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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510030091.8 (22)申请日 2015.01.22 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人 浙江京新药业股份有限公司 地址 312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街道 新昌大道 800 号 申请人 上海京新生物医药有限公司 上虞京新药业有限公司 (72)发明人 徐苗焕 (54) 发明名称 一种伊布鲁替尼的制备方法 (57) 摘要 本发明公开一种伊布鲁替尼的制备方法， 包 括用于制备伊布鲁替尼的中间体化合物， 其具有 式 II 的结构式， 本发明还公开了该中间体的制备 方法， 包括将式 III 与酰氯衍生物反。
2、应， 进一步通 过反应得到伊布鲁替尼， 本发明的方法制备得到 的伊布鲁替尼杂质含量显著降低。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 CN 105859721 A 2016.08.17 CN 105859721 A 1/1 页 2 1.一种用于合成伊布鲁替尼的中间体式化合物， 结构如下 ： 其中 R1、 R2独立的选自氢、 氯、 溴 ； R 1、 R2至少一个为氢且不能同时为氢。 2.权利要求 1 所述的式化合物， 选自以下化合物 ： 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,。
3、4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 氯 - 丙 -1- 酮 ； 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 溴 - 丙 -1- 酮 ； 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氯 - 丙 -1- 酮 ； 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 溴 。
4、- 丙 -1- 酮。 3.一种权利要求1所述式II化合物的制备方法， 通过使化合物式与化合物式反应 制备， 其中 X 为卤素 ； R1、 R2与上述的定义范围相同。 4.权利要求 3 的制备方法， 所述反应在无碱的条件下反应。 5.权利要求 3 的制备方法， 所述的反应在有机碱或无机碱的条件下反应。 6.权利要求 5 的制备方法， 所述的无机碱包括氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯中的一种或者几种 ； 所述有机碱包括三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 1,8- 二氮杂二环 十一碳 -7- 烯中的一种或者几种。 7.一种由化合物式制备伊布鲁替尼式 I 的方法， 包括使式化合物在碱性。
5、条件下， 反应形成伊布鲁替尼式 I。 8.权利要求 7 所述的方法， 所述的碱是无机碱或有机碱 ； 所述无机碱包括氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯中的一种或者几种 ； 所述有机碱包括三乙胺、 二异丙基乙 胺、 吡啶、 1,8- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯中的一种或者几种。 9.一种伊布鲁替尼的制备方法， 包括以下步骤 (1) 将式与式在反应得到式 ； (2) 将式在碱性条件下反应， 得到伊布鲁替尼。 权 利 要 求 书 CN 105859721 A 2 1/9 页 3 一种伊布鲁替尼的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂伊布鲁。
6、替尼的制备方 法。 背景技术 0002 伊布鲁替尼(ibrutinib)， 化学名称为1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡 唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮， 其具有如式所示结构。 0003 0004 伊布鲁替尼由 Pharmacyclics 公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂， 具有治疗套细 胞淋巴瘤和慢性细胞白血病功效。在 PCT 申请 WO2008039218 中公开了伊布鲁替尼的合成 方法， 具体反应路线如下 ： 0005 0006 该路线的主要缺点为 (1) 采用丙烯酰氯是有毒有害化学品， 对人体呼吸系统、 眼 睛。
7、、 鼻部等处的刺激性较强， 有催泪性。 (2)最后一步酰化反应尚未参与反应的哌嗪化合物， 易与产物伊布鲁替尼加成大量副产物式， 该化合物的性质类似于伊布鲁替尼， 难于与伊 布鲁替尼完全分离。 0007 0008 中国专利申请 CN103626774 公开了， 以 1-(3R- 肼基 -1- 哌啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 为起始原料， 发生吡唑环化反应， 最后与环化剂发生嘧啶环化反应制备伊布鲁替尼， 具体反 应路线如下 ： 说 明 书 CN 105859721 A 3 2/9 页 4 0009 0010 该路线在反应初始即引入丙烯酰胺， 虽然避免了二聚产物式的产生， 但存在原 料获取困难，。
8、 价格昂贵， 且反应条件要求高等缺点。 发明内容 0011 为了解决现有技术存在的问题， 本发明提供一种原料毒性较小， 安全性较高的制 备伊布鲁替尼的方法， 且反应中生成的式二聚物杂质大大降低。 该路线反应条件温和， 毒 副作用小， 杂质生成小， 易于纯化， 适合工业化生产。 0012 本发明一方面公开一种用于合成伊布鲁替尼的中间体式化合物， 结构如下 ： 0013 0014 其中 R1、 R2独立的选自氢、 氯、 溴 ； R 1、 R2至少一个为氢且不能同时为氢。 0015 优选的， 本发明的式化合物选自 ： 0016 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 。
9、吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 氯 - 丙 -1- 酮 ； 0017 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 溴 - 丙 -1- 酮 ； 0018 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氯 - 丙 -1- 酮 ； 0019 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1。
10、- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 溴 - 丙 -1- 酮。 0020 本发明再一方面公开一种式 II 化合物的制备方法， 通过使化合物式与化合物 式反应制备， 其中 X 为卤素 ； R1、R2与上述的定义范围相同， 0021 说 明 书 CN 105859721 A 4 3/9 页 5 0022 所述的化合物式与化合物式的反应， 反应条件无特别限制， 任何在一定程度 上能使反应起始物转化为式 II 的反应条件都可以在该方法中使用。在某些实施例中， 化合 物式与化合物式的反应是在碱性条件下进行 ； 在一些实施例中， 化合物式与化合物 式的反应是无碱性的条件下进行 ； 在一些实施例中， 化。
11、合物式与化合物式反应的碱 是无机碱或有机碱 ； 所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯 中的一种或者几种 ； 所述有机碱包括但不限于三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 1,8- 二氮杂二 环十一碳 -7- 烯中的一种或者几种。 0023 本发明再一方面公开一种由化合物式制备伊布鲁替尼式 I 中的方法， 包括使式 II 化合物在碱性条件下， 反应形成伊布鲁替尼式 I。 0024 所述方法的碱是无机碱或有机碱 ； 所述无机碱包括但不限于氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯中的一种或者几种。所述有机碱包括但不限于三乙胺、 二异丙基乙 胺、 吡啶、 1,8。
12、- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯中的一种或者几种。 0025 本发明再一方面公开一种伊布鲁替尼的制备方法， 包括以下步骤 ： 0026 (1) 将式与式在反应得到式 ； 0027 (2) 将式在碱性条件下反应， 得到伊布鲁替尼。 0028 本发明的一些实施例公开一种伊布鲁替尼的制备方法， 包括以下步骤 ： 0029 (1)将式与3-氯丙酰氯反应得到1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑 并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-3- 氯 - 丙 -1- 酮 ； 0030 (2) 将 1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4。
13、-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 氯 - 丙 -1- 酮在碱性条件下反应， 得到伊布鲁替尼。 0031 本发明所述方法的反应溶剂无特别限制， 任何在一定程度上能溶解反应起始原料 并且不抑制反应的溶剂都可以在该方法中使用。在某些实施例中， 式与式的反应可以 在卤代烷烃、 芳烃、 烷烃、 醚、 水等溶剂中 ； 在某些实施例中， 式在碱性条件下的反应可以 在卤代烷烃、 芳烃、 烷烃、 醚、 水等溶剂中。 0032 本发明所述的方法通过式与式反应， 得到式中间体， 并通过进一步反应得 到伊布鲁替尼， 有效避免现有技术中使用丙烯酰氯的方法。并且意外地发现经由本发明所 述方法制备伊。
14、布鲁替尼显著的减少了杂质的产生， 简化了工艺。 具体实施方式 0033 本发明的实施例用于进一步说明本发明而非对本发明的限制， 本领域技术人员可 以根据本发明的内容， 适当更改工艺参数而实现本发明。另外， 如无特别说明， 本发明的技 术术语具有本领域内常规解释， 本发明的试剂如无特别说明， 均为市售购得。 0034 实施例 1 说 明 书 CN 105859721 A 5 4/9 页 6 0035 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 氯 - 丙 -1- 酮 0036 0037 式 。
15、III 哌啶化合物 (8.0g， 20.7mmol) 加入二氯甲烷 (100 毫升 ) 中， 加入二异丙基 乙胺(2.95g， 22.8mmol)， 冰水浴冷却下， 30分钟内滴入3-氯丙酰氯(2.5g， 19.7mmol)在20 毫升二氯甲烷中的溶液(氩气保护)， 滴毕， 搅拌15分钟， 加入水50毫升， 搅拌至两相澄清， 分去水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干。柱层析， 洗脱剂 ( 二氯甲 烷 ： 甲醇 30:1)， 收集产物， 得到标题化合物 9.6 克， 产率 97。 0038 1H NMR(400M Hz,CDCl 3),8.36(s,1H),7.。
16、67-7.64(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.2 9-7.15(m,3H),7.10(d,J 4.0Hz,2H),5.9(brs,2H),4.88-4.83(m,2H),3.88-3.72(m,3H) ,3.35-3.33(m,2H), 0039 2.91-2.80(m,2H),2.27-2.25(m,2H),2.21-1.72(m,2H). 0040 ESI(M+1):477.1 0041 实施例 2 0042 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3- 溴 - 丙 -。
17、1- 酮 0043 0044 式 III 哌啶化合物 (2.0g， 5.18mmol) 加入二氯甲烷 (20 毫升， 不溶 ) 中， 加入 二异丙基乙胺 (1.47g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 15 分钟内滴入 3- 溴丙酰氯 (0.84g， 4.92mmol， ) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 柱层 析， 洗脱剂 ( 二氯甲烷 ： 甲醇 30:1)， 收集得到标题化合物 2.6 克， 产率 96.4。 0045。
18、 1H NMR(400M Hz,CDCl 3),8.36(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.47-7.36(m,2H),7.2 9-7.15(m,3H),7.08(d,J 3.6Hz,2H),5.8(brs,2H),4.88-4.83(m,2H),3.76-3.58(m,3H) ,3.35-3.33(m,2H), 0046 2.91-2.80(m,2H),2.31-2.27(m,2H),2.21-1.69(m,2H). 0047 ESI(M+1):523 0048 实施例 3 0049 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d。
19、 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 说 明 书 CN 105859721 A 6 5/9 页 7 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 0050 0051 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入二氯甲烷 (40 毫升 ) 中， 加入二异丙基 乙胺 (1.47g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 3- 氯丙酰氯 (1.25g， 9.83mmol) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄 清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干。
20、， 加丙酮 40 毫升， 2.5N氢氧化钠溶液20毫升， 室温搅拌30分钟， 加乙酸乙酯40毫升萃取， 有机相用无水硫酸 钠干燥， 旋干， 得标题化合物 4.2 克， 产率 92， 式 V 二聚物杂质含量 0.14。 0052 上述粗品中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 99.5， 式 V 二聚物杂质 0.09。 0053 实施例 4 0054 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -。
21、1- 酮 0055 0056 式 III 哌啶化合物 (2.0g， 5.18mmol) 加入二氯甲烷 (20 毫升 ) 中， 加入三乙胺 (0.58g， 5.7mmol)， 冰水浴冷却下， 15分钟内滴入3-溴丙酰氯(0.84g， 4.92mmol)在10毫升 二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄清， 分去 上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 加丙酮 20 毫升， 2.5N 氢氧 化钾溶液 10 毫升， 室温搅拌 20 分钟， 加乙酸乙酯 20 毫升萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 旋干， 。
22、得标题化合物 2.1 克， 产率 92.1， 式 V 二聚物杂质含量 0.15。 0057 上述化合物中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室 温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 99.6， 式 V 二聚物杂质 0.1。 0058 实施例 5 0059 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 0060 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入二氯甲烷 (40 毫升 ) 中， 加入碳酸钾 (1。
23、.57g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 3- 氯丙酰氯 (1.25g， 9.83mmol) 在 10 毫 升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄清， 分 说 明 书 CN 105859721 A 7 6/9 页 8 去上层水相， 有机相加20毫升1N盐酸洗1次， 分得有机相后旋干， 加四氢呋喃40毫升， 二异 丙基乙胺2.66g， 加热到45到6搅拌60分钟， 冷却至室温， 加乙酸乙酯80毫升萃取， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 旋干， 得标题化合物 4.3 克， 产率 94.3， 式 V 二聚物杂质含量 。
24、0.14。 0061 上述化合物中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室 温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 99.3， 式 V 二聚物杂质 0.1。 0062 实施例 6 0063 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入甲苯 (80 毫升， 不溶 ) 中， 加入 1,8- 二 氮杂二环十一碳 -7- 烯 (DBU,1.74g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 3- 氯丙酰氯 (1.25g， 9.83mmol) 在 10 毫升甲苯中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 2。
25、0 毫 升， 搅拌至两相澄清， 分去上层水相， 有机相加 40 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 加甲苯 80 毫升， 加入 1,8- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯 (3.15g)， 加入到 70 到 5 搅拌 60 分钟， 加甲苯 40 毫升和 40ml 水萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 旋干， 得伊布鲁替尼粗品 4.22 克， 产率 92.5， 式 V 二聚物杂质含量 0.15。 0064 上述化合物中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室 温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 99.5， 式 V 二聚物杂质 0.1。 00。
26、65 实施例 7 0066 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入二氯甲烷 (40 毫升 ) 中， 加入二异丙 基乙胺 (1.47g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 3- 氯丙酰氯 (1.25g， 9.83mmol， ) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相 澄清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 加乙腈 40 毫升， K2CO3(2.86g) 的 20 毫升水溶液， 50搅拌 30 分钟， 加乙酸乙酯 40 毫升萃取，。
27、 有机相用无水 硫酸钠干燥， 旋干， 得伊布鲁替尼粗品 4.3 克， 产率 94.3， 式 V 二聚物杂质含量 0.13。 0067 上述化合物中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室 温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 99.8， 式 V 二聚物杂质 0.09。 0068 实施例 8 0069 式 III 哌啶化合物 (2.0g， 5.18mmol) 溶解于二氯甲烷 (20 毫升， 不溶 ) 中， 加入三 乙胺 (0.58g， 5.7mmol)， 接着加入丙烯酰氯 (0.16g)。2 小时后终止该反应。该反应混合物 用 5 ( 重量 ) 柠檬。
28、酸水溶液洗涤， 然后用盐水洗涤。有机相经 MgSO4干燥并浓缩。得伊布 鲁替尼粗品 2.1 克， 产率 92， 式 V 二聚物杂质含量 1.0。 0070 上述粗品中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼 1.82 克， 式 V 二聚物杂质 0.96。 0071 实施例 9 ： 0072 说 明 书 CN 105859721 A 8 7/9 页 9 0073 (a)1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 氯 - 丙 -1-。
29、 酮 0074 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入二氯甲烷 (40 毫升 ) 中， 加入二异丙基 乙胺 (1.47g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 2- 氯丙酰氯 (1.25g， 9.83mmol) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄 清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 收集得到标题化合 物 4.8 克， 产率 97.2。 0075 MS:477.1 0076 (b)1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧。
30、基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 0077 将上述反应得到的化合物 1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 氯 - 丙 -1- 酮加入丙酮 40 毫升， 2.5N 氢氧化钠水 溶液 20 毫升， 加热回流搅拌 3 小时， 加乙酸乙酯 40 毫升萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 旋 干， 得到标题化合物 4.15 克， 两步产率 91。 0078 上述粗品中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室温，。
31、 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 96.7， 不含式 V 二聚杂质。 0079 实施例 10 ： 0080 0081 (a)1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-2- 溴 - 丙 -1- 酮 0082 式 III 哌啶化合物 (4.0g， 10.35mmol) 加入二氯甲烷 (40mL) 中， 加入二异丙基乙 胺 (1.47g， 11.4mmol)， 冰水浴冷却下， 30 分钟内滴入 2- 溴丙酰溴氯 (2.11g， 9.83mmol) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )。
32、， 滴毕， 搅拌 5 分钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄 清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得有机相后旋干， 收集得到标题化合 物 5.2 克， 产率 96.4。 0083 1H NMR(400M Hz,CDCl3),8.27(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.31(m,2H),7.2 9-7.15(m,3H),7.08(d， J3.6Hz,2H),6.0(brs,2H),4.9(m,1H),3.96-3.58(m,3H),3.51-3 .39(m,2H), 0084 2.36-2.297(m,2H),2.21-1.69(m,。
33、2H),1.97(m,3H). 0085 MS:523.1 0086 (b)1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 0087 将上述反应得到的 1-(3-(4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 3,4-d 嘧 说 明 书 CN 105859721 A 9 8/9 页 10 啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 溴 - 丙 -1- 酮加入乙腈 40 毫升， 2.5N 氢氧化钾水溶液 20 毫 升， 加热回流搅拌3小时， 加乙酸乙酯40毫升萃取， 有机相。
34、用无水硫酸钠干燥， 旋干， 得标题 化合物 4.2 克， 两步产率 92。 0088 上述粗品中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替尼含量 96.7， 不含式 V 二聚杂质。 0089 实施例 11 0090 1-(3-(4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯 基 )-1H- 吡 唑 并 3,4-d 嘧 啶 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 0091 0092 式III哌啶化合物(4.0g， 10.35mmol)加入二氯甲烷(40毫升)中， 30分钟内滴入 3- 氯丙酰氯 (1。
35、.25g， 9.83mmol) 在 10 毫升二氯甲烷中的溶液 ( 氩气保护 )， 滴毕， 搅拌 5 分 钟， 加入水 20 毫升， 搅拌至两相澄清， 分去上层水相， 有机相加 20 毫升 1N 盐酸洗 1 次， 分得 有机相后旋干， 加丙酮 40 毫升， 2.5N 氢氧化钠溶液 40 毫升， 室温搅拌 30 分钟， 加乙酸乙酯 40 毫升萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 旋干， 得标题化合物 3.7 克， 产率 81， 式 V 二聚物 杂质含量 0.13。 0093 上述粗品中加入无水乙醇 30 毫升， 升温到回流后澄清， 搅拌下自然降温至室温， 搅拌 2 小时， 过滤， 烘干， 得伊布鲁替。
36、尼含量 99.5， 式 V 二聚物杂质 0.09。 0094 HPLC 有关物质检测条件 ： 0095 色谱柱 ： Phenomenex luna C18(2)100A， 4.6mm250mm,5m 0096 流速 ： 1.0mL/min 0097 波长 ： 260nm 0098 柱温 ： 40 0099 溶剂 ： 乙腈 0100 流动相 A ： 0.03mol/L 乙酸铵溶液 : 乙腈 900:100(V/V) 0101 流动相 B ： 0.03mol/L 乙酸铵溶液 : 乙腈 50:950(V/V) 0102 梯度程序如下表 ： 0103 说 明 书 CN 105859721 A 10 9/9 页 11 0104 Posttime:5min 0105 以初始流动相溶解样品。 说 明 书 CN 105859721 A 11 。