收率 ： 90。 说 明 书 CN 102627580 B 5 4/5 页 6 0048 实施例 3 0049 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0050 将 92g 环氧氯丙烷一次性加入后， 加入氨基乙酸 - 盐酸缓冲溶液 0.45g， 控制温度 在 40加入 22g 液体氰化氢。通气完毕， 保温 3h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁腈 89.5g。含 量 ： 98， 收率 93.4。 0051 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0052 120g 4- 氯 -3- 羟基丁。
20、腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 AlCl35g， 然后在 此温度下继续保温5h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢7g， 反应8h， 分相， 然后蒸馏得到151g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯。含量 97， 收率 90.6。 0053 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0054 将 166.6g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 200g 甲苯混合后加入到微波反应器中， 加入 39g固体氰化钠， 然后开始升温至70， 保温20min， 微波频率为25000Hz， 保温反应完毕， 过 滤除去其中的氯化钠， 然后蒸馏得到产品 113g， 产品含量 ： 98， 收。
21、率 ： 90.3。 0055 实施例 4 0056 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0057 将 92g 环氧氯丙烷一次性加入后， 加入邻苯二甲酸氢钾 - 盐酸 0.55g， 控制温度在 30加入 22g 液体氰化氢。通气完毕， 保温 5h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁腈 89g。含量 ： 98， 收率 92.9。 0058 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0059 120g 4- 氯 -3- 羟基丁腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 ZnCl27g， 然后在 此温度下继续保温 5h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢 8g， 反应 8h， 分。
22、相， ， 然后蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯 150g。含量 97， 收率 90。 0060 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0061 将 166.8g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 200g 甲醇混合后加入到微波反应器中， 加入 39g固体氰化钠， 然后开始升温至70， 保温30min， 微波频率为20000Hz， 保温反应完毕， 过 滤除去其中的氯化钠， 然后蒸馏得到产品 119.2g， 产品含量 ： 98， 收率 ： 95。 0062 实施例 5 0063 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0064 将 92g 环氧氯丙烷一次性加入后， 加入氨基。
23、乙酸 - 盐酸缓冲溶液 0.65g， 控制温度 在 40加入 22g 液体氰化氢。通气完毕， 保温 3h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁腈 91.5g。含 量 ： 98， 收率 95.5。 0065 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0066 120g 4- 氯 -3- 羟基丁腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 AlCl32g， 然后在 此温度下继续保温 7h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢 6g， 反应 8h， 分相， ， 然后蒸馏得到 150.3g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯。含量 97， 收率 90.2。 0067 (3)4- 氰基 -3- 羟基。
24、丁酸乙酯的制备 ： 0068 将 166.7g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 200g 丙酮混合后加入到微波反应器中， 加入 39g固体氰化钠， 然后开始升温至70， 保温20min， 微波频率为30000Hz， 保温反应完毕， 过 滤除去其中的氯化钠， 然后蒸馏得到产品 100.5g， 产品含量 ： 98， 收率 ： 80.2。 说 明 书 CN 102627580 B 6 5/5 页 7 0069 实施例 6 0070 (1)4- 氯 -3- 羟基丁腈的制备 ： 0071 将92g环氧氯丙烷一次性加入后， 加入邻苯二甲酸氢钾-盐酸缓冲溶液0.5g， 控制 温度在 40加入 22g 液体。
25、氰化氢。通气完毕， 保温 4h， 蒸馏得到 4- 氯 -3- 羟基丁腈 90g。 含量 ： 98， 收率 93.9。 0072 (2)4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0073 120g 4- 氯 -3- 羟基丁腈与 55g 乙醇混合后， 升温至 30， 加入 ZnCl23g， 然后在此 温度下继续保温 5h， 保温完毕， 水解， 在通入氯化氢 4g， 反应 9h， 分相， ， 然后蒸馏得到 150g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯。含量 97， 收率 90。 0074 (3)4- 氰基 -3- 羟基丁酸乙酯的制备 ： 0075 将 166.7g 4- 氯 -3- 羟基丁酸乙酯与 20。
26、0g 二甲苯混合后加入到微波反应器中， 加 入39g固体氰化钠， 然后开始升温至90， 微波频率为30000Hz， 保温10min， 保温完毕， 过滤 除去其中的氯化钠， 然后蒸馏得到产品 118.7g， 产品含量 ： 98， 收率 ： 93.8。 0076 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102627580 B 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102627580 B 8 。