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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610395009.6 (22)申请日 2016.06.03 (71)申请人 南京红杉生物科技有限公司 地址 210000 江苏省南京市栖霞区纬地路9 号， F6栋， 202 (72)发明人 李钢吴法浩高仰哲 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (51)Int.Cl. C07C 229/22(2006.01) C07C 227/12(2006.01) C07C 227/34(2006.01) (54)发明名称 一种O-甲基-D-丝氨酸的。
2、合成方法 (57)摘要 本发明公开了O-甲基-D-丝氨酸的合成方 法， 包括如下步骤： 1） 反应瓶中加入丙烯酸甲酯， 升温后滴加溴素， 经加成反应后， 减压蒸馏去除 过量的溴素， 残渣加入甲醇， 降温后加入甲醇钠， 经醇解反应后， 减压蒸馏去除甲醇， 加入氨水， 氨 解反应后， 浓缩结晶得到O-甲基-DL-丝氨酸； 2） 反应瓶中加入的乙酸， 依次加入O-甲基-DL-丝 氨酸， D-酒石酸和水杨醛， 升温进行反应后， 降温 结晶， 分离得O-甲基-D-丝氨酸复盐； 3） 将O-甲 基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇水溶液中， 加氨水调 节PH到7-8， 结晶， 分离得到O-甲基-D-丝氨酸。 本 发。
3、明反应温度比较温和， 操作安全， 原料易得， 成 本低， 且手性纯度高。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105949074 A 2016.09.21 CN 105949074 A 1.一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 1） 反应瓶中加入丙烯酸甲酯， 升温后滴加溴素， 经加成反应后， 减压蒸馏去除过量的溴 素， 残渣加入甲醇， 降温后加入甲醇钠， 经醇解反应后， 减压蒸馏去除甲醇， 加入氨水， 氨解 反应后， 浓缩结晶得到O-甲基-DL-丝氨酸； 2） 反应瓶中加入的乙酸， 依次加入O-甲基-DL-丝氨酸， D-酒石酸和水杨醛， 升温进行 反应后， 降温结晶。
4、， 分离得O-甲基-D-丝氨酸复盐； 3） 将O-甲基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇水溶液中， 加氨水调节PH到7-8， 结晶， 分离得到O- 甲基-D-丝氨酸。 2.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤2） 中D- 酒石酸、 水杨醛与O-甲基-DL-丝氨酸的摩尔比为1-1.1： 0.028-0.03： 1。 3.根据权利要求1或2所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤2） 的 反应温度60-70， 反应时间为8-12h。 4.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤3） 中甲 醇水溶液中甲醇的体积浓。
5、度为65-80%。 5.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中丙 烯酸甲酯和溴素的摩尔比为1:1.25-1.4。 6.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中甲 醇钠加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩尔倍。 7.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中氨 水加入量是丙烯酸甲酯重量的3-5倍。 8.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中加 成反应的反应温度为45-60度， 反应时间为1h。 9.根据权利要求1所述的一。
6、种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中加 成反应的反应温度为-20-10度， 反应时间为4-7h。 10.根据权利要求1所述的一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中加 成反应的反应温度为20-25度， 反应时间为2-5h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949074 A 2 一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及一种O-甲基-D-丝氨酸的合成方法。 背景技术 0002 O-甲基-D-丝氨酸是非天然氨基酸， 自然界中没有存在形式， 是合成拉科酰胺的主 要中间体， 已被广泛应用于医药。
7、等工业。 拉科酰胺是治疗癫痫和神经性疼痛的药物。 是一种 新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂， 属于新一类功能性氨基酸， 是具有全新双重机制作 用的抗惊厥药物。 它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)， 而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。 本品的作用机制不同 于已上市的其他抗癫痫药， 使用现有药物无法控制症状的患者可使用本品。 糖尿病神经性 疼痛困扰着很大一部分糖尿病患者， 拉科酰胺用于治疗糖尿病神经性疼痛有很好的作用。 常温下为无色至白色晶体或结晶性粉末， 微臭， 味微甜， 易溶于水， 难溶于乙醇， 不溶于乙醚 和正丁醇。 0。
8、003 合成拉科酰胺的关键中间体就是O-甲基-D-丝氨酸。 0004 报道合成拉科酰胺的路线有如下 0005 1)DL-丝氨酸甲酯盐酸盐路线， 用到S-2-氯扁桃酸比较昂贵， 路线也比较长， 不利 于工业化。 0006 0007 2)MerschaertAlain用O-甲基-DL-丝氨酸为原料， 拆分或者酶转化， 虽然路线短， 但是因为拆分都是50拆分， 所以收率不高， 再加上后处理用树脂处理不利于工业化。 0008 0009 3)也有报道用丙烯酸路线， 但是仍未解决后段手性转化收率问题。 说明书 1/4 页 3 CN 105949074 A 3 0010 0011 4)现在的工业化工艺， 基。
9、本都是用BOC-D-丝氨酸合成BOC-O-甲基-D-丝氨酸的， 再 去用下面的路线合成拉科酰胺。 0012 0013 但是现在这个工艺的最大问题就是BOC-D-丝氨酸在合成BOC-O-甲基-D-丝氨酸的 时候会消旋， 得到只有手性纯度95。 因为手性不够导致在后面合成拉科酰胺的时候需要 通过多次的提纯才能得到合成的拉科酰胺， 这样拉科酰胺综合收率不高， 成本偏高。 所以廉 价得到高手性的关键中间体O-甲基-D-丝氨酸就很重要了。 发明内容 0014 针对上述现有技术中存在的问题， 本发明提供一种综合成本低廉， 反应温度比较 温和， 易于工业化， 安全， 原料易得， 成本低， 且手性纯度99.9。
10、以上。 0015 为解决上述现有技术存在的问题， 本发明采取的技术方案为： 一种O-甲基-D-丝氨 酸的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 0016 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯， 升温后滴加溴素， 经加成反应后， 减压蒸馏去除过量 的溴素， 残渣加入甲醇， 降温后加入甲醇钠， 经醇解反应后， 减压蒸馏去除甲醇， 加入氨水， 氨解反应后， 浓缩结晶得到O-甲基-DL-丝氨酸； 0017 2)反应瓶中加入的乙酸， 依次加入O-甲基-DL-丝氨酸， D-酒石酸和水杨醛， 升温进 行反应后， 降温结晶， 分离得O-甲基-D-丝氨酸复盐； 0018 3)将O-甲基-D-丝氨酸复盐溶于甲醇的水溶液中。
11、， 加氨水调节PH到7-8， 结晶， 分离 得到O-甲基-D-丝氨酸。 0019 合成路线为： 说明书 2/4 页 4 CN 105949074 A 4 0020 0021 其中， 采用D-酒石酸作为拆分试剂， 乙酸作为溶剂， 在水杨醛的催化下使O-甲基- DL-丝氨酸发生不对称转化反应， 与传统的拆分方法先比， 得到产品的手性纯度更高， 能达 到99.9以上。 0022 优选地， 步骤2)中步骤2)中D-酒石酸、 水杨醛与O-甲基-DL-丝氨酸的摩尔比为1- 1.1： 0.028-0.03： 1。 此工艺条件下产生杂质少， 而且不对称转化反应完全。 0023 优选地， 步骤2)的反应温度60。
12、-70， 反应时间为8-12h。 0024 优选地， 步骤3)中甲醇水溶液中甲醇的体积浓度为65-80。 0025 优选地， 步骤1)中丙烯酸甲酯和溴素的摩尔比为1:1.25-1.4。 0026 优选地， 步骤1)中甲醇钠加入量是丙烯酸甲酯的0.8-1.1摩尔倍。 0027 优选地， 步骤1)中氨水加入量是丙烯酸甲酯重量的3-5倍。 0028 优选地， 步骤1)中加成反应的反应温度为45-60度， 反应时间为1h。 0029 优选地， 步骤1)中加成反应的反应温度为-20-10度， 反应时间为4-7h。 0030 优选地， 步骤1)中加成反应的反应温度为20-25度， 反应时间为2-5h。 0。
13、031 本发明所述的O-甲基-D-丝氨酸的合成方法， 相对于现有技术， 具有如下优势： 0032 1.收率高， 能够得到手性纯度99.9以上的产品。 0033 2.成本低廉： 本发明所述方法所用的原料都是价格低廉， 容易获得的基础原料。 0034 3.安全： 反应温度比较温和， 容易实现工业化大生产； 具体实施方式 0035 为了加深对本发明的理解， 下面将结合实施例对本发明作进一步详述， 该实施例 仅用于解释本发明， 并不构成对本发明保护范围的限定。 0036 实施例1 0037 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯86g， 升温到50滴加溴素200g， 保温反应1小时， 60 减压浓缩去掉过量的溴素。
14、， 残渣加入甲醇500g， 降温到-15， 加入甲醇钠50g， 保温反应5小 说明书 3/4 页 5 CN 105949074 A 5 时， 反应结束减压浓缩去掉甲醇， 加入300g的氨水， 20-25保温反应3小时， 浓缩结晶得到 O-甲基-DL-丝氨酸101g。 0038 2)反应瓶中加入600g的乙酸， 再依次加入101gO-甲基-DL-丝氨酸， D-酒石酸 126g， 和水杨醛3g， 升温到65保温反应10小时， 降温到20结晶2小时， 过滤得到O-甲基- D-丝氨酸复盐210g。 0039 3)反应瓶中加入70(v/v)的甲醇水溶液550g， 加入O-甲基-D-丝氨酸复盐210g， 。
15、用氨水调节PH到7-8， 结晶2小时， 过滤得到O-甲基-D-丝氨酸83g， 经检测， 含量： 大于 98.5， 手性纯度： 大于99.9。 0040 实施例2 0041 1)反应瓶中加入丙烯酸甲酯215g， 升温到55滴加溴素500g， 保温反应1小时， 60 减压浓缩去掉过量的溴素， 残渣加入甲醇1260g， 降温到-17， 加入甲醇钠127g， 保温反 应5.5小时， 反应结束减压浓缩去掉甲醇， 加入750g的氨水， 20-25保温反应3小时， 浓缩结 晶得到O-甲基-DL-丝氨酸260g。 0042 2)反应瓶中加入1500g的乙酸， 再依次加入260gO-甲基-DL-丝氨酸， D-酒。
16、石酸 315g， 和水杨醛7.5g， 升温到63保温反应11小时， 降温到20结晶2小时， 过滤得到O-甲 基-D-丝氨酸复盐527g。 0043 3)反应瓶中加入70(v/v)的甲醇水溶液1400g， 加入O-甲基-D-丝氨酸复盐527g， 用氨水调节PH到7-8， 结晶2小时， 过滤得到O-甲基-D-丝氨酸210g， 经检测， 含量： 大于 98.5， 手性纯度： 大于99.9。 0044 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 4/4 页 6 CN 105949074 A 6 。