一种美托洛尔的制备方法.pdf

本发明公开了一种美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：使对羟基苯乙基甲醚和环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下反应，得到1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯；在异丙醇的存在下，1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯与异丙胺反应，得到美托洛尔碱。

1.  一种美托洛尔(式I化合物)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)使对羟基苯乙基甲醚和环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下反应，得到1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯；
(2)在异丙醇的存在下，1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯与异丙胺反应，得到美托洛尔碱。

2.  根据权利要求1的方法，其特征在于所用相转移催化剂为四丁基溴化铵。

3.  根据权利要求1的方法，其特征在于所用相转移催化剂为聚乙二醇。

4.  根据权利要求1的方法，其特征在于制备式II化合物的反应温度为75-85℃。

5.  根据权利要求2-4之一所述的方法，其特征在于式III化合物与相转移催化剂的质量比为10∶1-20∶1。

6.  根据权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于将所得的美托洛尔转化成盐酸美托洛尔。

7.  根据权利要求1-4之一所述的方法，其特征在于将所得的美托洛尔转化成琥珀酸美托洛尔。

8.  根据权利要求7所述的方法，其特征在于将所得的美托洛尔转化成美托洛尔盐的溶剂是丙酮或乙酸乙酯。

一种美托洛尔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔的制备方法，特别是一种在相转移催化剂作用下制备美托洛尔的方法。
背景技术
美托洛尔是一种胺基丙醇类药物，选择性β₁受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。它与有兴奋作用的肾上腺素以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。
美托洛尔的化学名称是1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式是C₁₅H₂₅NO₃。临床上主要是利用美托洛尔盐酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐。
US2005107635和CN97199796.9公开了式II化合物及其制备方法。

专利US2005107635和CN97199796.9中报道了式II化合物的合成方法，在氢氧化钠或氢氧化钾的条件下式III化合物与环氧氯丙烷反应得到，并且通过减压蒸馏的方法提纯产物。实验研究表明采用专利公开的方法合成式II化合物较本发明的方法的收率低。本发明公开的制备式II化合物的方法，后处理方法简单易行，纯度较高，继而合成的式I化合物收率高，HPLC纯度高。

式II化合物纯度不高将最终导致降低式I化合物的收率，生产成本大幅度上升，因此有必要开发一种易于操作、经济高效地制备式I化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备美托洛尔(式I化合物)的方法。
本发明进一步提供式I化合物的制备方法，其中式III为原料，制备式I化合物时所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵和聚乙二醇(PEG400)。
本发明进一步提供制备式II化合物的方法，其中反应温度为75-85℃。
本发明进一步提供精制式I化合物的方法，将式I化合物粗品重结晶时所用的溶剂为无水甲醇。
本发明进一步提供式I化合物成盐的方法，其中式I化合物与盐酸和琥珀酸成酯的溶剂为丙酮。
本发明路线较专利公开的合成路线简捷方便且后处理简单，适于实验室制备和工业化生产，制备的产品纯度高、消耗成本较低。
附图说明
图1表示实施例1的式I化合物HPLC纯度检测图。
图2表示实施例2的式I化合物HPLC纯度检测图。
图3表示实施例3的式I化合物HPLC纯度检测图。
图4表示实施例4的式I化合物HPLC纯度检测图。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向250ml三口瓶中加入8.8g氢氧化钠和80ml蒸馏水，搅拌。再加入30.4g对羟基苯乙基甲醚和2.3g四丁基溴化铵，滴加32ml环氧氯丙烷，滴加完毕加热至75℃反应2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.5g，收率92.4％。
向500ml三口瓶中加入1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.5g和200ml异丙醇搅拌溶解，再加入80ml异丙胺，加热回流2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。减压浓缩反应液，残留物中加入250ml二氯甲烷溶解，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物用无水甲醇重结晶。抽滤，滤饼干燥至恒重得美托洛尔42.6g，收率：86.9％。HPLC检测纯度为99.68％。
实施例2
向250ml三口瓶中加入8.8g氢氧化钠和80ml蒸馏水，搅拌。再加入30.4g对羟基苯乙基甲醚和3.0g聚乙二醇(PEG400)，滴加32ml环氧氯丙烷，滴加完毕加热至85℃反应2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯39.2g，收率94.1％。
向500ml三口瓶中加入1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯39.2g和200ml异丙醇搅拌溶解，再加入81ml异丙胺，加热回流2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。减压浓缩反应液，残留物中加入260ml二氯甲烷溶解，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物用无水甲醇重结晶。抽滤，滤饼干燥至恒重得美托洛尔44.6g，收率：88.7％。HPLC检测纯度为99.62％。
实施例3
向250ml三口瓶中加入8.8g氢氧化钠和80ml蒸馏水，搅拌。再加入30.4g对羟基苯乙基甲醚和1.5g四丁基溴化铵，滴加32ml环氧氯丙烷，滴加完毕加热至80℃反应2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.9g，收率93.5％。
向500ml三口瓶中加入1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.9g和200ml异丙醇搅拌溶解，再加入81ml异丙胺，加热回流2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。减压浓缩反应液，残留物中加入250ml二氯甲烷溶解，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物用无水甲醇重结晶。抽滤，滤饼干燥至恒重得美托洛尔42.6g，收率：85.3％。
向500ml三口瓶中加入美托洛尔42.6g和250ml丙酮搅拌溶解，再加入9.4g丁二酮，加热回流2小时。停止加热冷却至室温。抽滤，滤饼45℃真空干燥至恒重得白色固体46.9g，收率90.4％。HPLC检测纯度为99.73％。
实施例4
向250ml三口瓶中加入8.8g氢氧化钠和80ml蒸馏水，搅拌。再加入30.4g对羟基苯乙基甲醚和2.0g聚乙二醇(PEG400)，滴加32ml环氧氯丙烷，滴加完毕加热至80℃反应2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩得1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.1g，收率91.4％。
向500ml三口瓶中加入1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯38.1g和200ml异丙醇搅拌溶解，再加入79ml异丙胺，加热回流2小时。TLC检测反应，反应完毕后停止加热冷却至室温。减压浓缩反应液，残留物中加入250ml二氯甲烷溶解，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压浓缩，残留物用无水甲醇重结晶。抽滤，滤饼干燥至恒重得美托洛尔42.3g，收率：86.4％。
向500ml三口瓶中加入美托洛尔42.3g和250ml乙酸乙酯搅拌溶解，再加入16g浓盐酸，加热回流2小时。停止加热冷却至室温。抽滤，滤饼45℃真空干燥至恒重得白色固体44.8g，收率93.2％。HPLC检测纯度为99.71％。