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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510982415.8 (22)申请日 2015.12.23 (71)申请人 成都中恒华铁科技有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区天府大 道中段1388号1-5-534号 (72)发明人 彭响亮 (51)Int.Cl. C07D 265/30(2006.01) (54)发明名称 一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰 基)-2,6-二甲基吗啉合成方法 (57)摘要 一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰 基)-2,6-二甲基吗啉合成方法， 包括如下步。
2、骤： (i)在反应容器中加入2-甲基-3-对叔戊基苯基 丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml, 加热溶液温度至80-85， 回流44.5h,减压蒸 馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰 溴； (ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲烷 260ml,控制溶液温度在30-35， 逐步滴加顺- 2-6-二甲基吗啉0.6-0.7mol,滴加时间控制在 5080min,控制搅拌速度在200230rpm,搅拌 时间5-6h,减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状 物， 加溴化钾溶液稀释， 用硝基乙烷提取58次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊 酮。
3、洗脱， 蒸去洗脱液， 得无色油状液体顺-4-(2- 甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗 啉。 权利要求书1页 说明书2页 CN 105732534 A 2016.07.06 CN 105732534 A 1.一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法， 其特征在 于， 包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、 回流冷凝器的反应容器中加入2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2) 0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80-85， 回流44.5h,减压蒸馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴； (ii)向步骤(i)。
4、得到的油状物加入硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30-35， 逐步滴 加顺-2-6-二甲基吗啉0.6-0.7mol,滴加时间控制在5080min,控制搅拌速度在200 230rpm,搅拌时间5-6h,减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状物， 加溴化钾溶液稀释， 用硝基 乙烷提取58次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊酮洗脱， 蒸去洗脱液， 得 无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉； 其中， 步骤(i)所 述的溴化钾溶液的质量分数为40-50， 步骤(i)所述的减压蒸馏， 其所处压力为1.3 1.4kPa。 2.根据权利要求1所述一。
5、种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 合成方法， 其特征在于， 步骤(ii)所述的硝基甲烷的质量分数为75-85。 3.根据权利要求1所述一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 合成方法， 其特征在于， 步骤(ii)所述的减压蒸馏,其所处压力为1.71.8kPa。 4.根据权利要求1所述一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 合成方法， 其特征在于， 步骤(ii)所述的硝基乙烷的质量分数为85-90。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105732534 A 2 一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙。
6、酰基)-2,6-二甲基吗 啉合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方 法。 背景技术 0002 顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉可以作为阿莫罗芬药物 合成中间体， 阿莫罗芬药物是一种新型抗真菌药， 主要抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇 所需的还原酶和异构酶， 造成次麦角类醇蓄积， 麦角类固醇大量减少， 导致胞膜结构和功能 受损， 从而杀伤真菌。 同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍， 还抑制NADH 氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性， 有极高的体外药理活性。 顺-4-(2-甲基。
7、-3-对叔戊 基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉作为阿莫罗芬药物中间体， 其合成方法优劣对于提高药物 合成产品质量， 减少副产物含量具有重要经济意义。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基 吗啉合成方法， 包括如下步骤： 0004 (i)在安装有搅拌器、 回流冷凝器的反应容器中加入2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸 (2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80-85， 回流44.5h,减压蒸 馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴； 0005 (ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲。
8、烷260ml,控制溶液温度在30-35， 逐 步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.6-0.7mol,滴加时间控制在5080min,控制搅拌速度在200 230rpm,搅拌时间5-6h,减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状物， 加溴化钾溶液稀释， 用硝基 乙烷提取58次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊酮洗脱， 蒸去洗脱液， 得 无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉； 其中， 步骤(i)所 述的溴化钾溶液的质量分数为40-50， 步骤(i)所述的减压蒸馏， 其所处压力为1.3 1.4kPa,步骤(ii)所述的硝基甲烷的质量分数为75-85。
9、， 步骤(ii)所述的减压蒸馏,其所 处压力为1.71.8kPa,步骤(ii)所述的硝基乙烷的质量分数为85-90。 0006 整个反应过程可用如下反应式表示： 0007 说明书 1/2 页 3 CN 105732534 A 3 0008 本发明优点在于： 减少了反应的中间环节， 降低了反应温度及反应时间， 提高了反 应收率。 具体实施方式 0009 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明： 0010 一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法 0011 实例1： 0012 (i)在安装有搅拌器、 回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基。
10、 苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为40溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80， 回流 4h,1.3kPa减压蒸馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴； 0013 (ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为7硝基甲烷260ml,控制溶液温度 在30， 逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.6mol,滴加时间控制在50min,控制搅拌速度在 200rpm,搅拌时间5h,1.7kPa减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状物， 加溴化钾溶液稀释， 用 质量分数为85硝基乙烷提取5次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊酮洗 脱， 蒸去洗脱液， 得无色油状液体顺。
11、-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 142.76g,收率86。 0014 实例2： 0015 (i)在安装有搅拌器、 回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基 苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为45溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至82， 回流 4.2h,1.35kPa减压蒸馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴； 0016 (ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为82硝基甲烷260ml,控制溶液温度 在32， 逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.65mol,滴加时间控制在60min,控制搅拌速度在 220rpm,搅拌。
12、时间5h,1.7kPa减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状物， 加溴化钾溶液稀释， 用 质量分数为87硝基乙烷提取7次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊酮洗 脱， 蒸去洗脱液， 得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 147.74g,收率89。 0017 实例3： 0018 (i)在安装有搅拌器、 回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基 苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为50溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至85， 回流 4.5h,1.4kPa减压蒸馏， 回收丙睛， 得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴； 0019 (ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为85硝基甲烷260ml,控制溶液温度 在35， 逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.7mol,滴加时间控制在80min,控制搅拌速度在 230rpm,搅拌时间6h,1.8kPa减压蒸馏， 回收溶剂， 得黄绿色油状物， 加溴化钾溶液稀释， 用 质量分数为90硝基乙烷提取8次， 无水碳酸钾脱水， 蒸去硝基乙烷， 用4-甲基-2-戊酮洗 脱， 蒸去洗脱液， 得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉 154.38g,收率93。 说明书 2/2 页 4 CN 105732534 A 4 。