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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210391193.9 (22)申请日 2012.10.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103724359 A (43)申请公布日 2014.04.16 (73)专利权人 深圳信立泰药业股份有限公司 地址 518040 广东省深圳市福田区深南大 道6009号车公庙绿景广场主楼37层 (72)发明人 雷建刚梁贵林杨思远赵丽 (74)专利代理机构 深圳市科吉华烽知识产权事 务所(普通合伙) 44248 代理人 胡吉科 (51)Int.Cl. C07D 50。
2、1/57(2006.01) C07D 501/12(2006.01) C07D 501/04(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (56)对比文件 CN 101050219 A,2007.10.10, CN 101590061 A,2009.12.02, WO 2011093825 A2,2011.08.04, WO 2011093825 A2,2011.08.04, CN 102247375 A,2011.11.23, 审查员 解佳烨 (54)发明名称 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替 坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物。
3、组 合物 (57)摘要 本发明公开了一种头孢替坦酸新晶型及由 其制备头孢替坦二钠的方法和含有头孢替坦二 钠的药物组合物。 该新晶型X-射线衍射图谱中未 出现X-射线衍射峰， 其差热分析图谱中吸热峰位 于158.3， 放热峰位于144.6。 本发明的新晶 型解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备得到 的头孢替坦二钠不稳定的技术问题。 本发明所用 的制备方法可操作性好， 有机溶剂残留少， 十分 适宜大规模工业生产。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 103724359 B 2016.12.21 CN 103724359 B 1.一种无定形头孢替坦酸， 其特征在于： 其使用Cu-K 射线测定，。
4、 以2 角值表示的X-射 线衍射图谱中未出现X-射线衍射峰， 其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。 2.如权利要求1所述的无定形头孢替坦酸， 其特征在于： 其差热分析图谱中吸热峰位于 158.3， 放热峰位于144.6。 3.一种制备如权利要求1-2任一权利要求所述的无定形头孢替坦酸的方法， 其特征在 于： 将头孢替坦酸粗品悬浮于水中， 调节pH值至1.52.5时转入丁酮液中， 减压浓缩丁酮 液， 再加入有机溶剂进行结晶， 过滤， 有机溶剂洗涤得头孢替坦酸无定形， 其中所述的有机 溶剂为乙醇、 乙腈中的一种。 4.一种头孢替坦二钠的制备方法， 其特征在于所述制备方法包含下列步骤： (1)将权利。
5、要求1-3任一权利要求所述的无定形头孢替坦酸以质量体积比为1克： 10毫 升的比例加入注射用水， 搅拌， 降温至10以下， 缓慢加入碳酸氢钠固体， 至固体溶解； (2)在步骤(1)得到的溶液中加入活性炭脱色， 冻干至水分小于2.0， 得头孢替坦二 钠。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103724359 B 2 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含 有该头孢替坦二钠的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于药物发明领域， 具体涉及到一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替 坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物。 背景技术 0002 头孢替坦 （Cefotetan） 属于。
6、第二代头孢类抗生素， 化学名为(6R,7S)-7-4-(氨甲 酰基羧基亚甲基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-甲酰氨基-7-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5- 基)硫代甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸， 1979年由日本藤泽 公司研制， 于1984年3月在日本上市。 本品为头霉素衍生物， 与青霉素结合蛋白具有很强的 结合性， 从而阻断细菌细胞壁的合成发挥短时间强的杀菌力。 对各种细菌产生的内酰胺酶 极为稳定， 对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用。 特别是对大肠杆菌、 沙雷菌属、 变形 杆菌属、 摩根菌属、 普罗威登斯菌属、 假单胞菌属及流感菌的抗菌作用比。
7、头孢美唑和头孢西 丁强。 头孢替坦化学结构式如下： 0003 0004 头孢替坦临床使用的是其二钠盐， 其注射剂于2003年获准在美国上市， 商品名为 Cefotan， 但由于头孢替坦二钠盐很不稳定， 在生产、 储存和使用过程中遇水容易发生降解， 有关物质会迅速增加， 造成产品不合格， 没办法使用， 这给生产、 储存和药品的安全使用都 带来了极大的困难。 0005 固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容， 对于多数化学药物， 一般 都存在多晶型现象。 不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性。 无定形态 (amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式， 也是一种特殊的晶型状。
8、态。 同晶态物质 那样， 固体药物的无定形状态也可以存在不同的形式， 这种现象被称之为固体物质无定形 态的多态性， 又称为无定形多态(polyamorphous)。 吕扬与杜冠华( 晶型药物 ， 人民卫生出 版社， 2009年10月)指出， 形成无定形态多态的物质的原因可能与化合物构型或构相、 化学 物质的组成成分、 化学物质分子间作用力三种因素相关。 众所周知， 无定形形式的活性物质 具有高度分散性， 这种无定形态在制成制剂后， 经过崩解可使药物粒子的分散程序更好， 有利于药物吸收。 同时， 无定形态药物由于其分子处于高度无序状态， 同样质量物质的表面 自由能更大， 其溶解度也明显增加， 更。
9、有利于机体对药物的吸收， 使药物能够更好地发挥临 床疾病治疗的作用。 0006 由于无定形物质中的分子属于无序排列， 因此不同的制备工艺可能对药物无定形 态产生很大的影响， 即无定形的制备受温度、 结晶时间、 压力、 物质纯度、 结晶溶剂系统、 析 说明书 1/7 页 3 CN 103724359 B 3 晶溶媒、 溶剂挥发性、 搅拌等诸多因素的影响。 现有技术中合成得到的头孢替坦酸如： 专利 申请CN101050219A公开了一种头孢替坦二钠的制备方法， 其中头孢替坦酸是在碳酸氢钠和 盐酸中析出得到， 专利申请CN102250125A报道了一种头孢替坦的制备方法， 其中的头孢替 坦酸是在水相。
10、中析出得到。 专利申请CN102247375A中保护了一种头孢替坦晶型及其制备方 法， 其X-射线粉末衍射光谱中有多个特征峰， 并且在制备该晶型的过程中使用甲醇、 无水乙 醇及丙酮等多种有机溶剂， 增加了有机溶剂残留量。 以上所述的现有技术中合成得到的头 孢替坦酸均非无定形形态。 到目前为止， 国内外尚没有公开的文献报道本发明的无定形头 孢替坦酸及其制备方法及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有头孢替坦二钠的药物组合 物， 本发明的发明人在制备头孢替坦的过程中， 意外地获得了无定形头孢替坦酸， 即头孢替 坦酸无定形形态需要经过本发明所述的方法制备后方可得到。 利用该无定形头孢替坦酸能 够制备得到稳。
11、定的头孢替坦二钠， 解决了现有技术中利用头孢替坦酸制备得到的头孢替坦 二钠不稳定的技术问题， 同时又提高了制备头孢替坦二钠的收率。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供了一种无定形头孢替坦酸， 该头孢替坦酸无定形晶型一方 面能够制备得到稳定的头孢替坦二钠， 从而有效地提高了头孢替坦二钠的稳定性， 另一方 面由于该晶型的溶解性好， 使得在制备头孢替坦二钠时其收率得到显著提高， 在工业化大 生产中极大地节约了成本。 0008 本发明的另一目的在于提供一种所述的无定形头孢替坦酸的制备方法。 0009 本发明的再一目的在于提供一种由所述的无定形头孢替坦酸制备头孢替坦二钠 的方法和含有该头孢替坦二钠。
12、的药物组合物。 0010 本发明的目的通过下述技术方案实现： 0011 一种无定形头孢替坦酸， 其使用Cu-K 射线测定， 以2 角值表示的X-射线衍射图谱 中未出现X-射线衍射峰。 0012 如上所述的无定形头孢替坦酸其具有如图1所示的X-射线衍射图谱。 0013 如上所述的无定形头孢替坦酸， 其差热分析的吸热峰位于158.3， 放热峰位于 144.6。 0014 利用如上所述的无定形头孢替坦酸结晶制备头孢替坦二钠， 可提高头孢替坦二钠 的稳定性 （与外购头孢替坦二钠通过加速实验对比研究） ， 得到质量更高、 稳定性更好的头 孢替坦二钠产品， 保障了头孢替坦二钠其用药的安全性和药品质量。 0。
13、015 另外由于头孢替坦酸无定形其良好的溶解性， 在用于制备头孢替坦二钠时可达到 充分的溶解， 从而实现原料的最大化利用， 有效地提高了头孢替坦二钠的收率， 极大地节约 了成本。 0016 一种制备如上所述的无定形头孢替坦酸的方法， 其包含下列步骤： 将头孢替坦酸 粗品悬浮于水中， 通过调节pH值为1.52.5范围时转入丁酮液中， 丁酮液减压浓缩， 浓缩液 中再加入有机溶剂进行结晶， 过滤， 有机溶剂洗涤得头孢替坦酸无定形结晶。 0017 如上所述的制备方法， 其特征在于： 所述的有机溶剂为乙醇、 乙腈中的一种。 0018 上述的头孢替坦酸通过如下的步骤制备得到： 0019 1、 酰胺化反应 。
14、说明书 2/7 页 4 CN 103724359 B 4 0020 7 -氨基-7 -甲氧基-3- （1-甲基-1H-四唑-5-基） 硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1- 氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯 （7-MAC） 溶于二氯甲烷， 降温至5以下， 加入N, N-二甲基苯胺， 溴乙酰溴， 反应至7-MAC残留小于1.5%， 用2%硫酸溶液洗涤反应液， 收集有机 相， 得反应液A。 0021 0022 2、 脱二苯酯反应 0023 三氯化铝加入二氯甲烷中， 再加入苯甲醚， 搅拌， 得反应液B1， 待用。 0024 反应液A降温至0以下， 加入反应液B1， 反应1小时， 得反应液B2。
15、， 待用。 0025 将硫酸、 丙酮、 水混在一起配制成水解液， 将反应液B2加入水解液中， 水解1小时， 分相， 收集有机相， 回收溶媒， 得反应液B。 0026 0027 3、 头孢替坦酸合成 0028 反应液B中加入饱和碳酸氢钠液， 搅拌分相， 取水相， 降温， 加入4-羧基-3-羟基-5- 巯基异噻唑三钠 （CHMT） 水溶液， 加完后反应至头孢替坦酸互变异构体含量6.0%， 进行后 处理， 得到头孢替坦酸。 0029 用于头孢替坦酸纯度检测的方法为高效液相色谱法(HPLC)， 采用十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂的色谱柱进行分析， 多元有机溶剂梯度洗脱， 记录色谱图至主成分峰保留 时间。
16、的3倍， 按面积归一化法计算纯度。 0030 一种头孢替坦二钠的制备方法， 其特征在于： 将上述制备得到的无定形头孢替坦 酸以质量体积比为1克： 10毫升的比例加入注射用水， 搅拌， 降温至10以下， 缓慢加入碳酸 氢钠固体， 至固体溶解。 加入活性炭脱色， 冻干至水分小于2.0%， 得头孢替坦二钠。 0031 如上所述的头孢替坦二钠的制备方法， 制备过程中间产物无需以固体形式提取出 来， 无需干燥， 因此大大节约了时间和成本。 0032 一种含有头孢替坦二钠的药物组合物， 该组合物由头孢替坦二钠和一种或一种以 上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成， 其特征在于： 所述头孢替坦二钠由无定形头孢。
17、替 说明书 3/7 页 5 CN 103724359 B 5 坦酸制备得到。 0033 一种含有头孢替坦二钠的药物组合物， 该组合物由头孢替坦二钠和一种或一种以 上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成， 其特征在于： 所述药物组合物通过如下方法制 备： 0034 （1） 通过上述的制备无定形头孢替坦酸的方法制备得到无定形头孢替坦酸， 由该 无定形头孢替坦酸制备得到头孢替坦二钠； 0035 （2） 将步骤 （1） 中得到的头孢替坦二钠加入到制备不同药物制剂剂型时需要的药 学上可接受的载体和/或赋形剂中， 即得含有头孢替坦二钠的药物组合物。 上述的药学上可 接受的载体和/或赋形剂包括填充剂、 粘合剂。
18、、 崩解剂、 分散剂、 着色剂、 增塑剂、 防腐剂、 润 滑剂、 甜味剂、 增溶剂、 香料等中的一种或一种以上上述物质的混合物。 0036 所述含有头孢替坦二钠的药物组合物可以适用于口服、 吸入、 非肠胃给药或表面 使用； 剂型包括但不限于注射剂、 粉针剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂等； 在疗效上可以有效地用 于尿路感染、 妇产科感染、 呼吸道感染、 皮肤软组织感染等其他细菌感染的治疗。 0037 所述含有头孢替坦二钠的药物组合物可采用常规的药物制剂制备方法将其制备 成常见的药物制剂剂型如注射剂、 粉针剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂等。 0038 和现有技术相比， 本发明具有如下的优点及有益效。
19、果： 0039 1、 本发明提供了一种新的头孢替坦酸无定形， 头孢替坦酸无定形其良好的溶解 性， 利用该头孢替坦酸无定形能够制备得到稳定的头孢替坦二钠， 解决了现有技术中利用 头孢替坦酸制备头孢替坦二钠不稳定的技术问题。 0040 2、 利用本发明所提供的新的头孢替坦酸无定形制备头孢替坦二钠， 使得其收率明 显提高， 在工业化大生产中极大地节约了成本。 0041 3、 本发明所用的制备无定形头孢替坦酸的方法， 过滤及干燥过程相对简单， 可操 作性好， 有机溶剂残留少。 0042 4、 采用本发明的制备方法制备头孢替坦二钠时， 中间产物无需以固体形式提取出 来， 无需干燥， 因此大大节约了时间和。
20、成本， 并且制备得到的头孢替坦二钠收率高、 安全性 高、 成本低、 易于实现工业化生产。 0043 5、 采用本发明的方法所制备得到的头孢替坦二钠由于产品品质好、 性质稳定， 使 其在制备头孢替坦二钠药物组合物时， 易于药物组合物中的配置及使用， 使头孢替坦二钠 药物组合物性质稳定。 0044 6、 本发明提供的制备方法得到的含有头孢替坦二钠的药物组合物， 可进一步提高 产品的溶出效果， 同时提高了头孢替坦二钠在体内的生物利用率， 增强了药效的发挥。 另外 所用的辅料成本低， 制备方法简单， 组合物性质稳定， 适合工业化生产。 附图说明 0045 图1是本发明的无定形头孢替坦酸的X-射线衍射图。
21、谱。 0046 图2是本发明的无定形头孢替坦酸的差热分析图谱。 0047 图3是本发明的无定形头孢替坦酸的热重分析图谱。 具体实施方式 说明书 4/7 页 6 CN 103724359 B 6 0048 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述， 但发明的实施方式不限于此。 0049 实施例1头孢替坦酸的制备 0050 （1） 酰胺化反应 0051 取100g7-MAC溶于1500ml二氯甲烷中， 搅拌使7-MAC溶解， 降温至5以下， 加入 40gN,N-甲基苯胺， 10分钟加完， 搅拌20分钟， 加入55g溴乙酰溴， 30分钟加完， 保温搅拌至 反应完全 （7-MAC残留小于1.5%） ，。
22、 反应液中加入2%硫酸溶液， 搅拌， 静置分相， 收集有机相， 得反应液A。 0052 （2） 脱二苯酯反应 0053 取100g三氯化铝加入300ml二氯甲烷中， 搅拌， 降温至5以下， 再加入120ml苯甲 醚， 搅拌， 得反应液B1。 0054 反应液A降温至0以下， 加入反应液B1， 反应1小时， 得反应液B2。 0055 取70ml浓盐酸， 1500ml丙酮， 850ml水， 配制成水解液， 将反应液B2加入水解液中， 15搅拌1小时， 静置分相， 收集有机相， 减压浓缩， 得反应液B。 0056 （3） 头孢替坦酸合成 0057 反应液B中加入2000ml饱和碳酸氢钠液， 搅拌， 。
23、静置分相， 取水相， 降温至5以下， 加入4-羧基-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠 （CHMT） 60g/400ml水溶液， 加完后控制反应液pH在 6.09.0， 保温反应至头孢替坦互变异构体含量6.0%， 调节pH至6.5， 加入50g活性氧化 铝， 搅拌1小时， 过滤， 盐酸调节滤液pH为1.52.5， 过滤， 得头孢替坦酸粗品。 0058 实施例2头孢替坦酸无定形结晶的制备 0059 将实施例1中得到的头孢替坦酸粗品悬浮于水中， 并加入盐酸调节pH至1.52.5， 再加入2000ml丁酮， 搅拌半小时， 过滤。 丁酮相在40以下减压浓缩， 至剩余1/31/4丁酮 液， 加入乙醇1000m。
24、l， 降温至0以下养晶3小时， 过滤， 用300ml乙醇洗涤滤饼， 50以下真 空干燥， 至水分小于2.0%， 出料， 称重， 得无定形头孢替坦酸723g， 纯度为98.7%。 所得无定形 结晶产品的X射线衍射图谱、 差示扫描热分析(DSC)图谱及热重分析(TG)图谱分别如图1、 图 2、 图3所示。 0060 将所得的无定形头孢替坦酸进行有机残留测试试验， 气相色谱分析结果表明头孢 替坦酸的无定形产品中丁酮和乙醇的残留含量均小于0.4%， 符合国家化学药物残留溶剂研 究的技术导原则中所指定的标准 （丁酮含量应低于0.5%， 乙醇含量应低于0.5%） 。 0061 实施例3头孢替坦二钠的制备 。
25、0062 取实施例2中的头孢替坦酸700g， 加入7000ml注射用水， 开启搅拌， 降温至10以 下， 缓慢加入碳酸氢钠固体， 至固体溶解。 加入活性炭70g， 搅拌40分钟， 经脱炭过滤， 除菌过 滤， 进行冻干， 至水分小于2.0%， 出料， 称重， 得头孢替坦二钠650g， 纯度98.4%， 收率92.8%。 m/e620.3M+H+， 1H-NMR(500MHz,DMSO) (ppm):9.605(d=5.0,1H),9.357(s,1H),6.762(m, 1H),4.982(s,0.5H)4.980(s,0.5H),4.831(s,0.5H),4.370(d=12.5,0.5H)。
26、,3.915(s, 1.5H),3.585(d=17.5,1H),3.401(s,3H),3.250(d=17.5,1H)。 0063 实施例4头孢替坦二钠稳定性对比研究 0064 取本发明制备的头孢替坦二钠与外购头孢替坦二钠进行加速试验 （温度25， 湿 度60%恒温恒湿箱中） ， 分别于0月、 1月、 2月、 3月、 6月取样， 进行性状、 含量 （%） 和有关物质 （%） 的测定。 说明书 5/7 页 7 CN 103724359 B 7 0065 含量测定方法： 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 0.1mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈- 冰醋酸 （1700:105:105:100， v/v。
27、） 为流动相， 流速1.5ml/min， 检测波长254nm。 取对照品及供 试品溶液各20ul， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰面积计算含量。 按无水 无计算， 含头孢替坦不得少于83.0%， 并不得过97.0%。 0066 有关物质的测定方法： 照含量测定项下色谱条件， 取供试品溶液， 注入液相色谱 仪， 记录色谱图至主峰保留时间的2倍， 按外标法计算杂质I的含量应不大于1.5%， 杂质II峰 面积不得大于对照溶液主峰面积的3.5%， 杂质III峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 0.5%， 杂质IV峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.0%， 其他杂质峰面积总和不得大于对 。
28、照溶液主峰面积的2.0%。 0067 外观： 本品为白色至淡黄色粉末或疏松块状物。 0068 酸度： 取本品， 加水制成每1ml含0.1g的溶液， 依法测定 （中国药典2010年二部附 录VIH） ， pH值应为4.06.5。 0069 澄清度与颜色： 取本品5份， 各0.5g， 分别加水5ml溶解后， 溶液应澄清无色； 如显浑 浊， 与1号浊度标准液比较， 均不得更浓； 如显色， 与黄色或黄绿色5号标准比色液比较， 均不 得更深。 0070 头孢替坦聚合物： 用葡聚糖凝胶G-10 （40120um） 为填充剂， 柱内径10mm， 柱长30 40cm。 以pH7.0的0.03mol/L磷酸盐缓。
29、冲液0.03mol/L磷酸氢二钠溶液-0.03mol/L磷酸二 氢钠溶液 （61:39） 为流动相A， 以水为流动相B， 流速约0.60.7ml/min， 检测波长为254nm。 取供试品溶液20ul， 以流动相A为流动相进行测定， 记录色谱图。 另取对照品溶液20ul， 以流 动相B为流动相进行测定。 按外标法以峰面积计算， 含头孢替坦聚合物以头孢替坦计， 不得 过0.7%。 0071 检测结果如下表所示： 0072 从上表可以看出， 自制头孢替坦二钠较外购头孢替坦二钠具有更好的稳定性， 自 制头孢替坦二钠加速实验6个月后， 总的杂质含量为2.3%， 聚合物含量为0.6%， 头孢替坦含 量相。
30、对稳定， 而外购头孢替坦二钠经过6个月的加速实验后， 总的杂质含量已高达6.4%， 聚 合物 说明书 6/7 页 8 CN 103724359 B 8 0073 0074 含量为1.0%， 头孢替坦含量已由原来的91.4%降至78.2%， 含量下降明显。 0075 实施例5头孢替坦二钠药物组合物的制备 0076 处方： 头孢替坦二钠500g 0077 羟丙基- 环糊精50g 0078 将实施例4制备得到的孢替坦二钠及除去外包的羟丙基- -环糊精分别粉碎过筛， 然后取头孢替坦二钠500g， 羟丙基- -环糊精50g， 混合均匀， 取样检测， 合格后按要求分装， 得头孢替坦二钠组合物。 0079 上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。 说明书 7/7 页 9 CN 103724359 B 9 图1 图2 说明书附图 1/2 页 10 CN 103724359 B 10 图3 说明书附图 2/2 页 11 CN 103724359 B 11 。