阿格列汀的制备工艺.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410831239.3	申请日：	20141222
公开号：	CN105777709A	公开日：	20160720
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D401/04	主分类号：	C07D401/04
申请人：	上海医药工业研究院,中国医药工业研究总院
发明人：	陈兴,年四昀,甘侠,张怡,王国平
地址：	200040 上海市静安区北京西路1320号
优先权：	CN201410831239A
专利代理机构：	上海衡方知识产权代理有限公司	代理人：	卞孜真;王先恒
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内容摘要

本发明公开了一种阿格列汀的制备工艺。包括以下步骤：1)2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)与(R)‐3‐Boc‐氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物IX，2)用酸脱除所述化合物IX的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀(V)，其合成路线如下所示：其特征在于，所述步骤1)所用的碱选自无机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇；所述步骤2)所用的酸选自羧酸。本发明优势在于，在由化合物(IV)到化合物(V)的过程中选用有位阻的醇作为溶剂，能有效避免烯丙位α‐Cl位与溶剂反应生成杂质；选用酸性较弱的有机羧酸来脱Boc保护基，对化合物结构无破坏，且避免了使用对甲苯磺酸，其在低级醇作为溶剂时可能基因毒性杂质的引入。

权利要求书

1.一种阿格列汀的制备工艺，包括以下步骤：1)2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)与(R)‐3‐Boc‐氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物IX，2)用酸脱除所述化合物IX的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀(V)，其合成路线如路线如下所示：其特征在于，所述步骤1)所用的碱选自无机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇；所述步骤2)所用的酸选自羧酸。 2.根据权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的醇溶剂为异丙醇或叔丁醇。 3.根据权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。 4.根据权利要求3中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。 5.根据权利要求3中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自碳酸钾。 6.根据权利要求1‐5中任意一项所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱与2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)的投料摩尔比为(1～2)：1。 7.根据权利要求6中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)所用的酸为马来酸或枸橼酸。 8.根据权利要求7中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)所用马来酸或枸橼酸与所用的碱的投料摩尔比为(1～2)：1。

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及降糖药物阿格列汀的改进的制备工艺。

背景技术

糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣正迅速增加。II型糖尿病是以糖代谢自身稳定控制功能受损而致高血糖为特征的综合征，约占所有糖尿病病例的90％。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α‐糖苷酶抑制药等。近年来，随着对II型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的口服降糖药物的研究开发为II型糖尿病治疗提供了更多好的选择。

抑制DPP-IV被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径，在DPP-IV抑制剂的一系列化合物中，阿格列汀显示了很好的降糖功效(参阅专利WO2005095381)。阿格列汀化学名为(R)‐2‐[(6‐(3‐氨基哌啶‐1‐基)‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢嘧啶‐1(2H)‐基)甲基]苄腈，药物制剂采用其苯甲酸盐；阿格列汀苯甲酸盐的结构式如I所示：

苯甲酸阿格列汀由日本Takeda公司研发的，为丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽‐1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗II型糖尿病，耐受性良好。

苯甲酸阿格列汀的主要制备方法如专利WO2005095381所述，合成路线如下(路线1)：

在路线1中，α‐溴邻甲基苯甲腈和6‐氯尿嘧啶(II)在NaH和LiBr存在下进行烷基化反应得到尿嘧啶衍生物(III)，然后在NaH/DMF体系中用碘甲烷进行甲基化得到1,3‐二取代尿嘧啶(IV)，再与(R)‐3‐氨基哌啶双盐酸盐缩合得到阿格列汀(V)，最后通过与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(I)。该路线前三步收率为约20％左右，收率不高，而且使用了危险物质例如氢化钠，需要无水溶剂为反应介质。

文献“苯甲酸阿格列汀的合成〔J〕”，《海峡药学》，2011，23(9)：214‐215，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法(见合成路线2)。与合成路线1的差别之处在于制备化合物(IV)，后续步骤相同；是以6‐氯‐3‐甲基尿嘧啶(VI)为原料，与2‐氰基溴苄反应制得2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)，继而在碱性条件下与(R)‐3‐氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后与苯甲酸成盐制得抗Ⅱ型糖尿病药苯甲酸阿格列汀(I)。

上述两种合成方法‐路线1及路线2，均得到了制备中间体2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV),该中间体(IV)与(R)‐3‐氨基哌啶二盐酸盐取代的过程中，由于(R)‐3‐氨基哌啶二盐酸盐中氨的活性位置有两个，所以很容易同时与两个氨的位置取代而产生杂质，而且杂质不容易除去，会降低产品纯度，降低收率。

专利WO2010109468公布了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法，见合成路线3：

该路线3以1‐(2‐异氰苄基)‐3‐甲基脲(VII)为原料，与丙二酸二乙酯进行合环反应得到中间体(VIII)，然后在三氯氧磷作用下得到1,3‐二取代尿嘧啶(IV)，再与(R)‐3‐Boc‐氨基哌啶反应得到中间体(IX)，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(I)。路线3的合成方法存在诸多缺陷：首先，起始原料1‐(2‐异氰苄基)‐3‐甲基脲(VII)不易获得，且合环反应产物(化合物VIII)纯度低，并在步骤二中使用三氯氧磷等高污染试剂，容易产生大量三废，不适于工业化。而且最后用苯甲酸直接与叔丁氧羰基保护的化合物(IX)脱Boc保护基的同时制备生成苯甲酸盐，由于苯甲酸的酸性较弱，在弱酸性离子进攻下，无法使氨基甲酸酯的氧质子化，无法失去叔丁基碳正离子，产生氨基甲酸，失去CO2，也就无法得到脱保护的胺，所以从根本上而言无法顺利脱下Boc保护基，也就无法获得终产物苯甲酸阿格列汀(I)。

专利CN102942556，名称为“一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺”，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺。以6‐氯‐3‐甲基尿嘧啶(VI)为原料，与2‐氰基溴苄反应制得2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)，然后与(R)‐3‐Boc‐氨基哌啶在乙醇中发生取代反应，反应完成后，对甲苯磺酸脱去Boc，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(I)。

其具体合成路线(路线4)如下:

路线4所述制备工艺中，由化合物与(IV)到化合物(V)过程中以乙醇作为反应溶剂。为研究路线4的制备工艺，本发明人重复路线4中制备方法及操作步骤，实验研究表明：化合物与(IV)在碳酸钾作为碱的条件下与(R)-3-Boc-氨基哌啶在乙醇溶剂中反应，反应完毕后，过滤得到反应液，向所得反应液中加入对甲苯磺酸脱除Boc保护基，反应完成后，用碳酸钾调PH至9‐10，异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取，发现得到化合物V很少，研究发现生成的杂质(X)影响了产物的游离萃取，LC‐MS显示杂质(X)含量为30％。在化合物(IV)生成化合物(IX)过程中,由于烯丙位α‐Cl很活泼，在碱性条件下不可避免地与乙醇反应生成杂质(X)，且该杂质极性与产物相似，不易除去，降低了产品纯度，严重影响收率。该杂质生成机理(式2)：化合物(IV)存在共轭结构，与羰基共轭的β位碳原子在位阻较小的乙醇的亲核进攻下，形成季碳原子，同时电子转移，形成烯醇盐中间体，再经消除进一步形成杂质，并且该杂质(X)与化合物(IX)的生成为同时产生，通过温度的控制、后处理等的纯化等均无法有效避免，且杂质含量较高，约为20‐30％，严重影响产率，两步反应收率较低。而且该工艺过程中乙醇作为反应溶剂，对甲苯磺酸的引入可能会引入由于副反应生成的基因毒性杂质对甲苯磺酸酯。

发明内容

本发明针对上述现有技术中存在的问题，尤其是针对合成路线4的阿格列汀的制备工艺进行了改进。尤其是从2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(即化合物IV)合成叔丁氧羰基(简称Boc)保护的化合物(即化合物IX)，再从中间体IX脱除叔丁氧羰基保护基后制备得到阿格列汀(V)的步骤。经过改进工艺，得到产物产率更高，产品质量更好。

具体的，本发明提供了一种阿格列汀的制备工艺，包括以下步骤：

1)2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)与(R)‐3‐Boc‐氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物IX，

2)用酸脱除除所述化合物IX的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀(V)

其合成路线如路线5所示：

其特征在于，

所述步骤1)所用的碱选自无机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇；

所述步骤2)所用的酸选自羧酸。

本发明的阿格列汀的制备工艺中，在步骤1)的反应底物2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)可以按照文献专利CN102942556中提供的方法以6‐氯‐3‐甲基尿嘧啶(VI)为原料，与2‐氰基溴苄反应制备得到。也可以按照其他文献公开的方法制备得到。

另外，所述步骤2)得到的阿格列汀(V)可以按照文献方法与与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀(I)。

在一种优选实施方式中，所述步骤1)中的取代反应中，所用的醇溶剂为异丙醇或叔丁醇。本发明由化合物(IV)到化合物(IX)的过程中，采用溶剂为异丙醇或叔丁醇，由于异丙醇或叔丁醇本身位阻较大，能有效避免杂质的生成，提高产率。

在一种优选实施方式中，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；更优选地，所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；最优选地，所用的碱选自碳酸钾。

在一种优选实施方式中，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱与2‐(6‐氯‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氢‐2H‐嘧啶‐1‐基甲基)‐苄腈(IV)的投料摩尔比为(1～2)：1。所用的碱液优选碳酸钾。

本发明采用碳酸钾为缚酸剂，过量的碳酸钾可以通过过滤去除，可以避免使用有机碱等从而消耗掉后续步骤2)加入的酸例如马来酸或枸橼酸的羧酸，减少了步骤2)中酸的用量，同时保证了反应的顺利进行。

在一种优选实施方式中，所述步骤3)所用的酸为马来酸或枸橼酸。

在一种优选实施方式中，所述步骤3)所用马来酸或枸橼酸与所用的碱的投料摩尔比为(1～2)：1。所用的碱液优选碳酸钾。

本发明的有益效果为：

1)本发明在由化合物(IV)到化合物(V)的过程中选用有位阻的醇例如异丙醇或叔丁醇作为反应溶剂，能有效的避免活泼的烯丙位α‐Cl位与溶剂反应生成杂质，从而能提高产品的纯度，收率增加。

2)本发明选用酸性较弱的有机羧酸例如马来酸或枸橼酸来脱Boc保护基，马来酸和枸橼酸属于中等强度的酸，酸性远低于对甲苯磺酸，在脱掉Boc的同时对化合物的结构也无破坏，且价格低廉，而且避免了对甲苯磺酸在低级醇作为溶剂时可能产生的基因毒性杂质的引入。

以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述：

2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(化合物IV)的制备参考文献

实施例1：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(10.35g，0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(8.70g，0.075mol),搅拌并升温至回流，回流反应2个小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)全部加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9。，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤有机相3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液至干，得白色固体12.88g。收率：75.88％，含量：99.1％。

实施例2：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(13.8g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(14.51g，0.125mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.79g。收率：75.35％，含量：99.4％。

实施例3：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(11.61g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.75g。收率：75.50％，含量：98.89％。

实施例4：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(6.90g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(11.61g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.25g。收率：72.20％，含量：98.52％。

实施例5：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(10.35g，0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(14.41g，0.075mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.41g。收率：73.15％，含量：99.28％。

实施例6：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(24.00g，0.125mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.28g。收率：72.38％，含量：99.17％。

实施例7：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(19.21g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.61g。收率：74.33％，含量：99.35％。

实施例8：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇50ml，碳酸钾(6.90g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(19.21g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体11.76g。收率：69.30％，含量：98.79％。

实施例9：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(10.35g，0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(8.70g，0.075mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体13.27g。收率：78.19％，含量：99.21％。

实施例10：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(14.51g，0.125mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.5，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.78g。收率：75.33％，含量：99.05％。

实施例11：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(11.61g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.8，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.84g。收率：75.70％，含量：99.21％。

实施例12：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(6.90g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸(11.61g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为10，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.57g。收率：74.10％，含量：99.33％。

实施例13：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(10.35g，0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(14.41g，0.075mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.5，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体13.20g。收率：77.82％，含量：99.10％。

实施例14：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(24.00g，0.125mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.8，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.64g。收率：74.48％，含量：98.31％。

实施例15：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(13.80g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(19.21g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.0，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体13.16g。收率：77.59％，含量：99.15％。

实施例16：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入叔丁醇50ml，碳酸钾(6.9g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸(19.21g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为8，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体12.55g。收率：73.95％，含量：99.30％。

对比例1：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

参考专利文献CN102942556公开的合成方法及制备工艺：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，碳酸钾(6.9g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入对甲苯磺酸(17.22g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有固体析出。减压过滤，滤饼用甲醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体9.31g。收率：54.87％，含量：97.30％。

对比例2：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V)

参考专利文献CN102942556公开的合成方法及制备工艺：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入甲醇50ml，碳酸钾(13.8g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入对甲苯磺酸(17.22g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有固体析出。减压过滤，滤饼用甲醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.5，并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体9.62g。收率：56.69％，含量：96.89％。

对比例3：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V):

参考专利文献CN102942556公开的合成方法及制备工艺：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入乙醇50ml，碳酸钾(6.9g，0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入对甲苯磺酸(17.22g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有固体析出。减压过滤，滤饼用乙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体8.53g。收率：50.27％，含量：96.82％。

对比例4：制备(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(V):

参考专利文献CN102942556公开的合成方法及制备工艺：将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(IV)(13.78g，0.05mol)和(R)-3-Boc-氨基哌啶(11g，0.055mol)加入到反应瓶中，加入乙醇50ml，碳酸钾(13.8g，0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入对甲苯磺酸(17.22g，0.10mol),搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有固体析出。减压过滤，滤饼用乙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.5，并用异丙醇/二氯甲烷(1/3)萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次(3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体9.37g。收率：55.21％，含量：96.93％。

进一步地，(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸盐(I)的制备参考文献。

资源描述

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410831239.3 (22)申请日 2014.12.22 C07D 401/04(2006.01) (71)申请人上海医药工业研究院地址 200040 上海市静安区北京西路 1320 号申请人中国医药工业研究总院 (72)发明人陈兴年四昀甘侠张怡王国平 (74)专利代理机构上海衡方知识产权代理有限公司 31234 代理人卞孜真王先恒 (54) 发明名称阿格列汀的制备工艺 (57) 摘要本发明公开了一种阿格列汀的制备工艺。包括以下步骤： 1)2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基。

2、) 苄腈 (IV) 与 (R)3Boc氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物 IX， 2) 用酸脱除所述化合物 IX 的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀 (V)，其合成路线如下所示：其特征在于，所述步骤 1) 所用的碱选自无机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇；所述步骤 2) 所用的酸选自羧酸。本发明优势在于，在由化合物 (IV) 到化合物 (V) 的过程中选用有位阻的醇作为溶剂，能有效避免烯丙位 Cl 位与溶剂反应生成杂质；选用酸性较弱的有机羧酸来脱 Boc 保护基，对化合物结构无破坏，且避免了使用对甲苯磺酸，其在低级醇作为溶剂时。

3、可能基因毒性杂质的引入。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书13页 CN 105777709 A 2016.07.20 CN 105777709 A 1/1 页 2 1.一种阿格列汀的制备工艺，包括以下步骤： 1)2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV) 与 (R)3Boc氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物 IX， 2) 用酸脱除所述化合物 IX 的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀 (V)，其合成路线如路线如下所示：其特征在于，所述步骤 1) 所用的碱选自无。

4、机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇；所述步骤 2) 所用的酸选自羧酸。 2.根据权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的醇溶剂为异丙醇或叔丁醇。 3.根据权利要求1中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯。 4.根据权利要求3中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。 5.根据权利要求3中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的取代反应中，所用的碱选自碳酸钾。 6.根据权利要求 1 5 中任。

5、意一项所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤 1) 中的取代反应中，所用的碱与 2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV) 的投料摩尔比为 (1 2) ： 1。 7.根据权利要求 6 中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤 3) 所用的酸为马来酸或枸橼酸。 8.根据权利要求 7 中所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤 3) 所用马来酸或枸橼酸与所用的碱的投料摩尔比为 (1 2) ： 1。权利要求书 CN 105777709 A 2 1/13 页 3 阿格列汀的制备工艺技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域，具体涉及降糖药物阿格列。

6、汀的改进的制备工艺。背景技术 0002 糖尿病已成为全球性健康关注点，针对该状况的研究兴趣正迅速增加。II 型糖尿病是以糖代谢自身稳定控制功能受损而致高血糖为特征的综合征，约占所有糖尿病病例的 90。目前临床上常用的口服降血糖药主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及糖苷酶抑制药等。近年来，随着对 II 型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的口服降糖药物的研究开发为 II 型糖尿病治疗提供了更多好的选择。 0003 抑制 DPP-IV 被认为是新的治疗 II 型糖尿病的治疗途径，在 DPP-IV 抑制剂的一系列化合物中，阿格列汀显示了很好的降糖功效 ( 。

7、参阅专利 WO2005095381)。阿格列汀化学名为 (R)2(6(3氨基哌啶1基 )3甲基2,4二氧代3,4二氢嘧啶1(2H)基 ) 甲基苄腈，药物制剂采用其苯甲酸盐；阿格列汀苯甲酸盐的结构式如 I 所示： 0004 0005 苯甲酸阿格列汀由日本 Takeda 公司研发的，为丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶 IV(DPP-IV) 抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽 1(GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010 年 4 月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗 II 型糖尿病，耐受性良好。 0006 苯。

8、甲酸阿格列汀的主要制备方法如专利WO2005095381所述，合成路线如下(路线 1) ： 0007 说明书 CN 105777709 A 3 2/13 页 4 0008 在路线 1 中，溴邻甲基苯甲腈和 6氯尿嘧啶 (II) 在 NaH 和 LiBr 存在下进行烷基化反应得到尿嘧啶衍生物 (III)，然后在 NaH/DMF 体系中用碘甲烷进行甲基化得到 1,3二取代尿嘧啶 (IV)，再与 (R)3氨基哌啶双盐酸盐缩合得到阿格列汀 (V)，最后通过与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀 (I)。该路线前三步收率为约 20左右，收率不高，而且使用了危险物质例如氢化钠，需要无水溶。

9、剂为反应介质。 0009 文献 “苯甲酸阿格列汀的合成 J ” ，海峡药学， 2011， 23(9) ： 214215，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 ( 见合成路线 2)。与合成路线 1 的差别之处在于制备化合物 (IV)，后续步骤相同；是以 6氯3甲基尿嘧啶 (VI) 为原料，与 2氰基溴苄反应制得 2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV)，继而在碱性条件下与 (R)3氨基哌啶二盐酸发生取代反应，最后与苯甲酸成盐制得抗型糖尿病药苯甲酸阿格列汀 (I)。 0010 说明书 CN 105777709 A 4 3/13 页 5 001。

10、1 上述两种合成方法路线 1 及路线 2，均得到了制备中间体 2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV), 该中间体 (IV) 与 (R)3氨基哌啶二盐酸盐取代的过程中，由于 (R)3氨基哌啶二盐酸盐中氨的活性位置有两个，所以很容易同时与两个氨的位置取代而产生杂质，而且杂质不容易除去，会降低产品纯度，降低收率。 0012 专利 WO2010109468 公布了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法，见合成路线 3 ： 0013 0014 说明书 CN 105777709 A 5 4/13 页 6 0015 该路线 3 以 1(2异氰苄基 )3甲基脲。

11、 (VII) 为原料，与丙二酸二乙酯进行合环反应得到中间体 (VIII)，然后在三氯氧磷作用下得到 1,3二取代尿嘧啶 (IV)，再与 (R) 3 Boc 氨基哌啶反应得到中间体 (IX)，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀 (I)。路线 3 的合成方法存在诸多缺陷：首先，起始原料 1(2异氰苄基 )3甲基脲 (VII) 不易获得，且合环反应产物 ( 化合物 VIII) 纯度低，并在步骤二中使用三氯氧磷等高污染试剂，容易产生大量三废，不适于工业化。而且最后用苯甲酸直接与叔丁氧羰基保护的化合物 (IX) 脱 Boc 保护基的同时制备生成苯甲酸盐，由于苯甲酸的酸性。

12、较弱，在弱酸性离子进攻下，无法使氨基甲酸酯的氧质子化，无法失去叔丁基碳正离子，产生氨基甲酸，失去 CO2，也就无法得到脱保护的胺，所以从根本上而言无法顺利脱下 Boc 保护基，也就无法获得终产物苯甲酸阿格列汀 (I)。 0016 专利 CN102942556，名称为 “一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺” ，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺。以 6氯3甲基尿嘧啶 (VI) 为原料，与 2氰基溴苄反应制得 2 (6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV)，然后与 (R)3Boc氨基哌啶在乙醇中发生取代反应，反应完成后，对甲苯磺酸脱去 Bo。

13、c，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀 (I)。 0017 其具体合成路线 ( 路线 4) 如下 : 0018 0019 路线 4 所述制备工艺中，由化合物与 (IV) 到化合物 (V) 过程中以乙醇作为反应溶剂。为研究路线4的制备工艺，本发明人重复路线4中制备方法及操作步骤，实验研究表明：化合物与 (IV) 在碳酸钾作为碱的条件下与 (R)-3-Boc- 氨基哌啶在乙醇溶剂中反应，反应完毕后，过滤得到反应液，向所得反应液中加入对甲苯磺酸脱除 Boc 保护基，反应完成后，用碳酸钾调 PH 至 910，异丙醇 / 二氯甲烷 (1/3) 萃取，发现。

14、得到化合物 V 很少，研究发现生成的杂质 (X) 影响了产物的游离萃取， LC MS 显示杂质 (X) 含量为 30。在化合物 (IV) 生成化合物 (IX) 过程中 , 由于烯丙位 Cl 很活泼，在碱性条件下不可避免地与乙醇反应生成杂质 (X)，且该杂质极性与产物相似，不易除去，降低了产品纯度，严重影响收率。该说明书 CN 105777709 A 6 5/13 页 7 杂质生成机理(式2) ：化合物(IV)存在共轭结构，与羰基共轭的位碳原子在位阻较小的乙醇的亲核进攻下，形成季碳原子，同时电子转移，形成烯醇盐中间体，再经消除进一步形成杂质，并且该杂质(X。

15、)与化合物(IX)的生成为同时产生，通过温度的控制、后处理等的纯化等均无法有效避免，且杂质含量较高，约为 2030，严重影响产率，两步反应收率较低。而且该工艺过程中乙醇作为反应溶剂，对甲苯磺酸的引入可能会引入由于副反应生成的基因毒性杂质对甲苯磺酸酯。 0020 发明内容 0021 本发明针对上述现有技术中存在的问题，尤其是针对合成路线 4 的阿格列汀的制备工艺进行了改进。尤其是从 2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 ( 即化合物 IV) 合成叔丁氧羰基 ( 简称 Boc) 保护的化合物 ( 即化合物 IX)，再从中间体 IX 脱除叔丁氧羰。

16、基保护基后制备得到阿格列汀 (V) 的步骤。经过改进工艺，得到产物产率更高，产品质量更好。 0022 具体的，本发明提供了一种阿格列汀的制备工艺，包括以下步骤： 0023 1)2(6氯3甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV) 与 (R) 3 Boc 氨基哌啶在碱存在下以及醇溶剂中发生取代反应，得到化合物 IX， 0024 2) 用酸脱除除所述化合物 IX 的叔丁氧羰基的保护基，得到阿格列汀 (V) 0025 其合成路线如路线 5 所示： 0026 说明书 CN 105777709 A 7 6/13 页 8 0027 其特征在于， 0028 所述步骤。

17、 1) 所用的碱选自无机碱，所用的醇溶剂选自有位阻醇； 0029 所述步骤 2) 所用的酸选自羧酸。 0030 本发明的阿格列汀的制备工艺中，在步骤1)的反应底物2 (6 氯 3 甲基 2,4 二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV) 可以按照文献专利 CN102942556 中提供的方法以 6氯3甲基尿嘧啶 (VI) 为原料，与 2氰基溴苄反应制备得到。也可以按照其他文献公开的方法制备得到。 0031 另外，所述步骤2)得到的阿格列汀(V)可以按照文献方法与与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀 (I)。 0032 在一种优选实施方式中，所述步骤 1) 中的取代反应中，所。

18、用的醇溶剂为异丙醇或叔丁醇。本发明由化合物 (IV) 到化合物 (IX) 的过程中，采用溶剂为异丙醇或叔丁醇，由于异丙醇或叔丁醇本身位阻较大，能有效避免杂质的生成，提高产率。 0033 在一种优选实施方式中，所述步骤 1) 中的取代反应中，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；更优选地，所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；最优选地，所用的碱选自碳酸钾。 0034 在一种优选实施方式中，所述步骤 1) 中的取代反应中，所用的碱与 2(6氯3 甲基2,4二氧代3,4二氢2H嘧啶1基甲基 )苄腈 (IV) 的投料摩尔比为 (1 2) ：。

19、1。所用的碱液优选碳酸钾。 0035 本发明采用碳酸钾为缚酸剂，过量的碳酸钾可以通过过滤去除，可以避免使用有机碱等从而消耗掉后续步骤 2) 加入的酸例如马来酸或枸橼酸的羧酸，减少了步骤 2) 中酸的用量，同时保证了反应的顺利进行。 0036 在一种优选实施方式中，所述步骤 3) 所用的酸为马来酸或枸橼酸。 0037 在一种优选实施方式中，所述步骤 3) 所用马来酸或枸橼酸与所用的碱的投料摩尔比为 (1 2) ： 1。所用的碱液优选碳酸钾。 0038 本发明的有益效果为： 0039 1) 本发明在由化合物 (IV) 到化合物 (V) 的过程中选用有位阻的醇例如异丙醇或叔丁醇。

20、作为反应溶剂，能有效的避免活泼的烯丙位 Cl 位与溶剂反应生成杂质，从而能提高产品的纯度，收率增加。 0040 2) 本发明选用酸性较弱的有机羧酸例如马来酸或枸橼酸来脱 Boc 保护基，马来酸和枸橼酸属于中等强度的酸，酸性远低于对甲苯磺酸，在脱掉 Boc 的同时对化合物的结构也无破坏，且价格低廉，而且避免了对甲苯磺酸在低级醇作为溶剂时可能产生的基因毒性杂质的引入。说明书 CN 105777709 A 8 7/13 页 9 0041 以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和。

21、润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。具体实施方式 0042 下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述： 0043 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 ( 化合物 IV) 的制备参考文献 0044 实施例 1：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0045 0046 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 。

22、苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾 (10.35g， 0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (8.70g， 0.075mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 个小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 全部加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9。，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30m。

23、l)，合并有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液至干，得白色固体 12.88g。收率： 75.88，含量： 99.1。 0047 实施例 2：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0048 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g。

24、， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾 (13.8g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (14.51g， 0.125mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3。

25、*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.79g。收率： 75.35，含量： 99.4。 0049 实施例 3：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二说明书 CN 105777709 A 9 8/13 页 10 氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0050 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0。

26、.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾(13.80g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (11.61g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机。

27、相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.75g。收率： 75.50，含量： 98.89。 0051 实施例 4：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0052 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌。

28、啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾 (6.90g， 0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (11.61g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次。

29、(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.25g。收率： 72.20，含量： 98.52。 0053 实施例 5：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0054 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇。

30、 50ml，碳酸钾 (10.35g， 0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (14.41g， 0.075mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。

31、。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.41g。收率： 73.15，含量： 99.28。 0055 实施例 6：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0056 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾(13.80g， 0。

32、.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (24.00g， 0.125mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得说明书 CN 105777709 A 10 9/13 页 11 白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。。

33、减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.28g。收率： 72.38，含量： 99.17。 0057 实施例 7：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0058 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol)和 (R)-3-Boc-氨基哌啶(11g， 0.055mol)加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾(13.80g， 0.10mol。

34、)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (19.21g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体。

35、 12.61g。收率： 74.33，含量： 99.35。 0059 实施例 8：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0060 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入异丙醇 50ml，碳酸钾 (6.90g， 0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。。

36、减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (19.21g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用异丙醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 11.76g。收率： 69.30，含量。

37、： 98.79。 0061 实施例 9：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0062 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (10.35g， 0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应。

38、瓶中，缓慢加入马来酸 (8.70g， 0.075mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 13.27g。收率： 78.19，含量： 99.21。 0063 实施例10：制备 (R)-2-(6-(。

39、3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 说明书 CN 105777709 A 11 10/13 页 12 0064 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (13.80g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反。

40、应瓶中，缓慢加入马来酸 (14.51g， 0.125mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9.5，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.78g。收率： 75.33，含量： 99.05。 0065 实施例。

41、11：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0066 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾(13.80g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应10小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (11.61g，。

42、 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体(湿品)加入到纯化水30ml中，用碱调PH为9.8，并用二氯甲烷萃取4次(4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.84g。收率： 75.70，含量： 99.21。 0067 实施例12：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲。

43、基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0068 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (6.90g， 0.05mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入马来酸 (11.61g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应2小时，反应。

44、体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇50ml淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 10，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤 3 次 (3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.57g。收率： 74.10，含量： 99.33。 0069 实施例13：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶。

45、 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0070 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (10.35g， 0.075mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (14.41g， 0.075mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，。

46、滤饼用叔丁醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9.5，并用二氯甲烷萃取 4 次说明书 CN 105777709 A 12 11/13 页 13 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 13.20g。收率： 77.82，含量： 99.10。 0071 实施例14：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2。

47、,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶 -1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0072 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (13.80g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (24.00g， 0.125mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反。

48、应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9.8，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 12.64g。收率： 74.48，含量： 98.31。 0073 实施例15：制备 (R)-2-(6-(3-氨基哌啶 -1-基 )-3-甲基 -2,4-二氧代 -3,4-二氢嘧啶。

49、-1(2H)-基 )甲基苄腈 (V) 0074 将 2-(6- 氯 -3- 甲基 -2,4- 二氧代 -3,4- 二氢 -2H- 嘧啶 -1- 基甲基 )- 苄腈 (IV) (13.78g， 0.05mol) 和 (R)-3-Boc- 氨基哌啶 (11g， 0.055mol) 加入到反应瓶中，加入叔丁醇 50ml，碳酸钾 (13.80g， 0.10mol)，搅拌并加热至回流，回流反应 10 小时。减压过滤除去碳酸钾，并将滤液转移到反应瓶中，缓慢加入枸橼酸 (19.21g， 0.10mol), 搅拌并升温至回流，回流反应 2 小时，反应体系有大量固体析出。减压过滤，滤饼用叔丁醇 50ml 淋洗。抽滤所得白色固体 ( 湿品 ) 加入到纯化水 30ml 中，用碱调 PH 为 9.0，并用二氯甲烷萃取 4 次 (4*30ml)，合并所有有机相，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相 3 次 (3*30ml)，然后用饱和食盐水洗涤3次(3*30ml)，有机相用无水硫酸钠干燥。减压过滤除去干燥剂，并减压浓缩滤液，烘干得白色固体 13.16g。收率： 77.59，含量：。

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