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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410840524.1 (22)申请日 2014.12.30 C07C 39/21(2006.01) C07C 37/055(2006.01) (71)申请人 上海复星医药产业发展有限公司 地址 200233 上海市徐汇区宜山路1289号A 楼 513 室 (72)发明人 张亚 (54) 发明名称 苯烯莫德的制备方法 (57) 摘要 本发明苯烯莫德的制备方法属于药物制备技 术领域， 具体提供了简便的苯烯莫德的制备方法， 包括如下步骤 ： 以 4- 异丙基苯甲醛为起始物料， 3， 5 位溴化得 3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛，。
2、 再在 甲醇钠下合成 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛， 再在吡啶下脱甲基的得 3， 5- 二羟基 -4- 异丙基 苯甲醛， 再酯化得到 3， 5- 二烷基酯基 -4- 异丙基 苯甲醛， 经 wittig 反应得到乙酯基保护的苯烯莫 德， 水解反应得到目标化合物苯烯莫德。该方法 具有反应步骤短、 反应条件温和、 易于产业化等特 点， 能够满足苯烯莫德原料药的合成需求。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 105884581 A 2016.08.24 CN 105884581 A 1/1 页 2 1.苯烯。
3、莫德的制备方法， 包括如下步骤 ： (1) 异丙基苯甲醛溴化得 3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛 ； (2)3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛 ； (3)3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛脱甲基得 3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛 ； (4)3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛酯化得 3， 5- 二烷基酯基 -4- 异丙基苯甲醛 ； (5)3， 5- 二烷基酯基 -4- 异丙基苯甲醛经 wittig 反应得到乙酯基保护的苯烯莫德， 水 解得苯烯莫德， 所述的烷基选自 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 。
4、正丁基、 叔丁基。 2.根据1的苯烯莫德的制备方法， 其特征在于 ： 所述的烷基选自甲基、 乙基 ； 更优选的， 所述的烷基是乙基。 3.根据 1 或 2 的苯烯莫德的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中溴化反应使用液溴， 缓 慢滴加， 反应温度 5-10， 投料摩尔比 4- 异丙基苯甲醛溴 1 2.0-2.5 ； 更优选的， 投 料摩尔比 4- 异丙基苯甲醛溴 1 2.5。 4.根据 1-3 任一所述的苯烯莫德的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (2) 的 3， 5- 二甲氧 基 -4- 异丙基苯甲醛的制备在氮气保护下完成。 5.根据 1-4 任一所述的苯烯莫德的制备方法， 其特征在。
5、于 ： 步骤 (3) 脱甲基在吡啶溶 剂中完成， 反应温度 120-180 ； 更优选的反应温度为 150。 6.根据 1-5 任一所述的苯烯莫德的制备方法， 其特征在于 ： 步骤步骤 (5) 的 Wittig 反 应在氮气保护下进行， 叔丁醇钾的四氢呋喃混悬液缓慢加入， 反应温度不高于 50。 权 利 要 求 书 CN 105884581 A 2 1/4 页 3 苯烯莫德的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制备技术领域， 特别涉及一种抗牛皮癣药物苯烯莫德简便的制备 方法。 背景技术 0002 苯烯莫德是新一代二苯乙烯类抗炎药物， 可用于治疗多种重大自身免疫性疾病， 如牛皮癣、 发浓。
6、性结肠炎和多种过敏性疾病。 苯烯莫德的剂型是乳膏， 规格0.1g/10g。 作为 已被科技部列为 “国家科技重大专项” 一类新药项目， 已于 2009 年 9 月 8 号获新药临床批 件， 目前正处于临床 III 期试验， 预计不久的将来该药即将申报生产， 获得生产批件， 成为 一个独特的、 具有独立自主知识产权的抗牛皮癣药物。 0003 苯烯莫德化合物专利WO9503695由AGRO BIOTECH公司公开， 最早开发拟用于抗真 菌治疗。苯烯莫德是一种二苯乙烯类化合物， 化学名为 ： (E)-3， 5- 二羟基 -4- 异丙基二苯 乙烯。 0004 0005 牛皮癣属于顽固性疾病， 治疗时间。
7、可长达数年， 苯烯莫德原料药的需求量巨大， 故 开发出简便的、 具有大生产规模的原料药生产工艺是该药物上市后销售的有力保障。 0006 中国发明专利 CN201110439818 专利公布了一条合成工艺， 它以 3， 5- 二甲氧基苯 甲酸甲酯为起始原料， 通过傅克异丙基化、 水解、 还原、 氯代、 膦酸酯化、 wittig 乙烯化和脱 甲基等反应， 最终生成苯烯莫德， 其工艺路线如下 0007 说 明 书 CN 105884581 A 3 2/4 页 4 0008 上述合成方法存在反应条件恶劣、 杂质难以控制等方面的明显缺点， 如第一步傅 克反应苯环上异丙基时， 容易在 2 位接上异丙基， 。
8、形成位置异构体的风险 ； 第二步反应硼氢 化钾容易引起爆炸， 第三步反应氯化亚砜的使用对设备的腐蚀性较强、 最后一步脱甲基时 用到甲苯、 吡啶等环境不友好的二类溶剂， 要求精制次数过多， 并且原料药溶剂残留难以控 制等不足之处。因此， 还需要新的苯烯莫德的原料药生产方法。 发明内容 0009 针对现有苯烯莫德制备方法的技术缺陷， 发明人经过创造性的劳动， 最终提供了 一种苯烯莫德的制备方法， 其具有选自如下一种或多种优势 ： 杂质少、 反应条件温和、 环境 友好、 周期短、 易于产业化等。 0010 因此， 本发明所要解决的技术问题是 ： 提供一种新的苯烯莫德的制备方法。 0011 本发明的苯。
9、烯莫德的制备方法， 其工艺路线之一如下 ： 0012 0013 本发明的苯烯莫德的制备方法， 包括如下步骤 ： 0014 (1) 异丙基苯甲醛溴化得 3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛 ； 0015 (2)3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛与甲醇钠反应得 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲 醛 ； 0016 (3)3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛脱甲基得 3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛 ； 0017 (4)3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛酯化得 3， 5- 二烷基酯基 -4- 异丙基苯甲醛 ； 0018 (5)3， 5-二烷基酯基-4-异丙基苯甲醛经w。
10、itt i g反应得到乙酯基保护的苯烯莫 德， 水解得苯烯莫德， 0019 所述的烷基选自 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基。 0020 本发明优选的苯烯莫德的制备方法， 所述的烷基选自甲基、 乙基。更优选的， 所述 的烷基是乙基。 0021 本发明优选的苯烯莫德的制备方法， 其中步骤 (1) 中溴化反应使用液溴， 缓慢滴 加， 反应温度 5-10， 投料摩尔比 4- 异丙基苯甲醛溴 1 2.0-2.5， 更优选的， 投料摩 尔比 4- 异丙基苯甲醛溴 1 2.5。 0022 本发明优选的苯烯莫德的制备方法， 其中步骤 (2) 的 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯。
11、 甲醛的制备在氮气保护下完成。 0023 本发明优选的苯烯莫德的制备方法， 其中步骤 (3) 脱甲基在吡啶溶剂中完成， 反 应温度 120-180。更优选的反应温度为 150。 说 明 书 CN 105884581 A 4 3/4 页 5 0024 本发明优选的苯烯莫德的制备方法， 其中步骤(5)的Wittig反应在氮气保护下进 行， 叔丁醇钾的四氢呋喃混悬液缓慢加入， 控制反应温度不高于 50。 0025 根据前述苯烯莫德的制备方法， 任选还包括精制步骤， 所述的精制用乙酸乙 酯 - 正己烷混合溶剂， 可根据需要精制 1-3 次。 0026 本发明的苯烯莫德的制备方法， 有效避免了 2 位的。
12、异丙基取代的位置异构体， 并 且选择乙酯基保护 3， 5 位酚羟基， wittig 反应后加入蒸馏水， 较为简单的水解后得到苯烯 莫德， 整条合成路线均是较为温和的反应条件， 易于操作， 杂质的产生较少和易于实现生产 的有效控制。 具体实施方式 0027 以下结合具体实施例进一步说明本发明， 必须申明的是， 这些实施例仅仅是说明 性的， 不以任何方式限制本发明的范围。 0028 实施例一 ： 3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛的制备 0029 100L反应釜内加入4-异丙基苯甲醛20.0kg(市售， 134.95mol)， 开启搅拌， 冰盐浴 下控制反应温度 10左右， 缓慢滴加液溴 53。
13、.91kg(337.37mol)。滴加完毕后继续保持反应 温度 5-10反应 2 小时。放出溶液， 加入蒸馏水 50L， 析出大量浅黄色固体， 离心甩滤， 蒸馏 水洗涤多次， 真空烘干得到淡黄色固体 33.69kg， 摩尔收率 81.6。 0030 实施例二 ： 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛的制备 0031 100L 反应釜内加入 DMF20L、 3， 5- 二溴 -4- 异丙基苯甲醛 20.0kg(65.36mol) 和碘 化亚铜 1kg， 开启搅拌使溶解， 加入 40甲醇钠的甲醇溶液 35kg， 反应釜内抽真空并充入氮 气， 连续置换三次使完全， 90下反应 3 小时， 反应。
14、完全后停止反应。蒸出甲醇， 冷却至室 温， 放出反应液至冰水浴中， 析出大量黄色固体， 用6N盐酸调节pH至4-5， 甩滤， 滤饼用乙酸 乙酯溶解后， 过滤， 滤液蒸馏水萃取分离， 蒸去乙酸乙酯后得到黄色固体， 真空烘干得到 3， 5- 二甲氧基 -4- 异丙基苯甲醛 12.63kg， 摩尔收率 92.8。 0032 实施例三 ： 3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛的制备 0033 100L 反 应 釜 内 加 入 无 水 吡 啶 20kg 和 3， 5- 二 甲 氧 基 -4- 异 丙 基 苯 甲 醛 10kg(55.49mol)， 开启搅拌， 升温 150下反应 5 小时， 反应完全。
15、后蒸出吡啶， 降至室温， 加 入乙酸乙酯 50L， 加入蒸馏水 20L， 2N 盐酸调 pH 至 4-5， 萃取分离， 蒸馏水再萃取两次， 干燥， 蒸去乙酸乙酯得到淡黄色固体， 真空烘干得到淡黄色 8.61kg， 摩尔收率 86.2。 0034 实施例四 ： 3， 5- 二乙酯基 -4- 异丙基苯甲醛的制备 0035 50L 反应釜内加入醋酐 20kg 和 3， 5- 二羟基 -4- 异丙基苯甲醛 8.0kg(44.39mol)， 开启搅拌使溶解， 100下反应5小时， 反应完全后停止反应。 降至室温， 加入蒸馏水20L， 析 出固体， 过滤， 蒸馏水洗涤多次， 真空烘干， 得到淡黄色固体 1。
16、0.99kg， 摩尔收率 93.7。 0036 实施例五 ： 苯烯莫德的制备 0037 100L 反应釜内加入无水四氢呋喃 20L、 3， 5- 二乙酯基 -4- 异丙基苯甲醛 10kg(37.84mol) 和 苄 基 膦 酸 二 乙 酯 8.64kg( 市 售， 37.84mol)， 开 启 搅 拌， 反 应 釜 内 抽真空并充入氮气， 连续置换三次使完全， 滴加叔丁醇钾和无水四氢呋喃的混悬溶液 (4.25kg 20L)， 控制反应温度不高于 50， 滴加完毕， 继续反应 2 小时， 反应完全后， 加入 5kg 叔丁醇钾 5kg 和蒸馏水 30L， 60反应 2 小时， 蒸去四氢呋喃， 加入 50L 乙酸乙酯， 萃取 说 明 书 CN 105884581 A 5 4/4 页 6 分离， 蒸馏水洗涤pH至7， 蒸去乙酸乙酯， 得到淡黄色固体， 用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重 结晶两次， 真空烘干得到白色固体 8.88kg， 摩尔收率 92.3。 说 明 书 CN 105884581 A 6 。