技术领域
本发明涉及一种手性药物的拆分方法，具体说是涉及一种(S)-2-芳基丙酸 类非甾体抗炎药的拆分方法，属药物化学分离技术领域。
背景技术
手性是自然界的本质属性之一。手性药物的不同对映体在人体内的药理活 性、代谢过程及毒性存在显著差异。2-芳基丙酸(2-APA)类药物属非甾体抗炎 药(NSAID)，以商品标记最主要有布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen) 两种，是解热镇痛、消炎抗风湿的基本药物和主要产品。其α位含有一个手性碳 原子，存在一对光学对映体。近代分子药理学研究表明，对映体构型和活性密切 相关。其中S-构型具有高的生理活性或药理作用，而R-构型活性低或无活性。 如萘普生和布洛芬的S-构型活性分别为其R-构型的28倍和160倍。因此，手性 药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域。
目前获得单一手性化合物的方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原 料合成其他手性化合物，最常用但合成步骤繁多，产物成本高昂。②不对称催化 合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法，具有很 高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而 限制了该法在生产上的应用。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物 理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典 的分离方法，在此显示出其经济省时的优势，在工业生产上得到广泛的应用。目 前，关于2-芳基丙酸类化合物的拆分方法主要有诱导结晶法、生物酶法、色谱法、 手性萃取拆分法和化学拆分法等。
(1)诱导结晶法：是用结晶的方式进行外消旋体的分离。如Yuan等通过加 入手性客体葡辛胺从外消旋酒石酸盐中分离出了S-(+)-萘普生[YUAN X J，L I J G， TIAN Y Q，et al.Efficient resolution of naproxen by inclusion crystallization with N-octyl-glucamine and structure characterization of the inclusion complex. Tetrahedron，2001，12(21)：3015-3018.]；但结晶法操作复杂、费时、消耗量大、 适用范围较小。
(2)生物酶法：是指在一定条件下，以酶催化消旋体中的一个对映体发生 反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。如意大利的Battistel等用固 定于载体Amberlite XAD-7上的脂肪酶(CCL)对萘普生的乙氧基乙酷进行酶法水 解拆分[BATTISTEL，E.，BIANCHI，D.，CESTI，P.& PINA，C..Enzymatic resolution of(S)-(+)-naproxen in a continuous reactor.Biotechnol.Bioeng.，1991，38， 659-664.]；法国的Ahmar等对布洛芬乙酷用廉价的马肝酯酶进行选择性水解，发 现当反应持续18h，收率达58％[Ahmar M.，Girard C.，Block R..Tetrahedron Lett.， 1989，30：7053.]；又有学者利用离子交换树脂，对固定化粗酶(Candida rugosa Lipase OF)进行纯化，并对酮洛芬的2-氯乙酯进行酶法拆分，E值较高[Liu Y.，Wu H.，Shen D..J.Biotechnol.，2004，110：209.]。该法具有酶催化立体选择性强、反应 条件温和、副反应少、产率高、且不会造成环境污染；但也存在其局限性，如菌 种筛选困难、酶制剂不易保存、以及产物后处理工作量大等。
(3)色谱法：用色谱法进行手性化合物或手性药物的分离是近年来文献中报 道的最多的方法，[BEZHAN C，CHIYO Y，YOSHIO O.Enantioseparation of selected chiral sulfoxides using polysaccharide-type chiral stationary phases and polar organic，polar aqueous-organic and normal-phase eluents[J].Journal of Chromatography A，2001，922：127-137.]，如液相色谱法、毛细管电泳法、分子印 迹法等。
①液相色谱法(HPLC)：高校液相色谱法是2-芳基乙酸类药物对映体分离中 重要的一种方法。如王来来等用环糊精(β-CD)手性固定相，流动相为二氯甲 烷/环己烷拆分萘普生对映体，当流动相组成为(30∶70，v/v)时对映体完全分离。 [王来来，吕士杰，高平，等.萘普生和萘普生乙酯在环糊精手性柱上的HPLC分 析.分析测试学报，1997，16(2)：6-9.]；汪海林等以Hypersil HAs柱为手性固定相， 乙睛/水为流动相，正己烷作为流动相的改性剂，拆分萘普生和布洛芬对映体， 对映体可分离，其紫外检测器的检测波长为232nm[汪海林，邹汉法，吕美玲，等. 人血清白蛋白柱上药物的手性拆分.分析化学，1998，26(1)：68-72.]；张艳辉等利 用酞胺型手性固定相反相拆分了布洛芬对映异构体[张艳辉，云自厚.酰胺型手 性固定相反相拆分布洛芬药物对映体.分析化学，1999，27(3)：309-311.]。该法具 有分离性能高，选择性好、分析速度快风优点，但是成本较高，易污染环境，难 以实际应用。
②毛细管电泳法：是20世纪80年代以来新兴的一种分离技术，具有分析时间 短、灵敏度高、耗费低等优点。如1998年张振中等运用高效毛细管电泳技术，以 20mmol/L磷酸盐为运行缓冲液(pH＝7.1)，以50mmol/L β-环糊精(β-CD)和30 mmol/L脱氧胆酸钠(SDC)为手性选择剂协同拆分布洛芬对映体[张振中，蒋红丽， 吴逸明，等.高校毛细管电泳拆分布洛芬对映异构体.中国药科大学学报，1998， 29(4)：278-280.]；2000年张智超等采用HS-CDs中HS-γ-CD为毛细管电泳手性选择 剂对萘普生对映体进行拆分，分离效果好，分离度为2.8[张智超，张锴，高如瑜. 以高取代磺酸基环糊精为手性选择剂毛细管电泳法拆分4种药物对映体.药物分 析杂志，2000，20(6)：363-366.]。虽然分离效果不错，但是制备量小，适合于对映 体的光学纯度测定方面的应用。
③分子印迹法：是指为获得在空间结构和结合位点上与某一分子完成匹配的 聚合物的实验制备技术。如1994年Mosbach等曾以4-乙烯基吡啶为功能单体，利 用分子印记对外消旋萘普生进行了手性拆分[Mosbach K.，Ramstrom O.Journal of Chromatography A，1994，664：276-279.]；2001年Jun Haginaka等也采用4-乙烯基吡 啶为功能单体，利用分子印记对外消旋萘普生和布洛芬进行了手性拆分[Jun Haginaka，Haruyo Sanbe.Uniformly sized molecularly imprinted Polymer for (S)-naproxen retention and molecular recognition properties in aqueous mobile Phase. Journal of Chromatography A，2001，913：141-146]。但由于聚合物中实际有效结合 位点太少，导致分子印迹聚合物色谱分析容量太小，不能满足生产要求。
④超(亚)临界色谱法：是以超(亚)临界流体为流动相的一种色谱技术。 如2001年Johannsen利用添加不同种类改性剂的超临界二氧化碳色谱在11种手性 固定相(Chiralcel OBH，OJ和OD；Chiralpak AD和AS；Chirobiotik T和V；Kromasil CHI-DMB和CHI-TBB；Whelk-O1和L-ChiraSpher NT柱)上拆分布洛芬对映体。 以Kromasil CHI-TBB分离性能最好，异丙醇为改性剂[Monika Johannsen. Separation of enantiomers of ibuprofen on chiral stationary phases by packed column supercritical fluid chromatography.Journal of Chromatography A，2001，973： 135-138.]。该方法具有分离效率好、分离时间短与产品质量高等优点，但由于溶 剂的消耗量大，柱容量小、且手性柱价格较贵等，为实现工业化生产还有待于进 一步研究。
(4)手性液-液萃取拆分法是将传统的溶剂萃取技术应用于外消旋体的拆 分，它具有生产能力大、分离效果好、回收率高、设备简单、易实现自动化与连 续化等优点。如唐课文等用双相(O/W)识别手性萃取对外消旋体萘普生进行拆 分[唐课文，陈圆圆，刘佳佳.双相(O/W)识别手性萃取分离萘普生对映体.中国 药学杂志，2008，43(8)：620-623.]；阎建辉等用酒石酸酯萃取分离布洛芬对映体 [阎建辉，盛盈，黄可龙，等.手性溶液萃取分离布洛芬对映体，化工学报，2007， 58(3)：679-684.]。但拆分的效率较低，液-液萃取系统稳定性较差，反应控制要 求严格。
(5)化学拆分法是广泛使用的一种方法，拆分成功的关键在于选择合适的 拆分剂。现已知的拆分剂有：辛可尼丁、奎宁、脱氢枞胺、和松香胺、苯基烷胺 类及N-烷基葡胺类等。其中N-烷基-D-葡糖胺已被认为是一种最有效、最经济的 拆分剂，如刘成等以N-烷基-D-葡糖胺为拆分剂，异丙醇为溶剂，采用半量拆分 法，成功的拆分(R，S)-酮基布洛芬，单轮拆分率达40％[刘成，刘志雄，李翔.(R，S)- 酮基布洛芬的拆分研究.化学试剂，2006，28(5)：316-317.]；石鸿昌以N-烷基-D- 葡糖胺为拆分剂，以甲醇为溶剂，单轮拆分萘普生收率达30-40％[石鸿昌.萘 普生的葡辛胺拆分工艺选择.中国医药工业杂志，1998，29(7)：291-293.]，Xuejun Yuan等又以乙腈为溶剂，单轮拆分萘普生收率达42.7％[Xuejun Yuan；Jiguo Li； Yunqi Tian；et al.Efficient resolution of naproxen by inclusion crystallization with N-octyl-glucamine and structure characterization of the inclusion complex. Tetrahedron，2011，12(21)：3015-3018]；肖方青等以N-烷基-D-葡糖胺为拆分剂， 95％乙醇为溶剂，单轮拆分布洛芬收率达35％[肖方青，刘旭桃，李荣东.右布洛 芬的制备，中国医药工业杂志，2000，31(11)：486]。但目前工业拆分中仍存在收率 较低、旋光纯度较差、操作繁琐、酸碱及水用量大以及由其产生的三废多等问题。
到目前为止，采用多种光学纯N-烷基-D-葡糖胺类拆分剂为拆分剂簇，组合 拆分(RS)-2-芳基丙酸或其盐，制备(S)-2-芳基丙酸的方法未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足之处，提供一种(S)-2-芳基丙 酸类非甾体抗炎药的拆分方法，该方法所采用的主拆分剂是由性质相近的光学纯 手性拆分剂组成的组合拆分剂簇，在以有机碱或无机碱为辅拆分剂的辅助拆分 下，组合拆分得到(S)-2-芳基丙酸或其盐，利用拆分剂与(RS)-2-芳基丙酸 或其盐所形成的两种非对映异构体盐在特定溶剂中具有显著不同的溶解性能，很 方便地取得了其中一种非对映异构体盐精盐结晶，而后可以通过碱的处理使该复 盐分解，得到高纯度的(S)-2-芳基丙酸或其盐。其拆分率高且稳定，成品质量 好，适合于大规模工业化生产
本发明是以如下技术方案实现的：一种(S)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎药的 拆分方法，其特征在于：该方法所采用的主拆分剂是由性质相近的光学纯手性拆 分剂组成的组合拆分剂簇，在以有机碱或无机碱为辅拆分剂的辅助拆分下，组合 拆分得到(S)-2-芳基丙酸或其盐，其拆分方法步骤如下：
(1)将(RS)-2-芳基丙酸或其盐与组合拆分剂簇按比例混合后，在0℃至 溶剂沸点下，加入辅助拆分剂有机碱或无机碱溶于水或有机溶剂或两者混合溶剂 中，经保温冷却后，分离得到其中一种光学纯2-芳基丙酸的复盐粗品，所得复盐 粗品经重结晶后，得到该复盐精盐；
(2)将上述所得母液经脱色或不脱色，直接进入高温消旋，得到(RS)-2- 芳基丙酸或其盐，并再次使用上述拆分过程；
(3)取上述复盐精盐用常规碱解析方法将该复盐精盐分解，而后通过常规 的有机溶剂萃取分离方法制得光学纯(S)-2-芳基丙酸或其盐；或通过常规的调 节溶液pH分离方法制得光学纯(S)-2-芳基丙酸或其盐。
步骤(1)所述的(RS)-2-芳基丙酸的芳基可以是苯环衍生物和萘环衍生物， 尤其是以下几种化合物：
(RS)-酮基布洛芬 (RS)-萘普生
(RS)-布洛芬 (RS)-萘普生钠
所述的(RS)-2-芳基丙酸盐包括钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，尤其是萘普生钠。
步骤(1)所述的组合拆分剂簇由光学纯N-烷基-D-葡糖胺类拆分剂组成， 光学纯N-烷基-D-葡糖胺类拆分剂结构通式是：
N-烷基-D-葡糖胺
R＝甲基、乙基和正辛基
分别为：N-甲基-D-葡糖胺、N-乙基-D-葡糖胺和N-辛基-D-葡糖胺，所述的 拆分剂N-甲基-D-葡糖胺、N-乙基-D-葡糖胺和N-辛基-D-葡糖胺的摩尔比为 0.01∶0.01∶1-1∶1∶1。
步骤(1)所述的辅拆分剂为无机碱或有机碱，无机碱包括氢氧化钠、碳酸 钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氨水等及 其溶液或是氨气，也可是混合无机碱及其溶液；有机碱包括乙胺、二乙胺、三乙 胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶，也可是其派生物。
步骤(1)所述的拆分溶剂可以是水，有机溶剂或两者混合物；所述的有机 溶剂可以是：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、苯甲腈 和苯乙腈。
步骤(1)所述的(RS)-2-芳基丙酸或其盐与组合拆分剂簇的摩尔比为1∶10 -10∶1。
本发明的优点是：该方法采用多种光学纯N-烷基-D-葡糖胺组成的拆分剂簇 作为(RS)-2-芳基丙酸或其盐的拆分剂，其拆分率高且稳定；使用溶剂无毒害、 价格低廉，而且易于回收。利用拆分剂与(RS)-2-芳基丙酸或其盐所形成的两 种非对映异构体盐在特定溶剂中具有显著不同的溶解性能，很方便地取得了其中 一种非对映异构体盐精盐结晶，而后可以通过碱的处理使该复盐分解，得到高纯 度的(S)-2-芳基丙酸或其盐。
具体实施方式
通过以下实施例进一步理解本发明的实质：
实施例1、
将(RS)-萘普生2.30g(0.01mol)与N-辛基-D-葡糖胺11.72g(0.04mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.078g(0.0004mol)、N-乙基-D-葡糖胺0.084g(0.0004mol) 混合于30ml水中，加入三乙醇胺5ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35 ℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用 氢氧化钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用3mol/L H2SO4调pH至3，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-萘普生1.07g，单轮拆 分率为46.7％(以(RS)-萘普生)，(c＝1，CHCl3)，m.p.154-156℃。
实施例2、
将(RS)-萘普生9.20g(0.04mol)与N-辛基-D-葡糖胺5.86g(0.02mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.78g(0.004mol)、N-乙基-D-葡糖胺3.34g(0.016mol)混合 于40ml乙醇中，加入乙胺10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽 滤，滤饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢氧化 钾调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用3mol/L H2SO4调pH 至3，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-萘普生3.73g，单轮拆分率为 40.5％(以(RS)-萘普生)，(c＝1，CHCl3)，m.p.154-156℃。
实施例3、
将(RS)-萘普生8.28g(0.036mol)与N-辛基-D-葡糖胺2.93g(0.01mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.78g(0.004mol)、N-乙基-D-葡糖胺0.84g(0.004mol)混合 于20ml水和10ml乙腈中，加入氢氧化钠1.60g(0.04mol)，100℃回流反应2 h，后保温冷却至35℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐 精盐溶于水中，用氢氧化钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液 用3mol/LH2SO4调pH至3，搅拌滴加甲苯直至溶液澄清，分层，水层再用甲苯 萃取两次，后将甲苯层合并并浓缩至干，用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-萘普 生1.94g，单轮拆分率为23.5％(以(RS)-萘普生)，(c＝1，CHCl3)， m.p.154-156℃。
实施例4、
将(RS)-布洛芬10.30g(0.05mol)与N-辛基-D-葡糖胺2.93g(0.01mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.02g(0.0001mol)、N-乙基-D-葡糖胺2.09g(0.01mol)混合 于30ml乙腈中，加入吡啶10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽 滤，滤饼用乙醇重结晶得S-布洛芬复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢氧化 钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用3mol/L H2SO4调pH 至3，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-布洛芬1.91g，单轮拆分率为 18.5％(以(RS)-布洛芬计)，(c＝2，CH3CH2OH)，m.p.50-53℃。
实施例5、
将(RS)-布洛芬5.77g(0.028mol)与N-辛基-D-葡糖胺5.86g(0.02mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.78g(0.004mol)、N-乙基-D-葡糖胺0.84g(0.004mol)混合 于30ml甲醇中，加入哌啶10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽 滤，滤饼用乙醇重结晶得S-布洛芬复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢氧化 钾调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用3mol/L H2SO4调pH 至3，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-布洛芬2.35g，单轮拆分率为 40.8％(以(RS)-布洛芬计)，(c＝2，CH3CH2OH)，m.p.50-53℃。
实施例6、
将(RS)-布洛芬4.12g(0.02mol)与N-辛基-D-葡糖胺5.86g(0.02mol)、 N-甲基-D-葡糖胺1.56g(0.008mol)、N-乙基-D-葡糖胺2.51g(0.012mol)混合 于20ml水和10ml异丙醇中，加入氢氧化钾2.8g(0.05mol)，100℃回流反应 2h，后保温冷却至35℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-布洛芬复盐精盐；取复 盐精盐溶于水中，用氢氧化钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤 液用3mol/L H2SO4调pH至3，搅拌下滴加甲苯至溶液澄清，分层，水层再用甲 苯萃取两次，后将甲苯层合并并浓缩至干，用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-布 洛芬1.63g，单轮拆分率为39.5％(以(RS)-布洛芬计)，(c＝2， CH3CH2OH)，m.p.50-53℃。
实施例7、
将(RS)-酮基布洛芬10.16g(0.04mol)与N-辛基-D-葡糖胺2.93g(0.01mol)、 N-甲基-D-葡糖胺1.95g(0.01mol)、N-乙基-D-葡糖胺0.02g(0.0001mol)混合 于30甲苯中，加入三乙胺10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽 滤，滤饼用乙醇重结晶得S-酮基布洛芬复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢 氧化钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用10％HCl调pH至 2，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-酮基布洛芬2.59g，单轮拆分率 为25.5％(以(RS)-酮洛芬计)，(c＝1，CH3OH)，m.p.77-79℃。
实施例8、
将(RS)-酮基布洛芬2.54g(0.01mol)与N-辛基-D-葡糖胺5.86g(0.02mol)、 N-甲基-D-葡糖胺2.93g(0.015mol)、N-乙基-D-葡糖胺3.14g(0.015mol)混合 于30ml间二甲苯中，加入二乙胺10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35 ℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-酮基布洛芬复盐精盐；取复盐精盐溶于水中， 用氢氧化钾调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用10％HCl调 pH至2，抽滤，滤饼用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-酮基布洛芬1.13g，单轮 拆分率为44.5％(以(RS)-酮洛芬计)，(c＝1，CH3OH)，m.p.77-79℃。
实施例9、
将(RS)-酮基布洛芬10.16g(0.04mol)与N-辛基-D-葡糖胺5.86g(0.02mol)、 N-甲基-D-葡糖胺2.34g(0.012mol)、N-乙基-D-葡糖胺1.67g(0.008mol)混合 于15ml水和15ml乙醇中，加入碳酸氢钠2.10g(0.025mol)和碳酸钠2.65g (0.025mol)，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽滤，滤饼用乙醇重结 晶得S-酮基布洛芬复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢氧化钠调节溶液的pH 至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用10％HCl调pH至1，搅拌下滴加乙酸 乙酯至溶液澄清，水层再用乙酸乙酯萃取两次，后将乙酸乙酯层合并并浓缩至干， 用水-乙醇重结晶后，经干燥得S-酮基布洛芬3.89g，单轮拆分率为38.3％(以 (RS)-酮洛芬计)，(c＝1，CH3OH)，m.p.77-79℃。
实施例10、
将(RS)-萘普生钠7.56g(0.03mol)与N-辛基-D-葡糖胺2.93g(0.01mol)、 N-甲基-D-葡糖胺1.95g(0.01mol)、N-乙基-D-葡糖胺2.09g(0.01mol)混合于 30ml水中，加入吡啶5ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35℃，抽滤，滤 饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用氢氧化钠调节 溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用3mol/LH2SO4调pH至3，抽 滤，滤饼加水20ml，再用氢氧化钠调pH至中性，溶液减压浓缩至干，经水-乙 醇重结晶后，干燥得S-萘普生钠2.47g，单轮拆分率为32.7％(以(RS)-萘普 生钠计)，m.p.250-251℃。比旋度测定：取本品0.5g，加水6ml，滴加1mol/L HCl 溶液2.4ml，边滴加边振摇，析出沉淀后，沉淀用水洗涤至中性，105℃干燥至 恒重，精密称定，加三氯甲烷制成每1ml中约含10mg的溶液，测出(c＝1，CH3OH)。
实施例11、
将(RS)-萘普生钠2.52g(0.01mol)与N-辛基-D-葡糖胺14.65g(0.05mol)、 N-甲基-D-葡糖胺7.80g(0.04mol)、N-乙基-D-葡糖胺2.09g(0.01mol)混合于 40ml乙醇中，加入N-甲基-哌啶10ml，100℃回流反应2h，后保温冷却至35 ℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐精盐溶于水中，用 碳酸氢钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用10％HCl调pH 至3，抽滤，滤饼加水20ml，再用氢氧化钠调pH至中性，溶液减压浓缩至干， 经水-乙醇重结晶后，干燥得S-萘普生钠1.17g，单轮拆分率为46.3％(以(RS)- 萘普生钠计)，按照实施例10方法测出(c＝1，CH3OH)，m.p.250-251℃。
实施例12、
将(RS)-萘普生钠11.01g(0.044mol)与N-辛基-D-葡糖胺2.05g(0.007mol)、 N-甲基-D-葡糖胺0.78g(0.004mol)、N-乙基-D-葡糖胺0.84g(0.004mol)混合 于15ml水和15ml甲苯中，加入碳酸钠10.60g(0.10mol)，100℃回流反应2 h，后保温冷却至35℃，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得S-萘普生复盐精盐；取复盐 精盐溶于水中，用碳酸钠调节溶液的pH至12，抽滤，用水洗涤至中性，滤液用 10％HCl调pH至3，抽滤，滤饼加水20ml，后用氢氧化钠调pH至中性，溶液 减压浓缩至干，经水-乙醇重结晶后，干燥得S-萘普生钠1.65g，单轮拆分率为 15.0％(以(RS)-萘普生钠计)，按照实施例10方法测出(c＝1， CH3OH)，m.p.250-251℃。