1,1’联2萘酚的拆分剂以及拆分方法.pdf

本发明提供一种外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分剂和拆分方法。拆分剂是脱氢枞胺，拆分方法为：将外消旋1，1′-联-2-萘酚和光学纯的拆分剂(+)-脱氢枞胺在溶剂反应生成非对映体异构体盐，利用其在选定溶剂中溶解度的差异进行分离，再经拆解、纯化获得光学活性的1，1′-联-2-萘酚单一对映体。该方法拆分效率高、操作简单、工艺流程短、拆分方法经济、成本低，所用拆分剂(+)-脱氢枞胺来源容易，价格低廉，而且容易回收，回收率高，可重复使用。

1、  一种外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分剂，其特征在于：该拆分剂是具有光学活性的，如下结构式所示的拆分剂(+)-脱氢枞胺：


2、  如权利要求1所述的拆分剂，其特征在于：(+)-脱氢枞胺从天然松香的再加工产品岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脱氢枞酸合成。

3、  一种外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分方法，其特征在于：将外消旋联萘酚和光学活性的拆分剂(+)-脱氢枞胺置于溶剂中，反应生成两对非对映体异构体盐，外消旋联萘酚和光学活性的拆分剂的摩尔比例是1∶0.5～3，反应温度为25～153℃，反应时间为0.5～12小时，然后进行分离，再经拆解、纯化获得光学活性的联萘酚对映体。

4、  根据权利要求3所述的外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分方法，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯的其中一种或上述溶剂中的两种溶剂混合物，两种溶剂的混合体积比例是10％～90％。

5、  根据权利要求3或4所述的外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分方法，其特征在于：所述的拆解是将分拆过程所得到的S-(或R-)联萘酚脱氢枞胺盐进行分离，分离过程是用酸碱处理，所述的碱有：碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、氨或强有机碱；使用酸是无机酸。

6、  根据权利要求3或4所述的外消旋1，1′-联-2-萘酚的拆分方法，其特征在于：进行拆分的温度在-20℃到所用溶剂的沸点之间选择。

1，1’-联-2-萘酚的拆分剂以及拆分方法
技术领域
本发明涉及1，1′-联-2-萘酚的两个光学活性对映体的制备方法。
背景技术
联萘酚是典型的手性化合物(如以下结构表示)，具有很强的面不对称性，可用于制备高效率的手性催化剂、手性诱导剂等，在有机不对称合成中扮演着十分重要的角色，广泛应用于手性医药、农药等领域。

(S)-(-)-1，1′-联-2-萘酚                   (R)-(+)-1，1′-联-2-萘酚
由于外消旋联萘酚合成的原料来源丰富、工艺简单、产品纯度高、价格便宜，化学拆分仍然是目前批量生产联萘酚单一对映体的主要方法。
联萘酚的化学拆分方法很多，由于联萘酚的酚羟基具有弱酸性，能形成氢键，与有机碱可以形成络合物，因此利用手性碱来拆分外消旋联萘酚是最直接、最简单的拆分方法。
检索到公开文献上相关报道有：
1、【题名】1，1’-联-2-萘酚的拆分【作者】张红[1]黄计军[2]邓并[3]【机构】[1]山西大学化学系，【刊名】山西大学学报(自然科学版).1999，22(4).-366-370。报道了用氯化-N-卞基辛可宁定做拆分剂，成功地拆分了外消旋1，1’-联-2-萘酚，获得了高产率和高对映过剩(e.e.)值的光学活性的1，1’-联-2-萘酚。
2、【题名】1，1’-联-2-萘酚拆分工艺研究【作者】尹洁；商海霞等【机构】华东理工大学化学与制药学院，【刊名】精细化工中间体.2004，34(5).-19-20【文摘】研究了用手性苯乙胺和硼酸拆分消旋联萘酚，当消旋联萘酚与手性苯乙胺之比为1∶1.5(mol)、拆分时间为12h，可以得到收率为44％、光学收率高于99％的手性联萘酚。
3、中国专利，申请号：93103325.X报道“高对映体纯(R)-(+)-和(S)-(-)-1，1-联-2-萘酚制备新方法”公开(公告)号：CN1097728申请(专利权)人：武汉大学，描述了高对映体纯手性试剂(R)-(+)-1，1’-联-2-萘酚和(S)-(-)-1，1’-联-2-萘酚的制备新方法(±)-1，1’-联-2-萘酚的硼化学拆分法。该方法是将(±)-1，1’-联-2-萘酚、硼化合物、光活性胺在适宜介质中反应得到1，1’-联-2-萘酚硼酸胺衍生物的两个非对映异构体，而后分别经酸化、水解、精制处理，两个对映体的光学纯度不低于99％ee。该制备方法具有操作简单、处理方便、制备周期短、成本低廉、光学纯度高、不需使用特殊试剂和设备、容易进行规模制备等特点，具有很强的实用性和显著的经济效益。
4、中国专利，申请号：02111829.9申请日：2002.05.24名称：外消旋的联二酚的光学拆分方法，公开(公告)号：CN1385409，申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，摘要：本发明涉及外消旋的联二酚包括1，1’-联二苯酚、1，1’-联二萘酚及其衍生物的光学拆分方法，系以光学纯的拆分试剂5选择性地与外消旋1，1’-联二苯酚、1，1’-联二萘酚及其衍生物中的一种对映体结合形成分子晶体析出，经有机溶剂处理后释放出产物，再经后处理就得到光学活性的1，1’-联二苯酚、1，1’-联二萘酚及其衍生物。母液用有机溶剂处理得到另外一种构型的光学活性的1，1’-联二苯酚、1，1’-联二萘酚及其衍生物，该方法操作简单，效率高，重复性好、方法经济而且手性源易得，拆分试剂容易制备，价格便宜，易回收，实现了对外消旋体的高效率光学拆分，适用于大量制备。
5、中国专利，申请号：200510019088.2申请日：2005.07.14名称：一种制备对映纯(R)-或(S)-1，1’-联-2-萘酚的方法，公开(公告)号：CN1733673申请(专利权)人：武汉大学，摘要：一种制备对映纯(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的方法，外消旋的或非消旋的1，1′-联-2-萘酚和手性包合剂以1.0∶0.5～3.0的摩尔比在有机极性溶剂中混合、加热溶解后冷却，析出包合物结晶；包合物结晶分解得到(S)-1，1′-联-2-萘酚；分出包合物结晶后的母液蒸发、残余物经结晶提纯得到(R)-1，1′-联-2-萘酚；所用的手性包合剂为氯化(1S，2S)-1，3-二羟基-1-(对硝基苯基)-2-(N-苄基-N，N-二甲基)丙铵盐。本发明的特点是几乎可以实现外消旋1，1′-联-2-萘酚的定量化手性分离，具有工艺简单，预期产物对映体纯度和收率高，手性包合剂价廉易得、可回收再用，制备周期短，成本低廉的显著特点。
6、中国专利，申请号：03127433.1申请日：2003.08.06名称：一种手性联萘二酚的制备方法，公开(公告)号：CN1580022申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所发明(设计)人：万伯顺；李志安；梁鑫淼；吴凡摘要：一种手性联萘二酚的制备方法，用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分剂，生成非对映体衍生物，通过重结晶的方法分开，衍生物分别在水-醇或酮条件下，用强碱(NaOH，KOH)水解，蒸走有机溶剂，石油醚萃取，中和水层，乙醚萃取，干燥，脱溶剂，得到相应的手性联二萘酚。
7、中国专利，申请号：200410012746.0申请日：2004.02.20名称：100％ee的(R)-或(S)-1，1’-联-2-萘酚的制备方法公开(公告)号：CN1560006申请(专利权)人：武汉大学地址：湖北省武汉市武昌珞珈山发明(设计)人：单自兴；熊英，摘要：本发明涉及一种由较低对映体纯度的非消旋1，1′-联-2-萘酚制备100％ee的(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚的方法。将非消旋(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚和(S)-脯氨酸酐在适宜溶剂中混合、加热溶解后冷却，滤出生成的白色结晶，溶液浓缩，给出100％ee的(R)-或(S)-1，1′-联-2-萘酚结晶，收率高于90％。这种方法的特点是可以实现非消旋1，1′-联-2-萘酚样品中那种过量对映体与外消旋体的定量化分离，工艺简单，广泛适用于光活性1，1′-联-2-萘酚生产中那种过量对映体的富集。
此外，报道成功用于拆分外消旋联萘酚的手性碱还有：天然生物碱辛可宁定、奎宁等，合成光学活性胺1，2-二苯基乙二胺、1，2-环己二胺、α-甲基卞胺、α-苯乙胺等。但这些拆分剂存在或来源贫乏、价格昂贵，或化学性质不稳定，或回收率低、纯化困难，或拆分效率低的缺陷，导致联萘酚拆分成本居高不下。
发明内容
本发明的目的是提供一种外消旋联萘酚的拆分剂以及采用该拆分剂低成本、高产率地拆分外消旋联萘酚的新方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明所述的拆分外消旋联萘酚(1，1′-联-2-萘酚)选用具有光学活性的拆分剂(+)-脱氢枞胺。
所述的光学活性胺是如下结构式所示的(+)-脱氢枞胺。

(+)-脱氢枞胺
上述的(+)-脱氢枞胺是一种的光学活性化合物，也是一种天然化合物深加工产品，可从天然松香的再加工产品岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脱氢枞酸合成，资源丰富，容易获得，价格低廉，化学性质稳定。
本发明所述的拆分外消旋联萘酚的方法如下：
将外消旋联萘酚和光学活性的拆分剂(+)-脱氢枞胺置于溶剂中，反应生成两对非对映体异构体盐，外消旋联萘酚和光学活性的拆分剂的摩尔比例是1∶0.5～3，反应温度为25～153℃，反应时间为0.5～12小时，然后进行分离，再经拆解、纯化获得光学活性的联萘酚对映体。
所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯的其中一种或上述溶剂中的两种溶剂混合物。两种溶剂的混合体积比例是10％～90％。
以上所述的拆解是将分拆过程所得到的S-(或R-)联萘酚脱氢枞胺盐进行分离，分离过程是用酸碱处理。
使用碱处理，可将S-(或R-)联萘酚与拆分剂(+)-脱氢枞胺分离。适用的碱有：碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、氨或强有机碱，优选是碱金属氢氧化物和氨，最好是氢氧化钾和氢氧化钠。分离后的拆分剂用甲苯等溶剂萃取，很容易回收，可重新用于外消旋联萘酚的拆分而不影响拆分效果。
使用酸处理S-(或R-)联萘酚的碱溶液，很容易从溶液中分离获得目标产物S-(或R-)联萘酚。适用的酸是无机酸，最好是硫酸和盐酸。
以上所述的拆分外消旋联萘酚的方法可以进一步采用以下的优选工艺：
(1)每克分子外消旋联萘酚，所需的(+)脱氢枞胺的量是1.0～2.0克分子。
(2)反应温度可以选定体系的回流温度。
(3)反应时间可以是1～6小时。
(4)反应用的两种溶剂的混合体积比例是10％～30％。
(5)进行拆分的温度可在-20℃到所用溶剂的沸点之间选择，但以低于被结晶的对映体的结晶温度为好。
与现有技术相比，本发明使用(+)-脱氢枞胺对外消旋联萘酚进行拆分，其突出的实质性特点和显著的进步是：
1、本方法基于外消旋联萘酚中的酚羟基具有类似弱酸性质，而(+)-脱氢枞胺具有弱碱性质，使二者通过分子识别选择性地形成两种稳定的、性质差异的非对应映异构体盐，实现了(+)-脱氢枞胺对外消旋联萘酚的拆分，而(+)-脱氢枞胺以前从未被用于消旋联萘酚的拆分。
2、所用拆分剂(+)-脱氢枞胺为天然松香的衍生物，是岐化松香胺的主要成分，可直接从岐化松香胺中提取，或由松香加工提取的脱氢枞酸合成。因(+)-脱氢枞胺来源于天然松香，是一种可再生的资源，所以本方法所用拆分剂，与消旋联萘酚过去所用的的拆分剂相比，资源更丰富，更容易获得，而且价格低廉。
3、拆分剂损耗小，只需要0.5～3克分子的(+)-脱氢枞胺即可拆分1克分子的消旋联萘酚，而且(+)-脱氢枞胺容易回收，回收率高，可重复使用且不影响拆分效果。
4、拆分效率高，拆分所得联萘酚单一对映体收率可达89％，光学纯度ee值可达99％以上。
5、本发明的拆分方法简单，工艺流程短，反应条件容易控制。
6、拆分规模可大可小，且不影响产物光学纯度和收率。
具体实施方式
下面的实施例有助于理解本发明，但不限于本发明。
实施例1
2.85克(0.01克分子)光学活性的拆分剂(+)-脱氢枞胺和2.86克(0.01克分子)的消旋1，1′-联-2-萘酚溶于30毫升80％(V_甲醇/V_水)的甲醇水溶液中，加热回流6小时，冷却至-15℃，析出白色晶体S-(-)-联萘酚脱氢枞胺盐。过滤，母液含R-(+)-联萘酚脱氢枞胺盐，收集备用。滤饼用30毫升5％氢氧化钾水溶液处理，淡黄色的拆分剂(+)-脱氢枞胺被析出，用30毫升甲苯萃取(+)-脱氢枞胺，收集甲苯有机层备用，水层用5％硫酸中和至中性，使白色晶体S-(-)-联萘酚析出，过滤，用蒸馏水洗涤，烘干晶体，用少量甲苯重结晶，得S-(-)-联萘酚1.19克(收率83％)，熔点：207℃～210℃，[a]_D²⁰＝-35.1°(C＝1，THF)，光学纯度(ee值)：98.9％。
实施例2
将实例1所得的含R-(+)-联萘酚脱氢枞胺盐母液蒸馏浓缩，回收甲醇溶剂。蒸馏残留物用30毫升5％氢氧化钾水溶液处理，淡黄色的拆分剂(+)-脱氢枞胺被析出，用30毫升甲苯萃取(+)-脱氢枞胺，收集甲苯有机层备用，水层用5％硫酸中和至中性，使白色晶体R-(-)-联萘酚析出，过滤，用蒸馏水洗涤，烘干晶体，用少量甲苯重结晶，得R-(+)-联萘酚1.02克(收率71％)，熔点：208℃～210℃，[a]_D²⁰＝+35.2°(C＝1，THF)，光学纯度(ee值)：99.2％。
实施例3
5.70克(0.02克分子)光学活性的拆分剂(+)-脱氢枞胺和2.86克(0.01克分子)的消旋1，1′-联-2-萘酚溶于40毫升的异丙醇中，加热回流1小时，加入6毫升水，冷却至-10℃，析出白色晶体S-(-)-联萘酚脱氢枞胺盐。过滤，母液含R-(+)-联萘酚脱氢枞胺盐，收集备用。滤饼用30毫升5％氢氧化钠水溶液处理，淡黄色的拆分剂(+)-脱氢枞胺被析出，用30毫升甲苯萃取(+)-脱氢枞胺，收集甲苯有机层备用，水层用5％盐酸中和至中性，使白色晶体S-(-)-联萘酚析出，过滤，用蒸馏水洗涤，烘干晶体，用少量甲苯重结晶，得S-(-)-联萘酚1.27克(收率89％)，[a]_D²⁰＝+35.2°(C＝1，THF)，光学纯度(ee值)：99.2％。
实施例4
将实例3所得的含R-(+)-联萘酚脱氢枞胺盐母液蒸馏浓缩，回收异丙醇溶剂。蒸馏残留物用30毫升5％氢氧化钠水溶液处理，淡黄色的拆分剂(+)-脱氢枞胺被析出，用30毫升甲苯萃取(+)-脱氢枞胺，收集甲苯有机层备用，水层用5％盐酸中和至中性，使白色晶体R-(-)-联萘酚析出，过滤，用蒸馏水洗涤，烘干晶体，用少量甲苯重结晶，得R-(+)-联萘酚1.12克(收率78％)，[a]_D²⁰＝-35.3°(C＝1，THF)，光学纯度(ee值)：99.4％。
实施例5
合并实例1～4收集得到的甲苯有机层，用蒸馏水洗涤三次，分离水层后的(+)-脱氢枞胺甲苯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤、蒸发至干，得黄色(+)-脱氢枞胺7.79克，回收率91.1％，回收得到(+)-脱氢枞胺可重新用于外消旋联萘酚的拆分而不影响拆分效果。