《一种奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种奈法唑酮中间体2-苯氧乙胺的制备方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 102775318 B (45)授权公告日 2013.11.20 CN 102775318 B *CN102775318B* (21)申请号 201210201038.6 (22)申请日 2012.06.18 C07C 217/16(2006.01) C07C 213/02(2006.01) (73)专利权人 扬州市普林斯化工有限公司 地址 225654 江苏省扬州市高邮市郭集镇码 头庄 专利权人 绍兴文理学院 (72)发明人 瞿军 沈润溥 陆文辉 吴宏祥 时立 范文昌 丁云 张符 (74)专利代理机构 浙江翔隆专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33206 代理人 张建。
2、青 WO 2004033442 A2,2004.04.22, 说明书第 29 页 Reaction 2. CN 101759573 A,2010.06.30, 说明书第 10-22 段 . US 5276192 A,1994.01.04, 权利要求 4. 闻韧 . 肟和甲亚胺的还原 .药物合成反 应 . 化学工业出版社 ,2003,( 第 2 版 ), 第 395-396 页 . 章小波等.抗抑郁药奈法唑酮中间体2-苯氧 乙胺的合成工艺改进 .精细化工中间体 .2003, 第 33 卷 ( 第 5 期 ), 第 28-29 页 . 张从海等 . 伯胺的单烷基化反应研究进 展. 化学研究与应用 。
3、.2008,第20卷(第3期), 第 223-232 页 . 方志文等 .2- 苯氧乙胺盐酸盐的合成 .武 汉工程大学学报 .2010, 第 32 卷 ( 第 11 期 ), 第 22-24 页 . (54) 发明名称 一种奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方 法 (57) 摘要 本发明涉及一种奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙 胺的制备方法。目前的合成方法中， 有的原料来 源困难 ； 有的所用试剂复杂， 合成难度大， 都较难 工业化。本发明采用的技术方案为 ： 一种奈法唑 酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其步骤如下 ： 首先， 原料 2- 苯氧乙醛与氨气反应得到相应的亚 胺， 然后亚胺还原。
4、得到目标产物 2- 苯氧乙胺。本 发明的工艺路线简捷， 原料易得， 成本低， 极具工 业价值。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 杨莹 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102775318 B CN 102775318 B *CN102775318B* 1/1 页 2 1. 一种奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其步骤如下 ： 首先， 原料 2- 苯氧乙醛 （A） 与氨气反应得到相应的亚胺 （B） ， 然后亚胺 （B） 还原得到目标产物 2- 苯氧乙胺 （C。
5、） ， 反 应方程式如下 ： 所述的氨气为无水的氨气， 其摩尔用量为醛的 1.1-1.5 倍 ； 制备亚胺 （B） 时， 使用芳烃 或卤代烃作溶剂， 于 10-40反应， 反应过程中使用干燥剂去水， 产物亚胺 （B） 不需分离直 接进行下面的还原反应。 2. 根据权利要求 1 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 所述 氨气的摩尔用量为醛的 1.1-1.2 倍。 3. 根据权利要求 1 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 使用 甲苯或二氯甲烷作溶剂。 4. 根据权利要求 1 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 利。
6、用 亚胺 （B） 还原制备 2- 苯氧乙胺时， 采用催化氢化还原法或化学试剂还原法。 5. 根据权利要求 4 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 采用 催化氢化还原法时， 使用氢化催化剂， 在 1-3MPa 的氢压和 30-40的温度下进行反应。 6. 根据权利要求 4 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 采用 化学试剂还原法时， 使用的还原试剂有氰基硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。 7. 根据权利要求 6 所述的奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法， 其特征在于， 氰基 硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔用量为亚胺 （B）。
7、 的 1-1.5 倍， 硼氢化钠的摩尔用量 为亚胺 （B） 的 0.3-0.5 倍 ； 反应温度为 0-20。 权 利 要 求 书 CN 102775318 B 2 1/4 页 3 一种奈法唑酮中间体 2- 苯氧乙胺的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药化工中间体， 特别是一种作为奈法唑酮中间体的 2- 苯氧乙胺的 制备方法。 背景技术 0002 2- 苯氧乙胺是抗抑郁新药奈法唑酮的重要中间体， 其合成路线主要有以下 7 种 ： 0003 0004 前三条路线都具有原料不易得、 条件苛刻和成本高的缺点 ； 路线 0005 （4） 由于产物伯胺易被进一步取代为仲胺和叔胺等多种取代副产物，。
8、 产率只有 27% 左右 ； 路线 （5） 的原料环氧乙胺不易得到， 且反应收率较低只有 28% 左右 ； 路线 （6） 属典型 的 Gabriel 反应合成伯胺的方法， 产品纯度虽高， 但步骤较长， 总收率较低， 后处理难， 污染 较大 ； 路线 （7） 水解时需消耗大量的磷酸， 产生大量污水， 难实现工业化生产。 说 明 书 CN 102775318 B 3 2/4 页 4 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷， 提供一种工艺路线 简捷、 原料易得的 2- 苯氧乙胺的制备方法。 0007 为此， 本发明采用的技术方案为 ： 一种奈法唑酮中间体 2- 苯氧。
9、乙胺的制备方法， 其步骤如下 ： 首先， 原料 2- 苯氧乙醛 （A） 与氨气反应得到相应的亚胺 （B） ， 然后亚胺 （B） 还 原得到目标产物 2- 苯氧乙胺 （C） ， 反应方程式如下 ： 0008 0009 上述制备亚胺 （B） 的反应中， 最好使用无水的氨气， 氨气用量为醛的 1.1-1.5 倍 （摩尔） ， 以 1.1-1.2 倍 （摩尔） 较好 ； 因为此反应副产水， 水的存在会影响收率， 反应过程中 也可以使用干燥剂去水， 通常使用甲苯等芳烃或二氯甲烷等卤代烃等作溶剂， 于 10-40反 应， 温度过低反应慢， 温度过高会生成副产物使收率降低。 通常产物亚胺不需分离直接进行 下。
10、面还原反应。 0010 利用亚胺 （B） 还原制备 2- 苯氧乙胺时， 采用催化氢化还原法或化学试剂还原法 ； 催化氢化还原时， 通常可使用钯碳等常用的氢化催化剂， 在一定的氢压和温度下进行， 氢压 通常为 1-3MPa， 温度为 30-40。如果使用化学试剂还原， 可以使用的还原试剂有氰基硼氢 化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠、 硼氢化钠等 ； 氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的用量优选 为亚胺的 1-1.5 倍 （摩尔） ， 而硼氢化钠的用量优选为亚胺的 0.3-0.5 倍 （摩尔） ； 反应温度通 常为 0-20。 0011 本发明的工艺路线简捷， 原料易得， 成本低， 极具工业价值。 具体实。
11、施方式 0012 现结合所附较佳实施例详细说明如下， 所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的 技术方案， 并非限定本发明。 0013 本 发 明 的 各 个 实 施 例 中 所 使 用 的 分 析 仪 器 与 设 备 为 ： 气 质 联 用 仪， MS5973N-GC6890N （美国安捷伦公司） ； 核磁共振仪， AVANCEDMX 400M （TMS 内标， Bruker 公司） ； 气相色谱， 科晓 GC1690。 0014 实施例 1 ： 2- 苯氧基乙胺 (C) 的制备 0015 将 68g （0.5mol） 2- 苯氧乙醛溶于 300ml 甲苯中， 加入到 1000 毫升四口瓶中， 。
12、搅拌 下加入 100g 无水硫酸镁， 冷水浴保温 10-15左右通入干燥氨气 10.2g（0.6mol） ， 然后保 温 20左右搅拌反应 24 小时， 气相检测原料小于 5%， 过滤， 滤液直接去做还原反应。 0016 上述反应液转移入氢化釜中， 加 500 毫升甲醇和 1g 钯碳催化剂 （5% 含量） ， 氮气充 分置换后氢气置换 3 次， 保持温度 30-40， 氢气压力 1-3MPa 反应， 约 1.5 小时后氢气吸收 缓慢， 停止反应， 泄压出料后过滤， 滤液蒸干溶剂， 残留物气相分析， 粗品含量 82.3%。精馏， 收集 105-113 /1mmHg 馏分 50.5g， 为浅黄色液。
13、体， 气相含量 97.8%， 产率 73.2%。 0017 产品结构确认 ： 说 明 书 CN 102775318 B 4 3/4 页 5 0018 1HNMR（,ppm,400MHz,CDCl 3） ： 1.461(s,2H,-NH2);3.089(t,3H,J=5.2Hz,-C *H 2N); 3.992(t,3H,J=5.2Hz,-OC*H2CH2N);6.908-6.974(m,3H, 苯环 );7.263-7.312(m,2H, 苯环 ); 0019 13CNMR（,ppm,400MHz,CDCl 3） ： 158.9,129.5,120.7,114.4,69.9,41.5 0020。
14、 实施例 2 ： 2- 苯氧基乙胺 (C) 的制备 0021 将 68g （0.5mol） 2- 苯氧乙醛溶于 300ml 二氯甲烷中， 加入到 1000 毫升四口瓶中， 搅拌下加入 100g 无水硫酸镁， 冷水浴保温 10-15左右通入干燥氨气 10.2g（0.6mol） ， 约 1.5小时通完， 然后保温40左右搅拌反应2小时， 气相检测原料小于5%， 过滤， 滤液直接去 做还原反应。 0022 上述反应液转移入氢化釜中， 加 500 毫升甲醇和 1g 钯碳催化剂 （5% 含量） ， 氮气充 分置换后氢气置换 3 次， 保持温度 30-40， 氢气压力 1-3MPa 反应， 约 2 小时后。
15、氢气吸收缓 慢， 停止反应， 泄压出料后过滤， 滤液蒸干溶剂， 残留物气相分析， 粗品含量 83.7%。精馏， 收 集 105-113 /1mmHg 馏分 51.2g， 为浅黄色液体， 气相含量 98.3%， 产率 74.6%。产物核磁氢 谱与实施例 1 中产物一致。 0023 实施例 3 ： 2- 苯氧基乙胺 (C) 的制备 0024 将 68g （0.5mol） 2- 苯氧乙醛溶于 300ml 二氯乙烷中， 加入到 1000 毫升四口瓶中， 搅拌下加入 100g 无水硫酸镁， 冷水浴保温 10-15左右通入干燥氨气 10.2g （0.6mol） ， 约 2 小时通完， 然后保温 30左右搅。
16、拌反应 2 小时， 气相检测原料小于 5%， 过滤， 滤液直接去做 还原反应。 0025 向上述反应液加 500 毫升甲醇， 冰盐浴降温到 0左右， 搅拌下批加氰基硼氢化钠 35g（0.56mol） ， 保持 0-5约 2 小时加完， 继续保温搅拌 1 小时， 滴加乙酸 35g（0.58mol） 终止反应， 然后加入 200ml 水和 200ml 二氯乙烷分层， 有机层用 200ml 水洗、 分层， 蒸干溶 剂， 残留物气相分析， 粗品含量 76.5%。精馏， 收集 105-113 /1mmHg 馏分 47.2g， 为浅黄色 液体， 气相含量 97.3%， 产率 68.1%。产物核磁氢谱与实施。
17、例 1 中产物一致。 0026 实施例 4 ： 2- 苯氧基乙胺 (C) 的制备 0027 将 68g （0.5mol） 2- 苯氧乙醛溶于 300ml 二氯甲烷中， 加入到 1000 毫升四口瓶中， 搅拌下加入 100g 无水硫酸镁， 冷水浴保温 10-15左右通入干燥氨气 10.2g （0.6mol） ， 约 2 小时通完， 然后保温 30左右搅拌反应 2 小时， 气相检测原料小于 5%， 过滤， 滤液直接去做 还原反应。 0028 向上述反应液加 500 毫升甲醇， 冰盐浴降温到 0左右， 搅拌下批加三乙酰氧基硼 氢化钠 159g（0.75mol） ， 保持 0-5约 2 小时加完， 继。
18、续保温搅拌 1 小时， 然后加入 200ml 水和 200ml 二氯甲烷分层， 有机层用 100ml 水洗、 分层， 蒸干溶剂， 残留物气相分析， 粗品含 量 79.2%。精馏， 收集 105-113 /1mmHg 馏分 50.2g， 为浅黄色液体， 气相含量 98.1%， 产率 73.0%。产物核磁氢谱与实施例 1 中产物一致。 0029 实施例 5 ： 2- 苯氧基乙胺 (C) 的制备 0030 将 68g （0.5mol） 2- 苯氧乙醛溶于 300ml 二氯甲烷中， 加入到 1000 毫升四口瓶中， 搅拌下加入 100g 无水硫酸镁， 冷水浴保温 10-15左右通入干燥氨气 12.8g。
19、 （0.75mol） ， 约 2小时通完， 然后保温30左右搅拌反应2小时， 气相检测原料小于5%， 过滤， 滤液直接去做 还原反应。 0031 向上述反应液加500毫升甲醇， 冰盐浴降温到0左右， 搅拌下批加硼氢化钠5.6g 说 明 书 CN 102775318 B 5 4/4 页 6 （0.15mol） ， 保持 0-5约 2 小时加完， 继续保温搅拌 1 小时， 然后加入 200ml 水和 200ml 二 氯甲烷分层， 有机层用 100ml 水洗、 分层， 蒸干溶剂， 残留物气相分析， 粗品含量 69.2%。精 馏， 收集 105-113 /1mmHg 馏分 43.1g， 为浅黄色液体， 气相含量 97.0%， 产率 61.9%。产物 核磁氢谱与实施例 1 中产物一致。 说 明 书 CN 102775318 B 6 。