《一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610336232.3 (22)申请日 2016.05.20 (71)申请人 临沂希波科生物工程有限公司 地址 276000 山东省临沂市高新区科技创 业园D座 (72)发明人 徐田翠卢滨冯宗友 (51)Int.Cl. C07J 9/00(2006.01) (54)发明名称 一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法 (57)摘要 本发明公开了一种由鸭胆粉生产熊去氧胆 酸的新方法， 属于精细化工和医药领域。 本发明 包括如下步骤： 以廉价易得的鸭胆粉为原料， 通 过柱层析的方法得到。
2、纯度较高的鹅去氧胆酸； 然 后通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸， 再通 过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊 去氧胆酸。 本发明具有操作简单， 反应条件温和， 安全性高， 生产成本低和产品纯度高等特点， 提 供了一种生产熊去氧胆酸的新方法， 具有广阔的 工业化前景。 权利要求书2页 说明书3页 CN 105936641 A 2016.09.14 CN 105936641 A 1.一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于： 包括如下步骤： A.以鸭胆粉为原料， 通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸； B.通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸； C.通过复合催化剂还原法及精制得。
3、到纯度较高的熊去氧胆酸。 2.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤A中 所述的鸭胆粉以干品计算， 如果原料含水， 则需扣除相应的水分。 3.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤A中 所述的柱层析的方法为： 将鸭胆粉用其三倍体积量的溶剂加热到一定温度搅拌溶解， 溶解 后， 加入纯净水， 使溶剂的体积浓度比为一定值， 并加入一定量的活性炭搅拌1小时， 然后冷 却到室温后过滤， 除去滤渣， 得到上样液； 将所得上样液用恒流泵以一定流速打入到提前装 好的色谱柱中， 用相同体积浓度比的水溶液以相同的流速打入到色谱柱中进行洗脱， 用T。
4、LC 薄层色谱法检测， 收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液， 进行减压蒸馏除去溶剂和水， 干燥后得到 鹅去氧胆酸。 4.根据权利要求3所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤A中 所述的柱层析方法中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的 混合物； 所述的加热温度为3050； 所述的溶剂体积浓度比为70%90%； 所述的活性炭的 加量为鸭胆粉的5%10%； 所述的一定流速为0.5BV/h2BV/h； 所述的色谱柱装有1BV填料， 其填料为多孔型交联聚苯乙烯二乙烯苯共聚型聚合物、 多孔交联聚甲基丙烯酸酯型共聚物 中的一种或者两者的混合物。 5.根据权利要求1所述。
5、的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤B中 所述的次氯酸钠氧化法为： 将步骤A中所得的鹅去氧胆酸和磷酸加入到溶剂中， 升温至一定 温度搅拌溶解， 溶清后， 降温冷却至510， 缓慢滴加次氯酸钠溶液， 滴加过程中温度控制 在2025， 滴完后加入亚硫酸氢钠， 搅拌反应20分钟， 然后加入水， 搅拌2小时， 静置1小 时， 过滤， 滤饼水洗后干燥， 得到7-酮去氧胆酸。 6.根据权利要求5所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤B所 述的次氯酸钠氧化法中所述的磷酸用量为鹅去氧胆酸的0.10.5倍； 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混。
6、合物； 所述的溶剂的用量为鹅去氧胆酸 的515倍； 所述的加热温度为3050； 所述的次氯酸钠溶液的用量为鹅去氧胆酸的25 倍； 所述的亚硫酸氢钠的用量为鹅去氧胆酸的0.010.2倍； 所述的水的用量为鹅去氧胆酸 的1050倍； 所述的干燥温度为50100。 7.根据权利要求1所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤C中 所述的复合催化剂还原法及精制为： 将步骤B中所得的7-酮去氧胆酸加入到溶剂中搅拌溶 解， 再加入叔丁醇钾， 无水硫酸钠， 硼氢化钾， 雷尼镍， 升温至一定温度进行反应， 用TLC薄层 色谱法检测法确定反应终点， 反应结束后过滤， 滤液减压浓缩至干， 然后加入。
7、水进行溶解， 溶清后滴加稀盐酸调节pH=3， 搅拌15分钟， 过滤， 滤饼水洗至中性， 烘干； 将所得干燥物用乙 酸乙酯洗涤、 过滤， 再次烘干； 将干燥物再用一定浓度的乙醇水溶液重结晶， 干燥后得到终 产物熊去氧胆酸。 8.根据权利要求7所述的一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法， 其特征在于步骤C所 述的复合催化剂还原法及精制中所述的溶剂为异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇或仲丁醇中的一种 权利要求书 1/2 页 2 CN 105936641 A 2 或者两者以上的混合物； 所述的溶剂用量为7-酮去氧胆酸的4080倍； 所述的叔丁醇钾用 量为7-酮去氧胆酸的0.11.0倍； 所述的无水硫酸钠用量为7。
8、-酮去氧胆酸的0.20.8倍； 所述的硼氢化钾用量为7-酮去氧胆酸的0.11.0倍； 所述的雷尼镍用量为7-酮去氧胆酸的 210倍； 所述的反应温度为3050； 所述的水的用量为7-酮去氧胆酸的10100倍； 所述 的干燥温度为50100； 所述的乙酸乙酯的用量为干燥物的210倍； 所述的乙醇水溶液 的浓度为10%50%。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105936641 A 3 一种由鸭胆粉生产熊去氧胆酸的新方法 技术领域 0001 本发明涉及一种生产熊去氧胆酸的新方法， 特别涉及一种由鸭胆粉生产熊去氧胆 酸的新方法， 属于精细化工和医药领域。 背景技术 0002 熊去氧胆酸是名贵中药熊。
9、胆所含的主要有效成分， 在临床上用于治疗各种胆石疾 病、 肝病、 心脑血管疾病和消化道疾病等， 尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效。 另外， 熊去 氧胆酸在促进免疫调节、 治疗冠心病、 眼科疾病和妇科疾病等方面也有积极作用。 随着人们 研究的深入和保健养生意识的不断增强， 熊去氧胆酸的利用价值越来越被广泛认识和受到 重视， 因此熊去氧胆酸的市场需求量也日益扩大。 0003 熊去氧胆酸的 化学 名称为3， 7-二羟基-5-胆烷酸 ， 其英文 名称为 UrsodeoxycholicAcid， 简称UDCA， 其性状为白色结晶粉末， 味苦， 易溶于乙醇、 冰醋酸、 稀 碱液， 难溶于水和稀矿酸。 00。
10、04 早期获取熊去氧胆酸的传统方法是直接杀熊取胆， 资源比较少， 而且有违于动物 保护。 现在多采取人工养熊， 通过引流取胆的方式从活熊身上持续不断地获取胆汁， 但步骤 多、 周期长、 收率低， 不能满足市场需求， 因而人工合成或半合成熊去氧胆酸具有重要意义。 目前各类专利和文献中有关熊去氧胆酸的合成方法一般有以下几种：（1） 以牛、 羊、 猪、 鹅等 动物胆酸为起始原料的合成方法， 该方法的原料价格较贵、 步骤较多、 生产时间长、 成本高。 （2） 以雄甾烯二酮为原料的合成方法。（3） 全合成的方法。 后两种合成方法反应步数多， 工艺 复杂， 成本很高， 工业化生产价值不大。 0005 由此。
11、可见， 为克服现有技术的不足， 有必要在现有技术的基础上， 对熊去氧胆酸的 合成工艺进行改进， 本发明以廉价易得的鸭胆粉为原料代替价格较贵的牛、 羊、 猪等动物胆 酸， 用柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆酸； 然后通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧 胆酸， 该方法与常规的氧化方法相比较， 其所用溶剂价格便宜且容易回收， 可重复利用， 操 作简单， 生产成本低； 再通过复合催化剂还原法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸， 目前大 多数所用的还原法是采用醇+金属钠或钾体系或者直接采用高压氢气， 这些方法操作危险、 安全性低、 立体选择性差， 本方法很好的克服了这些不足。 发明内容 0006 本发明以廉。
12、价易得的鸭胆粉为原料， 通过柱层析的方法得到纯度较高的鹅去氧胆 酸； 然后通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸， 再通过复合催化剂还原法及精制得到纯 度较高的熊去氧胆酸， 克服了现有生产技术的不足， 提供了一种操作简单， 反应条件温和， 安全性高， 成本低的生产方法。 0007 为了克服现有技术存在的缺陷， 本发明提供以下技术方案： 一种由鸭胆粉生产熊 去氧胆酸的新方法， 其特征在于： 包括如下步骤： A.以鸭胆粉为原料， 通过柱层析的方法得 到纯度较高的鹅去氧胆酸； B.通过次氯酸钠氧化法得到7-酮去氧胆酸； C.通过复合催化 说明书 1/3 页 4 CN 105936641 A 4 剂还原。
13、法及精制得到纯度较高的熊去氧胆酸。 0008 作为优选， 步骤A中所述的鸭胆粉以干品计算， 如果原料含水， 则需扣除相应的水 分。 0009 作为优选， 步骤A中所述的柱层析的方法为： 将鸭胆粉用其三倍体积量的溶剂加热 到一定温度搅拌溶解， 溶解后， 加入纯净水， 使溶剂的体积浓度比为一定值， 并加入一定量 的活性炭搅拌1小时， 然后冷却到室温后过滤， 除去滤渣， 得到上样液。 将所得上样液用恒流 泵以一定流速打入到提前装好的色谱柱中， 用相同体积浓度比的水溶液以相同的流速打入 到色谱柱中进行洗脱， 用TLC薄层色谱法检测， 收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液 （含鹅去氧胆 酸交叉斑点段的洗脱液可以单。
14、独收集后再进行原料回收） ， 进行减压蒸馏除去溶剂和水， 干 燥后得到鹅去氧胆酸。 0010 作为优选， 步骤A中所述的柱层析方法中所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁 醇中的一种或者两者以上的混合物； 所述的加热温度为3050； 所述的溶剂体积浓度比 为70%90%； 所述的活性炭的加量为鸭胆粉的5%10%； 所述的一定流速为0.5BV/h2BV/h （BV是指色谱柱中填料的体积） ； 所述的色谱柱装有1BV填料， 其填料为多孔型交联聚苯乙烯 二乙烯苯共聚型聚合物、 多孔交联聚甲基丙烯酸酯型共聚物中的一种或者两者的混合物。 0011 作为优选， 步骤B中所述的次氯酸钠氧化法为： 将步骤A。
15、中所得的鹅去氧胆酸和磷 酸加入到溶剂中， 升温至一定温度搅拌溶解， 溶清后， 降温冷却至510， 缓慢滴加次氯酸 钠溶液， 滴加过程中温度控制在2025， 滴完后加入亚硫酸氢钠， 搅拌反应20分钟， 然后 加入水， 搅拌2小时， 静置1小时， 过滤， 滤饼水洗后干燥， 得到7-酮去氧胆酸。 0012 作为优选， 步骤B所述的次氯酸钠氧化法中所述的磷酸用量为鹅去氧胆酸的0.1 0.5倍； 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或叔丁醇中的一种或者两者以上的混合物； 所述的 溶剂的用量为鹅去氧胆酸的515倍； 所述的加热温度为3050； 所述的次氯酸钠溶液的 用量为鹅去氧胆酸的25倍； 所述的亚硫酸氢。
16、钠的用量为鹅去氧胆酸的0.010.2倍； 所述 的水的用量为鹅去氧胆酸的1050倍； 所述的干燥温度为50100。 0013 作为优选， 步骤C中所述的复合催化剂还原法及精制为： 将步骤B中所得的7-酮去 氧胆酸加入到溶剂中搅拌溶解， 再加入叔丁醇钾， 无水硫酸钠， 硼氢化钾， 雷尼镍， 升温至一 定温度进行反应， 用TLC法确定反应终点， 反应结束后过滤， 滤液减压浓缩至干， 然后加入水 进行溶解， 溶清后滴加稀盐酸调节pH=3， 搅拌15分钟， 过滤， 滤饼水洗至中性， 烘干。 将所得 干燥物用乙酸乙酯洗涤、 过滤， 再次烘干。 将干燥物再用一定浓度的乙醇水溶液重结晶， 干 燥后得到终产物。
17、熊去氧胆酸。 0014 作为优选， 步骤C所述的复合催化剂还原法及精制中所述的溶剂为异丙醇、 正丁 醇、 叔丁醇或仲丁醇中的一种或者两者以上的混合物； 所述的溶剂用量为7-酮去氧胆酸的 4080倍； 所述的叔丁醇钾用量为7-酮去氧胆酸的0.11.0倍； 所述的无水硫酸钠用量为 7-酮去氧胆酸的0.20.8倍； 所述的硼氢化钾用量为7-酮去氧胆酸的0.11.0倍； 所述的 雷尼镍用量为7-酮去氧胆酸的210倍； 所述的反应温度为3050； 所述的水的用量为7- 酮去氧胆酸的10100倍； 所述的干燥温度为50100； 所述的乙酸乙酯的用量为干燥物 的210倍； 所述的乙醇水溶液的浓度为10%50。
18、%。 0015 本发明的有益效果： 本发明具有操作简单， 反应条件温和， 安全性高， 生产成本低 和产品纯度高等特点， 提供了一种生产熊去氧胆酸的新方法， 具有广阔的工业化前景。 说明书 2/3 页 5 CN 105936641 A 5 具体实施方式 0016 下面通过实施例对本发明作进一步的说明， 但它不是对本发明的限定。 0017 （1） 由鸭胆粉生产鹅去氧胆酸 将鸭胆粉80g （以干品计算） 用240ml甲醇加热到35搅拌溶解， 溶解后， 加入纯净水， 使 甲醇浓度为80% （该浓度比为体积比， 若原料中含水， 应相应扣除） ， 并加入4g活性炭搅拌1小 时， 冷却到室温后过滤， 除去滤。
19、渣， 得到上样液约300ml。 将所得上样液用恒流泵以流速为 1BV/h打入到提前装好的色谱柱中 （色谱柱装有1BV填料， 填料为多孔型交联聚苯乙烯二乙 烯苯共聚型聚合物） 。 将80%的甲醇水溶液以流速为1BV/h打入到色谱柱中进行洗脱， 用TLC （薄层色谱法） 检测， 收集含鹅去氧胆酸段的洗脱液 （含鹅去氧胆酸交叉斑点段的洗脱液可 以单独收集进行原料回收） ， 进行减压蒸馏除去甲醇和水， 干燥后得到成品鹅去氧胆酸。 0018 （2） 由鹅去氧胆酸生产7-酮去氧胆酸 将16g鹅去氧胆酸和5g磷酸加入到160g甲醇中， 升温至35搅拌溶解， 溶清后， 降温冷 却至510， 缓慢滴加次氯酸钠溶。
20、液 （10%） 50g， 滴加过程中温度控制在2025， 滴完后 加入0.8g亚硫酸氢钠， 搅拌反应20分钟， 然后加入300ml水， 搅拌2小时， 静置1小时， 过滤， 滤 饼水洗后80干燥， 得到7-酮去氧胆酸16g。 0019 （3） 由7-酮去氧胆酸生产熊去氧胆酸 向反应瓶中加入7-酮去氧胆酸16g， 异丙醇800ml， 搅拌溶解， 再加入叔丁醇钾5g， 无水 硫酸钠6.5g， 硼氢化钾8g， 雷尼镍45g， 升温至40进行搅拌反应， 用TLC法确定反应终点， 反 应结束后过滤， 滤液60减压浓缩至干， 然后加入500ml水溶解， 溶清后滴加稀盐酸调节pH= 3， 搅拌15分钟， 过滤， 滤饼水洗至中性， 80干燥得到15.5g。 干燥物用80ml乙酸乙酯洗涤过 滤， 再60干燥得到15.1g。 干燥物再用40%的乙醇重结晶， 干燥后得到终产物熊去氧胆酸 14.2g， 纯度98.8% （HPLC） 。 0020 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例， 可以理解的是， 上述实施例是示例 性的， 不能理解为对发明的限制， 本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实 施例进行变化、 修改、 替换和变型。 说明书 3/3 页 6 CN 105936641 A 6 。