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1、(10)授权公告号 CN 102702023 B (45)授权公告日 2014.06.04 CN 102702023 B (21)申请号 201210149410.3 (22)申请日 2012.05.14 C07C 251/48(2006.01) C07C 249/08(2006.01) (73)专利权人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区北京市 100084-82 信箱 (72)发明人 李晶 徐盛明 李林艳 王俊莲 徐刚 王学军 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 陈波 (54) 发明名称 一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法 (57) 摘要 本。
2、发明公开了属于有机化学合成技术领域的 一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其结构式如 （） 所示。本发明的合成方法包括 ： 首先苯甲醛 经咪唑盐离子液体催化， 在碱性条件下通过安息 香缩合反应生成-苯偶姻， 然后-苯偶姻的粗 产品重结晶后与盐酸羟胺或硫酸羟胺反应， 生成 反式 - 苯偶姻肟， 经柱层析法分离后得到纯产 品。本发明提供的合成反式 - 苯偶姻肟的方法 简便， 反应条件绿色温和， 易于实施， 产率较好， 且 成本低廉， 产物纯化简单， 可以得到高纯度的反式 - 苯偶姻肟。 (51)Int.Cl. 审查员 赵永江 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国。
3、国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书4页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102702023 B CN 102702023 B 1/2 页 2 1. 一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 反式 - 苯偶姻肟结构式为 （） ， 其合成方法步骤如下 ： （1） 将苯甲醛溶于有机溶剂中， 加入咪唑盐离子液体催化剂和碱， 进行安息香缩合反 应， 反应温度为室温 70， 反应 8 12 小时 ； （2） 将步骤 （1） 所得反应液冷却后， 加入水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机相， 用饱和 食盐水洗涤两遍， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 有机溶剂用旋转蒸发仪去除，。
4、 得到浅黄色 油状物 ； （3） 将步骤 （2） 中油状物重结晶， 冷却后过滤， 得白色针状晶体 - 苯偶姻 ； （4） 将步骤 （3） 所得 - 苯偶姻、 盐酸羟胺或硫酸羟胺， 溶于溶剂， 加入碱进行肟化反 应， 温度为室温 80， 用薄层色谱跟踪反应进程 ； 其中盐酸羟胺或硫酸羟胺与 - 苯偶姻 的摩尔比为 1.1 1.3 ： 1 ； （5） 将 （4） 的反应液过滤， 滤饼用溶剂洗涤， 合并滤液， 用减压蒸馏方法除去溶剂， 残渣 经柱层析法分离得到反式 - 苯偶姻肟 ； 步骤 （1） 中所述的咪唑盐离子液体催化剂中的咪唑盐离子的结构式为 （） ， 其与苯甲 醛的摩尔比为 0.01 0.1。
5、:1 。 2. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中 所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾， 其与苯甲醛的摩尔比为 0.2 0.4:1。 3. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中 所述的有机溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷或二甲基甲酰胺。 4. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中 重结晶过程中的溶剂为乙醇、 乙醇和石油醚混合溶液、 乙醇和正己烷混合溶液、 乙醇和乙醚 混合溶液、 乙酸乙酯和石油醚混合溶液、 乙酸乙酯和正己烷混。
6、合溶液、 乙酸乙酯和乙醚混合 溶液中的一种。 5. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中 所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾， 碱与 - 苯偶姻的摩尔比为 1.3 1.5 ： 1。 6. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中 所述的溶剂为包括甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或一种以上。 权 利 要 求 书 CN 102702023 B 2 2/2 页 3 7. 根据权利要求 1 所述的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其特征在于， 步骤 （5） 中 柱层析法中用到的淋洗剂。
7、为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液、 乙酸乙酯和正己烷的混合溶液 或乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液， 其中混合溶液中前者和后者的体积比为 1:100 1:5， 进行梯度淋洗。 权 利 要 求 书 CN 102702023 B 3 1/4 页 4 一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法 技术领域 0001 本发明属于有机化学合成技术领域， 具体涉及一种反式 - 苯偶姻肟的合成方 法。 背景技术 0002 - 羟基肟是一种重要的有机螯合试剂， 在选矿、 冶金领域有着广泛应用， 主要用 于金属的测定、 萃取和分离。如美国通用选矿化学公司在市场上推出的商品羟肟萃取剂 LIX63， 对金属铜、 锗、 钼、 钨等有较好。
8、的萃取能力， 其成分是 5,8- 二乙基 -7- 羟基 - 十二 烷基 -6- 酮肟， 但该结构存在顺反异构体， 仅有反式异构体能与金属离子形成配合物， 是 螯合羟肟类萃取剂 LIX63 的有效成分。反式 - 苯偶姻肟也属于 - 羟基肟的一种， 是 试铜灵 （铜试剂） 的有效成分， 用于鉴定和测试铜、 钼和钨， 特别是测定钼的最好试剂， 也 可用作萃取钼、 钒、 钨等的螯合剂， 在选矿上具有重要用途。 （参考文献 ： Swanson Ronald R. Liquid-liquid recovery of copper values using alpha-hydroxyoximes. 1965。
9、, U.S.patent: 3224873; Swanson Ronald R.alpha-hydroxy oxime. 1966, U.S. patent: 3284501; 许凯 等， 几种锗萃取剂的合成原理及萃取性能比较， 湿法冶金， 2011， 30， 2， 87-90 ； 陈代汉 等， - 苯偶姻肟的合成方法， 中国专利 CN93110944.2 ） 0003 合成反式 - 苯偶姻肟的关键步骤是中间体 - 苯偶姻的合成。其传统的合成 方法有酯的双分子还原法和醛的安息香缩合法。酯的双分子还原法需要用还原性极强的 金属钠或烷基锂， 溶剂必须进行绝对无水处理， 反应条件苛刻， 操作稍一不慎。
10、易产生危险， 并且反应副产物较多， - 苯偶姻中的羰基易被还原为羟基。而安息香缩合反应， 多以剧 毒的氰化钠、 氰化钾为催化剂， 对人体和环境安全带来巨大威胁。近年来， 人们发现咪唑盐 或噻唑盐离子液体可以替代以上剧毒的催化剂进行反应， 且收率较好， 人们认为这一过程 是经历了 N- 杂环卡宾催化机理， 即咪唑盐或噻唑盐在碱的作用下， 产生 N- 杂环卡宾， 进 攻醛的羰基碳， 进而催化反应。这一重大发现为安息香缩合反应开辟了新的途径， 此后便 涌现出大量对咪唑盐或噻唑盐离子液体催化剂结构的研究。 （参考文献 ： Chem. Commun., 2011, 47(20), 5849-5851; 。
11、Tetrahedron Lett., 2010, 51(18), 2457-2460; Asi. J. Chem., 2011, 23(2), 495-498; Inter. J. Chem., 2010, 20(3), 175-180; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21(10), 3007-3011; Tetrahedron Lett., 2010, 51(46), 6006-6007; Org. Lett., 2011, 13(1), 26-29; U.S., 7714170, 11 May 2010; J. Med. Chem., 2010, 53(1。
12、), 77-105; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988-3000; Acc. Chem. Res, 2011, 44, 11, 1182-1195） 0004 在-苯偶姻肟化生成-苯偶姻肟的反应中， 往往得到顺反两种异构体， 反应的 选择性较低。 且两种异构体由于结构相似， 物性也相差不大， 因此给分离操作带来了一定的 困难。实际应用中的商品， 常是两种异构体的混合物， 大大降低了使用效率。 发明内容 说 明 书 CN 102702023 B 4 2/4 页 5 0005 本发明的目的是提供一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， - 苯偶姻肟可作为金 属离子。
13、识别、 金属离子萃取分离中的一种有效的螯合剂。 0006 一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法， 其中反式 - 苯偶姻肟结构式为 （） ， 其晶体 结构见图 1， 0007 0008 其合成方法步骤如下 ： 0009 （1） 将苯甲醛溶于有机溶剂中， 加入咪唑盐离子液体催化剂和碱， 进行安息香缩合 反应， 反应温度为室温 70， 反应 812 小时 ； 0010 （2） 将步骤 （1） 所得反应液冷却后， 加入水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机相， 用 饱和食盐水洗涤两遍， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 有机溶剂用旋转蒸发仪去除， 得到浅 黄色油状物 ； 0011 （3） 将步骤 （2） 中油。
14、状物重结晶， 冷却后过滤， 得白色针状晶体 - 苯偶姻 ； 0012 （4） 将步骤 （3） 所得 - 苯偶姻、 盐酸羟胺或硫酸羟胺， 溶于溶剂， 加入碱进行肟化 反应， 温度为室温 80， 用薄层色谱跟踪反应进程 ； 其中盐酸羟胺或硫酸羟胺与 - 苯偶 姻的摩尔比为 1.11.3 ： 1 ； 0013 （5） 将 （4） 的反应液过滤， 滤饼用溶剂洗涤， 合并滤液， 用减压蒸馏方法除去溶剂， 残渣经柱层析法分离得到反式 - 苯偶姻肟。 0014 步骤 （1） 中所述的咪唑盐离子液体催化剂中的咪唑盐离子的结构式为 （） ， 其与 苯甲醛的摩尔比为 0.010.1:1。 0015 0016 步骤。
15、 （1） 中所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾， 其与苯甲醛的摩尔 比为 0.20.4:1。 0017 步骤 （1） 中所述的有机溶剂为四氢呋喃、 二氯甲烷或二甲基甲酰胺。 0018 步骤 （3） 中重结晶过程中的溶剂为乙醇、 乙醇和石油醚混合溶液、 乙醇和正己烷混 合溶液、 乙醇和乙醚混合溶液、 乙酸乙酯和石油醚混合溶液、 乙酸乙酯和正己烷混合溶液、 乙酸乙酯和乙醚混合溶液中的一种。 0019 步骤 （4） 中所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾， 碱与 - 苯偶姻的 摩尔比为 1.31.5 ： 1。 说 明 书 CN 102702023 B 5 3/4 页 6 0。
16、020 步骤 （4） 中所述的溶剂为包括甲醇、 乙醇、 四氢呋喃中的一种或一种以上。 0021 步骤 （5） 中柱层析法中用到的淋洗剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液、 乙酸乙酯 和正己烷的混合溶液或乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液， 其中混合溶液中前者和后者的体 积比为 1:1001:5， 进行梯度淋洗。 0022 本发明公开的一种反式 - 苯偶姻肟的合成方法有以下优点 ：（1） 初始原料价格 低廉， 来源广泛 ；（2） 反应条件绿色温和， 操作简便， 易于实施， 产率较好， 且成本低廉， 产物 纯化简单 ；（3） 可以通过调节反应温度， 降低顺式产物比例， 从而提高有活性的反式 - 苯 偶姻肟比例。
17、 ；（4） 以柱层析法分离纯化产物， 可以大大降低以重结晶方法带来的产物损失， 并且得到高纯度的产物 ；（5） 柱层析法采取梯度淋洗方法， 缩短分离时间， 提高分离效率。 附图说明 0023 图 1 为反式 - 苯偶姻肟的晶体结构。 具体实施方式 0024 以下结合具体实施例进一步说明本发明。 0025 实施例 1 0026 （1） - 苯偶姻的合成 0027 在 250 mL 三颈烧瓶中依次加入苯甲醛 5.3 g（50 mmol） 、 1mol% 咪唑盐离子液体 催化剂 0.23 g（0.5 mmol） 及 100 mL 四氢呋喃， 加热搅拌至 60后， 加入 20mol% 氢氧化 钠 0.。
18、4 g（10 mmol） ， 反应液加热回流 8 小时， 冷却至室温， 加入 50 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 三遍， 合并有机相， 用饱和盐水洗涤两遍， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 有机溶剂用旋转蒸 发仪去除， 得到浅黄色油状物 ； 加入 20 mL 无水乙醇重结晶， 冷却过滤， 得白色针状晶体 2.4 g， 收率 45%。 0028 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 6.026.04 (m, 1H， OH), 6.08 (d, 1H， J = 6Hz ), 7.207.34 (m, 3H), 7.407.48 (m, 4H), 7.547.59 (m, 2H)， 。
19、7.988.01 (m, 2H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 76.2, 127.8, 128.2, 129.0, 129.1, 129.4, 133.8, 135.3, 140.3, 199.7; MS-ESI:235.2 (M+23)。 0029 （2） 反式 - 苯偶姻肟的合成 0030 在 50 mL 单口圆底烧瓶中加入 - 苯偶姻 0.42 g （2 mmol） 、 盐酸羟胺 0.15 g （2.2 mmol） 及 20 mL 无水乙醇， 室温下搅拌 30 分钟， 加入无水碳酸钾 0.36 g（2.6 mmol） ， 继续 搅拌过夜， 次日过滤， 滤饼。
20、用无水乙醇淋洗， 合并滤液， 旋干， 得浅黄色油状物， 经柱层析法 分离， 其中淋洗剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液， 其两者的体积比为 1:1001:5， 梯度淋 洗， 得反式 - 苯偶姻肟白色固体 0.23 g， 收率 51%。 0031 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 5.52 (s, 1H), 5.99 (b, 1H， OH), 7.237.27 (m, 10H), 10.87 (s,1H,OH). 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6): 75.0, 126.6, 127.4, 127.8, 128.3, 129.2, 132.8, 142.3, 。
21、158.2; MS-ESI: 250.2 (M+23). 0032 实施例 2 0033 （1） - 苯偶姻的合成 0034 在 250 mL 三颈烧瓶中依次加入苯甲醛 5.3 g（50 mmol） 、 1mol% 咪唑盐离子液体 说 明 书 CN 102702023 B 6 4/4 页 7 催化剂 0.23 g（0.5 mmol） 及 100 mL 二氯甲烷， 搅拌下加入 20mol% 氢氧化钠 0.4 g（10 mmol） ， 反应液室温搅拌 12h， 加入 50 mL 水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机相， 用饱和盐水 洗涤两遍， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 有机溶剂用旋转蒸发仪去。
22、除， 得到浅黄色油状物 ； 用无水乙醇和石油醚混合溶液重结晶， 得白色针状晶体 1.5 g， 收率 28%。 0035 （2） 反式 - 苯偶姻肟的合成 0036 在 100mL 单口圆底烧瓶中加入 - 苯偶姻 1.38 g（6.5 mmol） 、 盐酸羟胺 0.5 g （7.2 mmol） 及 20 mL 无水乙醇， 室温下搅拌 30 分钟， 加入氢氧化钠 0.34 g（8.5 mmol） ， 继 续搅拌过夜， 次日过滤， 滤饼用无水乙醇淋洗， 合并滤液， 旋干， 得浅黄色油状物， 经柱层析 法分离， 其中淋洗剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液， 其两者的体积比为 1:1001:5， 梯度 淋洗。
23、， 得反式 - 苯偶姻肟白色固体 0.6 g， 收率 41%。 0037 实施例 3 0038 （1） - 苯偶姻的合成 0039 在50 mL三颈烧瓶中依次加入苯甲醛0.53 g （5 mmol） 、 咪唑盐离子液体催化剂23 mg（0.05 mmol） 及 10 mL 四氢呋喃， 加热搅拌至 60后， 加入氢氧化钠 40 mg（1 mmol） ， 反 应液加热回流 8 小时， 冷却至室温， 加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取三遍， 合并有机相， 用饱 和盐水洗涤两遍， 无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 有机溶剂用旋转蒸发仪去除， 得到油状物 ； 用乙酸乙酯和石油醚混合溶液重结晶， 得晶体。
24、 0.16 g， 收率 30%。 0040 （2） 反式 - 苯偶姻肟的合成 0041 在 50 mL 单口圆底烧瓶中加入 - 苯偶姻 0.15 g（0.7 mmol） 、 盐酸羟胺 54 mg （0.78 mmol） 及 10 mL 无水乙醇， 室温下搅拌 30 分钟， 加入氢氧化钠 36.5mg （0.91mmol） ， 继 续搅拌过夜， 次日过滤， 滤饼用无水乙醇淋洗， 合并滤液， 旋干， 得浅黄色油状物， 经柱层析 法分离， 其中淋洗剂为乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液， 其中两者的体积比为 1:501:20， 梯度淋洗， 得反式 - 苯偶姻肟白色固体 68 mg， 收率 45%。 说 明 书 CN 102702023 B 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102702023 B 8 。