技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及心血管类药物中关于群多普利的关键中 间体的全新制备方法。
背景技术
群多普利(Trandolapril)，化学名为：(2S,3aS,7aS)-[(2S)-{[(1S)-(乙氧羰基)-苯 基丙基]氨基}]-丙酰基]-八氢吲哚-2-羧酸，由法国RousselUclaf公司研制。是一 种长效血管紧张转化酶抑制剂，可以治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用 时间长、副作用小等优点。进一步的研究发现群多普利可有效改善血压正常糖尿 病人的周围神经病变。
群多普利结构的主体部分与很多血管紧张转化酶抑制剂(如依那普利)相 同，所不同的就在于他们的侧链，因此制备群多普利时，其侧链(2S,3aS,7aS)- 八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯的合成是关键。目前，该羧酸及其苄酯的合成路线存 在成本高昂、操作繁琐等缺点，无法大规模生产。
专利US6599318采用酶法进行立体合成，但成本过高，反应条件极为苛刻， 不适合工业化生产。文献报道了用成本相对较低的外消旋八氢吲哚-2-羧酸与母 体相接后通过柱分离，粗品经重结晶可得到高纯度的单一异构体，因此(2β,3aβ, 7aα)-八氢吲哚-2-羧酸成为合成群多普利的一个重要中间体。此外其他文献报道 的方法也存在一些不足，如HenningR,UrbachH.(TetrahedronLett.,1983,24(48), 5343-5346.)采用的步骤虽然较少，但使用了硝酸汞，不利于环保，还可能带入顺 式构型的杂质；以环己酮为起始原料的专利方法[US,4933361]，选择性氢化一步 难以控制，且杂质不易分离；专利[US4879392]报道的起始原料反式氢化异苯并 呋喃酮难以得到；专利[WO054194]使用了较多的昂贵试剂，成本过高。WO 2006014916公开了一种制备(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸的方法，采用八水合 氢氧化钡作为催化剂，溶剂是水，反应温度为107℃，反应时间最短为4h。上 述方法所用催化剂较为昂贵，而且反应时间较长，后处理过程中用乙醇提取乳化 严重，出现极不易抽滤现象，收率较低(32％)，导致目标产品的成本较高。专利 [US20070225505]采用了便宜易得的环己烯和氯胺T为起始原料，但其中采用了 昂贵的试剂，成本较高；专利[CN101597254A]在专利[US20070225505]的基础 上进行了优化，但仍然存在路线较长和操作复杂的缺点。
综上所述，现有的(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸及其苄酯的制备方法存在着 工艺路线长，操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本 高，总产率低，不利于环保和大规模生产。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、 操作简单、成本低廉的群多普利中间体的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明所述的一种群多普利中间体的制备方法，群多普利中间体是指群多普 利的关键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，其结构如下：
所述制备方法具体为：
第一步，由环己烯和氯胺T为起始原料反应得到环己烷吖丙啶；
第二步，环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁反应得到反式-N-对甲基苯磺酰基 -2-(2-丙烯基)-环己胺；
第三步，反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下氧 化得到混旋的N保护的八氢吲哚-2-羧酸；
第四步，混旋的N保护的八氢吲哚-2-羧酸进行脱保护反应，脱去氮上的保 护基；再经过酯化得到混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯；
第五步，混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯经重结晶分离、拆分得到群多普利关 键中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯。
所述氯胺T和环己烯的摩尔比为1:1～10，二者反应的催化剂包括I2和相转 移催化剂(四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基碘化铵、四甲 基溴化铵、四甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基 氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵等所用可用于该反应的相转 移催化剂)，催化剂与氯胺T的摩尔比为1:20～50，反应的溶剂可以为包括：四氢 呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO 等所有可用于该反应的极性及非极性溶剂。
所述的环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁，反应中：烯丙基溴化镁试剂的摩尔用 量为环己烷吖丙啶的5倍，催化剂包括氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、 碘化铜、碘化亚铜、三氟甲烷磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜二甲硫醚等所 用可用于该反应的催化剂中的任一种，优选溴化铜，催化剂与烯丙基溴化镁的摩 尔比为1:10～100，反应在-78℃～50℃下进行，优选温度为-40℃。
所述的氧化反应中：溶剂包括乙腈，四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷，氯仿，乙 腈，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO等可用于该反应的常用有机溶 剂中的一种，溶剂用量为100mL～5000mL/摩尔，氧化成反式八氢吲哚-2-羧酸， 反应温度为-30℃～50℃，优选温度为-5℃。
所述的氧化剂包括：臭氧、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲 酸、高锰酸钾、三氧化铬/浓硫酸、浓硝酸、NaOCl-NaClO2-TEMPO、三氟过氧 乙酸等所有可用于该反应的任一种氧化剂，优选过氧乙酸。
所述脱保护反应包括以下几种方法：35％(V/V)HCl、HBr/醋酸、浓硫酸、 Na/萘、镁/甲醇、Na/NH3，反应温度-80℃～100℃。
所述重结晶，采用溶剂包括：乙醇，甲醇，异丙醇，甲苯，丙酮，乙酸乙酯， 二氯甲烷，氯仿，甲基叔丁基醚，异丙醚，乙醚，石油醚，环戊烷，环已烷，环 庚烷，正戊烷，正已烷及正庚烷等所在可应用该结晶过程的其中一种或任几种溶 剂的混合溶剂，优先为极性较小的溶剂以及这些溶剂进行组合使用。重结晶温度 -70℃～50℃，优选温度为5℃。
所述的拆分包括拆分剂拆分和手性柱拆分：
1.拆分剂拆分：拆分试剂包括：L-酒石酸、L-对甲苯甲酰酒石酸、L-二苯甲 酰酒石酸、L-二乙酰酒石酸中一种，优选L-对甲苯甲酰酒石酸，拆分试剂与混 旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯的摩尔比为：0.5～1，拆分溶剂用量为500mL-1000mL/ 摩尔混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯，温度为-20℃～30℃下进行。拆分溶剂包括： 乙腈、乙醇、异丙醇、乙醚、DMF、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁醚等常用有机 溶剂或这些溶剂的混合物。
2.手性制备:适当的手性制备柱或常规制备柱在一定的温度和溶剂下制备得 到光学纯的八氢吲哚-2-羧酸苄酯。所述温度为20℃～40℃，所述溶剂包括：正 辛烷，异辛烷，正庚烷，正己烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈的一种 或多种溶剂的混合溶剂。
本发明的路线如下：
本发明中，采用的合成路线具有以下优点：
1.以环己烯和氯胺T为起始原料，形成环己烷吖丙啶，通过重结晶，可得到 纯净白色的晶体，产率可达70％，且溶剂可回收套用。
2.环己烷吖丙啶与烯丙基溴化镁发生反应，得到反式-N-对甲基本磺酰基 -2-(2-丙烯基)-环己胺，产率高达95％，且不存在顺式构型的产物，直接构建了两 个手性中心，具有良好的立体选择性。
3.反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺在氧化剂的作用下可高效的 得到反式-八氢吲哚-2-基甲醇，该反应反应条件温和，易操作，产率高。
4.反式-八氢吲哚-2-基甲醇在过氧酸的氧化下，得到八氢吲哚-2-羧酸。该操 作简单，条件温和，产物可通过重结晶得到，溶剂可回收直接套用。
5.N-保护的反式-八氢吲哚-2-羧酸，在35％HCl等作用下回流，可脱去保护 基。操作简单，原料便宜。
6.反式-八氢吲哚-2-羧酸与苯甲醇在对甲苯磺酸的作用下，回流得到反式- 八氢吲哚-2-羧酸苄酯，操作简单，纯度高。溶剂可回收循环使用。
7.混旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯采用廉价的酒石酸类拆分剂，可得到光学纯 的(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯，成本低。
与现有技术相比，本发明群多普利中间体(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄 酯的制备方法路线短，制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，不污染 环境，同时具有操作简单、分离容易等优点，制备得到的产品收率高、光学纯度 高。
具体实施方式
本发明可对照以下具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于 下以的实施例。
实施例1
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g,0.11mol)和 苄基三甲基溴化铵(20.4g,0.088mol)加入1000mL四氢呋喃和500mL水的混合 溶剂中，室温反应24h，蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可 得白色晶体(260g,58％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL乙 醚中，将烯丙基溴化镁(29g,0.2mol)在-40℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水淬 灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤， 旋蒸除去溶剂，得到白色固体(7.8g,95％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将过氧乙酸(7.6g,0.1mol)溶于30mL二氯甲烷，在0℃～5℃条 件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水， 用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去 溶剂，得到油状物(25g,85％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在-20℃到室温的条件下，缓慢滴 加高锰酸钾的水溶液(60mL)，滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体 22g，重结晶得白色固体(18g,56％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL醋酸，加入HBr/HAc(100mL)和苯酚(18.4g)， 回流过夜，静止，加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(23g,95％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(25g)和苯甲醇(25g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(1.72 g)，回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体 析出。抽滤，得白色固体40g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体18g。 将上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱 和溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(10g,39％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
将混旋化合物7(20g)溶于乙醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置， 在10℃放置，析出一对消旋体白色晶体(8g,80％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(16g)重结晶晶体溶于DMF/乙腈的混合溶剂90mL，室温条件下 缓慢加入L-乙酰酒石酸(23g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色21g。 将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的 饱和溶液，搅拌0.5h。用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽 滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(8.5g)。
实施例2
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲 基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL四氢呋喃和500mL水的混合溶剂中， 室温反应24h。蒸去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体 (270g,60％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL乙 醚中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用水 淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽 滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将间氯过氧苯甲酸(35g,0.2mol)溶于100mL水，在-10℃条件 下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用 二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去 溶剂，得到油状物(22g,74％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加 三氧化铬(15g,0.15mol)和浓硫酸(8.2mL)水溶液(60mL)，滴加后室温反应8 h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋 蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g。重结晶得白色固体(16g,50％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mLTHF，在-78℃下加入过量Na/NH3，缓慢升至 室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过 滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固 体(23g,95％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)， 回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。 抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述 固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液 至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于甲醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h,静置，在10℃ 放置，析出白色晶体(8.5g,85％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/异丙醇的混合溶剂180mL,室温 条件下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白 色45g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳 酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(9g)。
实施例3
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)及苄基三甲 基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室 温反应24h。蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无 水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(275 g,61％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL四 氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用 水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将三氟过氧乙酸(26g,0.2mol)溶于100mL水，在-5℃条件下缓 慢滴加，加完搅拌过夜。加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水，用二氯 甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂， 得到油状物(23.8g,80％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加 浓硝酸50mL,滴加后室温反应8h。后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得 白色固体(14g,46％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL的THF中，在-78℃下加入过量Na/萘，缓慢 升至室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树 脂过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄 色固体(20g,83％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g), 回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。 抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述 固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液 至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醇(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在5 ℃放置，析出白色晶体(8.8g,88％)。
(8)(2S,3aR,aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件 下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色42g， 将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的 饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽 滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，，析出白色固体(7.5g)。
实施例4
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和四丁基溴 化铵(28g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温反应 24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸 钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(248g,55％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和碘化铜(1.9g,0.01mol)溶于200mL四 氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。用 水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(25g,85％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条 件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水， 用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除 去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g,95mmol)溶于200mL二氯甲烷与100mL水的混合溶剂中， 在0℃到室温的条件下，将TEMPO(1.04g,6.6mmol)，NaClO2(20g,0.19mol), NaOCl(7.06,95mmol)分别加入滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体 22g，重结晶得白色固体(18g,59％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL甲醇,在0℃下加入过量镁，超声0.5h，室温 搅拌过夜，加入20mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得 到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体子(20g, 83％)。
(8)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)回流 脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。抽 滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述固 体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液至 PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸 除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于石油醚/乙酸乙酯(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h， 静置，在0℃放置，析出白色晶体(8.6g,86％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的制备
将消旋的八氢吲哚-2-羧酸苄酯(1g)溶于正庚烷：乙酸乙酯＝30:70的混合溶 剂200mL，在30度的条件下用适当制备柱进行制备。可得到光学纯的 (2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(0.46g,92％)。
实施例5
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲 基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室 温反应24h。蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用无 水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(275 g,61％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化铜(2.23g,0.01mol)溶于200mL四 氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅拌过夜。 用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(29g,99％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将三氟过氧乙酸(26g,0.2mol)溶于100mL水，在-5℃条件下缓 慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h。过滤，加入300mL水，用二氯 甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂， 得到油状物(23.8g,80％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加 浓硝酸50mL，滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得 白色固体(14g,46％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL的THF，在-78℃下加入过量Na/萘，缓慢升 至室温，搅拌过夜，加入50mL水淬灭反应。旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂 过滤，得到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色 固体(20g,83％)。
(9)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)， 回流脱水，反应8h后室温搅拌2h。静止，加入乙醚冷却静置，有白色固体析 出。抽滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将 上述固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和 溶液至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干 燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醇100mL中，室温下缓慢搅拌0.5h,静置，在5℃ 放置，析出白色晶体(8.8g,88％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条件 下缓慢加入L-乙酰酒石酸(46g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得白色42g， 将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加碳酸氢钠的 饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽 滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(7.6g)。
实施例6
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三乙 基氯化铵(19.9g,0.088mol)加入1000mL二氯甲烷和500mL水的混合溶剂中， 室温反应24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用 无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(251 g,57％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和三氟甲磺酸亚铜(2.12g,0.01mol)溶于 200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加，搅 拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(22g,75％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条 件下缓慢滴加，加完搅拌过夜，加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水， 用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除 去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g,95mmol)溶于200mL二氯甲烷与100mL水的混合溶剂中， 在0℃到室温的条件下，将TEMPO(1.04g,6.6mmol),NaClO2(20g,0.19mol), NaOCl(7.06,95mmol)分别加入滴加后室温反应8h，后用二氯甲烷(200mL×3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸出去溶剂，得到淡黄色固体 22g，重结晶得白色固体(18g,59％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于200mL浓HCl(100mL)，回流过夜，静止，加入乙醚， 过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(21g,90％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g), 回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。 抽滤，得白色固体45g，将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述 固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液 至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于异丙醚(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h，静置，在0 ℃放置，析出白色晶体(8.4g,84％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条 件下缓慢加入L-对甲苯甲酰酰酒石酸(48g)，搅拌0.5h，静置，析出固体，过 滤得白色45g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢 滴加碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固 体(7.4g)。
实施例7
(1)环己烷吖丙啶(以下简称化合物2)的合成
氯胺T(500g,1.775mol)、环己烯(164g,2.0mol)、碘(28.2g)和苄基三甲 基氯化铵(16.5g,0.088mol)加入1000mL乙腈和500mL水的混合溶剂中，室温 反应24h，蒸去乙腈，水相用乙酸乙酯500mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物用乙醇重结晶，可得白色晶体(251g, 57％)。
(2)反式-N-对甲基苯磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(以下简称化合物3)的合 成
将环己烷吖丙啶(25.1g,0.1mol)和溴化亚铜二甲硫醚(2.05g,0.01mol)溶 于200mL四氢呋喃中，将烯丙基溴化镁(58g,0.4mol)在-50℃下，缓慢滴加， 搅拌过夜。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到白色固体(25g,85％)。
(3)反式-八氢吲哚-2-基甲醇(以下简称化合物4)的合成
将反式-N-对甲基本磺酰基-2-(2-丙烯基)-环己胺(29.3g,0.1mol)溶于200 mL二氯甲烷，将过氧苯甲酸(27.6g,0.2mol)溶于100mL二氯甲烷，在-10℃条 件下缓慢滴加，加完搅拌过夜。加入碳酸钾搅拌3h，过滤，加入300mL水， 用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除 去溶剂，得到油状物(24.2g,81％)。
(4)反式-N-Tos-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物5)的合成
化合物4(29.5g)溶于200mL二氯甲烷，在0℃到室温的条件下，缓慢滴加 三氧化铬(15g,0.15mol)和浓硫酸(8.2mL)水溶液(60mL),滴加后室温反应8 h，后用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋 蒸出去溶剂，得到淡黄色固体22g，重结晶得白色固体(16g,50％)。
(5)反式-八氢吲哚-2-羧酸(以下简称化合物6)的合成
化合物5(32.3g)溶于100mL甲醇,在0℃下加入过量镁，超声0.5h，室温 搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，旋蒸除去溶剂，用离子交换树脂过滤，得 到淡黄色固体(24g,99％)。加入乙醚，过滤，用乙醚洗，得到淡黄色固体(20g, 83％)。
(6)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的合成
化合物6(30g)和苯甲醇(30g)溶于200mL甲苯，加入对甲苯磺酸(2g)， 回流脱水，反应8h后室温搅拌2h静止，加入乙醚冷却静置。有白色固体析出。 抽滤，得白色固体45g,将此固体，冷冻重结晶，过滤得白色固体20g。将上述 固体溶于100mL二氯甲烷中，在冰浴条件下，缓慢滴加饱和碳酸氢钠饱和溶液 至PH为10，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(12g,40％)。
(7)八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物7)的重结晶
化合物7(20g)溶于石油醚/乙酸乙酯(100mL)中，室温下缓慢搅拌0.5h， 静置，在0℃放置，析出白色晶体(8.6g,86％)。
(8)(2S,3aR,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(以下简称化合物8)的拆分
将化合物7(32g)的重结晶晶体溶于DMF/乙醚的混合溶剂180mL,室温条 件下缓慢加入L-苯甲酰酰酒石酸(44g),搅拌0.5h，静置，析出固体，过滤得 白色44g，将固体溶于二氯甲烷和水的混合液150mL，冰浴条件下，缓慢滴加 碳酸氢钠的饱和溶液，搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸 钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，溶于甲醇，酸化，PH到1-2，析出白色固体(7.2 g)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围不仅局限于上述实 施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范畴。应当指出，对 于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰， 这些改进和润饰也都应视为本发明的保护范围。