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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510075177.2 (22)申请日 2015.02.12 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人 上海昶朗医药科技有限公司 地址 201802 上海市嘉定区南翔镇嘉前路 928 号 1 幢 E 区 1277 室 申请人 正大天晴药业集团股份有限公司 (72)发明人 孔锐 刘新 陈姗 陈晓萍 杨雷雷 张爱明 程兴栋 张喜全 (54) 发明名称 伊布替尼的制备方法及其中间体 (57) 摘要 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及伊布替 尼的制备方法及其中间体， 该方法以式 1 化合物 为原料， 先与式 2 化合物发生酰。
2、基化反应得中间 体 3， 中间体 3 经铃木反应得伊布替尼。该方法 原料易得， 价格低廉 ； 各步骤操作简便， 收率高 ； 中间体纯化简便， 纯度高 ； 避免了成品伊布替尼 中 3- 卤丙酰化杂质的存在， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 CN 105985345 A 2016.10.05 CN 105985345 A 1/2 页 2 1.一种伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 步骤 1， 式 1 化合物与式 2 化合物在碱的存在下反应生成式 3 化合物， 其中， X1选自 Cl、。
3、 Br 或 I， X 2选自 Cl 或 Br ； 步骤 2， 式 3 化合物与式 4 化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼， 2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤1中， 所述X1选自Cl 或 Br。 3.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 所述碱选自碳 酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钾、 氢化钠、 三乙胺、 二甲基吡 啶、 二异丙基乙胺或 1,8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳 -7- 烯， 优选碳酸氢钠。 4.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1。
4、 中， 反应溶剂选自 四氢呋喃， 2- 甲基四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或丙酮， 优选 2- 甲基四氢呋喃。 5.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 所述催化剂选 自 Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(PhCN)2、 Pd(OAc)2、 Pd/C 或 PdCl2(dppf)2， 优选 Pd(PPh3)4。 6.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 所述碱选自碳 酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 醋酸钾、 醋酸钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢 氧化钾、。
5、 氢化钠或氢化钾， 优选磷酸钾或碳酸钾。 7.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 反应溶剂选自 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮或 乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂， 优选 1,4- 二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶 剂。 8.权利要求 1-7 任一项所述的方法， 还包括如下步骤 ： 式 5 化合物与式 6 化合物反应生成式 7 化合物， 式 7 化合物在酸存在下脱保护基生成 式 1 化合物 权 利 要 求 书 CN 105985345 A 2 2/2 页 3 其中， R 为氨。
6、基保护基， 优选叔丁氧羰基。 9.根据权利要求 8 所述的方法， 其中， 酸为盐酸。 10.下式所示化合物 ： 其中， X1为 Cl、 Br 或 I。 权 利 要 求 书 CN 105985345 A 3 1/8 页 4 伊布替尼的制备方法及其中间体 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体而言， 本发明涉及伊布替尼 (Ibrutinib， 商品名 ： Imbruvica) 的制备方法及所用中间体。 背景技术 0002 布鲁顿酪氨酸激酶是 B 细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子， 在恶性 B 细 胞的生存及扩散中起着重要作用。伊布替尼是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 。
7、抑 制剂， 由 Pharmacyclics Inc 和 Janssen Biotech 联合开发， 伊布替尼能够阻断介导恶性 B 细胞不可控地增殖和扩散的信号通路， 诱导细胞凋亡并且抑制细胞迁移和恶性 B 细胞的 粘附。该药于 2013 年 11 月在美国首先上市， 适应症为已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL)， 近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带 del 17p 删除突 变的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗。 0003 现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法， 其中 CN101610676A 公开了以 4- 苯 氧基苯甲酸为起始原料， 经氯化后与丙二腈缩合，。
8、 再与无水肼环合得到吡唑中间体， 之后与 甲酰胺环合得到 4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶母核， 经光延反应与手性醇缩合， 脱 Boc 保护 基及丙烯酰化等步骤后得到产物， 合成路线如下所示 ： 0004 0005 说 明 书 CN 105985345 A 4 2/8 页 5 0006 该合成路线冗长， 步骤繁多， 光延反应步骤收率低 (34 )， 总收率只有 8.1， 且 用到昂贵不易得的三苯基磷树脂， 最后经色谱纯化才能得到伊布替尼， 使得该路线工业化 成本高， 操作复杂。 0007 CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并3,4-d嘧啶为起始原料， 依次 经铃木反应与。
9、 4- 苯氧基苯硼酸偶联、 在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、 通过三氟乙酰 基保护， 脱 Boc 保护基， 丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼， 合成路线如 下所示 ： 0008 0009 该合成路线冗长， 其中以 PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复， 且催化剂 用量大 ； 碳酸铯为碱的缩合步骤需 24 小时， 反应时间长 ； 对氨基的保护脱保护步骤延长反 应路线， 降低了路线总收率， 总收率为 21.5 ( 以 3- 溴 -4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶为起 说 明 书 CN 105985345 A 5 3/8 页 6 始原料 )， 该工艺不适宜于进行放大生。
10、产。 0010 WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并3,4-d嘧啶为起始原料， 经碘代制备中 间体 3- 碘 -1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -4- 胺， 后依次经铃木反应与 4- 苯氧基苯硼酸偶联、 经光延反应与手性醇缩合， 再经盐酸脱 Boc 保护后成盐， 最后经丙烯酰化即得伊布替尼， 合 成路线如下所示 ： 0011 0012 该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高， 相对底物的投料量为 0.2 当 量， 反应时间长达 24 小时 ； 光延反应步骤时间长， 收率低 (38 )， 路线总收率只有 9.3， 且需经色谱纯化， 不适宜于工业化。 0013 另外， 工业化。
11、生产使用的市售丙烯基酰氯由于制备方法的原因， 不可避免的会含 有 1 -3的 3- 氯丙酰氯， 使得产物伊布替尼中存在 3- 氯丙酰化的杂质， 导致纯化困难， 难以工业化应用。 0014 本发明人鉴于上述情况综合考虑各步收率、 反应后处理可操作性和原料易得性， 参考现有文献办法， 经过试验创造性地发现先对哌啶氨基酰化， 然后再发生铃木反应， 在进 行铃木反应的同时可脱除卤化氢成烯键， 避免了成品伊布替尼中 3- 卤代丙酰化杂质的存 在， 所述 3- 卤代丙酰化杂质如下所示 ： 0015 说 明 书 CN 105985345 A 6 4/8 页 7 发明内容 0016 本发明提供一种伊布替尼的制。
12、备方法， 包括如下步骤 ： 0017 步骤 1， 式 1 化合物与式 2 化合物在碱的存在下反应生成式 3 化合物， 0018 0019 其中， X1选自 Cl、 Br 或 I， 优选 Cl 或 Br， X 2选自 Cl 或 Br ； 0020 步骤 2， 式 3 化合物与式 4 化合物在碱与催化剂的存在下反应生成伊布替尼， 0021 0022 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 所述式 2 化合物的投料量相对式 1 化合物 为 0.9-2 当量， 优选为 1-1.2 当量。 0023 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 所述碱为无机碱和 / 或有机碱， 其中无机 碱选自碳酸钾。
13、、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钾或氢化钠等 ； 有机 碱选自三乙胺、 二甲基吡啶、 二异丙基乙胺或 1,8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳 -7- 烯等， 优 选无机碱， 更优选碳酸氢钠。 0024 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 所述碱的投料量相对式 1 化合物为 1-5 当 量， 优选 1.5-3 当量， 更优选为 2 当量。 0025 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 反应溶剂为极性非质子溶剂， 优选自四氢 呋喃， 2- 甲基四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或丙酮等， 更优选 2- 甲基四氢呋喃。 0026 作为本发明。
14、的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述式 4 化合物的投料量相对式 3 化合物 为 1-3 当量， 优选 1.2-2 当量， 更优选为 1.5 当量。 0027 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述催化剂选自 Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(PhCN)2、 Pd(OAc)2、 Pd/C 或 PdCl2(dppf)2等， 优选 Pd(PPh 3)4。 0028 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述催化剂的投料量相对式 3 化合物为 0.001-0.1 当量， 优选为 0.005-0.05 当量， 更优选为 0.01 当量。 说 明 书 CN 。
15、105985345 A 7 5/8 页 8 0029 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述碱为无机碱， 优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳 酸铯、 醋酸钾、 醋酸钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠或 氢化钾， 更优选磷酸钾或碳酸钾。 0030 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合 溶剂， 优选四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂， 更优选 1,4- 二氧六环与水或乙二醇 二甲醚与水的混合溶剂。
16、。 0031 作为本发明的一种实施方式， 本发明可选地还包括如下的式 1 化合物的制备步 骤 ： 0032 式 5 化合物与式 6 化合物反应生成式 7 化合物， 式 7 化合物在酸存在下脱保护基 生成式 1 化合物 0033 0034 其中， R 为氨基保护基， 优选叔丁氧羰基 ； X1的定义与上文相同 ； 酸优选为盐酸。 0035 本发明提供的用于伊布替尼的制备方法， 原料廉价易得， 依次经酰化反应和铃木 反应偶联两步反应即得伊布替尼， 相对现有技术， 本发明路线具体优势如下 ： 0036 1. 步骤 1 的酰化反应无需额外保护， 产品收率及纯度均高 ； 0037 2.步骤2的铃木反应的催。
17、化剂投料量远低于文献， 且反应1-5h即可使原料转化率 达 100 ； 0038 3. 步骤 2 发生铃木反应的同时可发生消除卤化氢的反应， 在制备伊布替尼的过程 中可以去除式 9 所示的 3- 卤代丙酰化杂质， 产品纯度更高。 0039 以乙酰氯为例， 所述式 8 化合物存在于中间体 3 中， 是因为市售丙烯酰氯因制备 方法的原因， 不可避免的会含有 1 -3的 3- 氯丙酰氯， 使得中间体 3 不可避免的含有式 8-X1-Cl 所示杂质 ： 0040 0041 综合上述现有技术与本发明路线的对比， 本发明路线合成伊布替尼具有明显的优 势， 工业化生产前景良好。 0042 本发明所述当量， 。
18、指物质的量。例如， 本发明所描述的式 2 化合物的投料量相对于 说 明 书 CN 105985345 A 8 6/8 页 9 式 1 化合物为 0.9-2 当量， 指式 2 化合物的物质的量相对式 1 化合物的物质的量为 0.9-2 倍。 0043 作为本发明的一种实施方式， 上述反应中， 式1化合物和式3化合物可以以游离碱 的形式存在， 也可以以与酸成盐的形式存在。 0044 本发明的再一个方面在于提供了如下所示的可用于制备伊布替尼的中间体化合 物 ： 0045 0046 X1为 Cl、 Br 或 I。 具体实施方式 0047 以下用实施例进一步说明本发明， 但所述实施例不构成对本发明范围的。
19、限制。 0048 实施例 1 0049 0050 氮气保护， 式5-Br化合物(20g， 0.093mol)、 式6-Boc化合物(28.21g， 0.14mol)和 三苯基膦 (85.79g， 0.33mol) 加入至无水 THF(200mL) 中， 呈淡棕色悬浊液， 降至 0， 滴加 入 DIAD(66.14g， 0.33mol)， 滴加过程保持温度 5以下， 溶液逐渐转变为淡黄色澄清， 滴毕 逐渐升至 0-10搅拌反应 3h， 加入浓盐酸 (78mL)， 升至 50搅拌反应 2h， 降至室温， 过滤， 滤饼加水溶解， 以 6N 氢氧化钠溶液调节 pH 至 8， 二氯甲烷提取， 无水硫酸钠。
20、干燥有机相， 过 滤， 真空浓缩至干得类白色固体 19.5g， 收率 70。m/z(MH+)297,1H NMR(400MHz,DMSO)1 .94-2.11(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.36(m， 2H)， 3.45-3.47(m， 1H)， 5.12-5.19(m,1H ),8.50-8.51(s,1H),9.61-9.87(dd,2H)。 0051 实施例 2 0052 说 明 书 CN 105985345 A 9 7/8 页 10 0053 氮气保护下， 式 1-Br 化合物 (5g， 0.017mol) 溶于 2- 甲基四氢呋喃 (50mL)， 加 入 。
21、7碳酸氢钠 (2.83g， 0.034mol) 溶液 (40mL)， 降至 -5， 缓慢滴加丙烯酰氯 (1.52g， 0.017mol) 与 2- 甲基四氢呋喃 (5mL) 组成的溶液， 滴毕保持 0以下搅拌反应 1h。反 应液分层， 水相以 2- 甲基四氢呋喃 (50mL) 提取， 合并有机相， 依次加入 7碳酸氢钠溶 液洗涤 (50mL) 和水 (50mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩至干得淡黄色固体 5.03g， 收 率 85.1 ， HPLC 检 测 含 有 1.05 的杂 质。m/z(MH+)351,1H NMR(400MHz,DMSO)1.56-1.59(m,1H),1.8。
22、8-1.99(m,1H),2.05-2.22(m,3H),2.91(m， 0.5H)&3.59-3.62(m,0.5H),3.07-3.19(m,1H),4.05-4.08(m， 0.5H)&4.51-4.57(m,0.5H),4 .60-4.63(m,1H),5.61-6.15(dd,2H),6.69-6.88(m， 1H),8.23(s， 1H)。 0054 实施例 3 0055 0056 氮气保护下， 式 1-I 化合物 (5g， 0.0145mol) 溶于 2- 甲基四氢呋喃 (50mL)， 加入 7碳酸氢钠 (2.44g， 0.029mol) 溶液 (34.8mL)， 降至 -5， 。
23、缓慢滴加丙烯酰氯 (1.31g， 0.0145mol) 与 2- 甲基四氢呋喃 (5mL) 组成的溶液， 滴毕保持 0以下搅拌反 应 1h。反应液分层， 水相以 2- 甲基四氢呋喃 (50mL) 提取， 合并有机相， 依次加入 7碳 酸氢钠溶液洗涤 (50mL) 和水 (50mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩至干得淡黄色固 体 4.67g， 收率 80.7， HPLC 检测含有 1.01的杂质。m/z(MH+)， 1H NMR(400MHz,DMSO)8.22(s,1H),6.82-6.86(m,1H),6.11-6.15(m,1H),5.63-5.72(m,1H), 4.63-4.6。
24、9(m,1H),4.05-4.19(m,0.5H),4.59-4.63(m,0.5H),3.84(m,0.5H),3.10-3.16(m, 说 明 书 CN 105985345 A 10 8/8 页 11 1H),1.85-1.94(m,2H),2.04-2.08(m,1H),1.55-1.58(m,1H)。 0057 实施例 4 0058 0059 实 施 例 2 得 到 的 式 3-Br 化 合 物 (3g， 8.54mmol)(HPLC 检 测 含 有 1.05 的 杂质)、 式4化合物(2.74g， 12.81mmol)与磷酸钾(5.44g， 25.63mmol) 投入到 1,4- 二氧六环 (30mL) 和水 (12mL) 混合溶剂中， 通入氮气进行鼓泡 20min， 加 入 Pd(PPh3)4(98.7mg， 0.085mmol)， 继续通入氮气鼓泡 5min， 加热至回流搅拌反应 1h， 分 液， 有机相蒸干， 乙醇结晶得类白色固体 3.2g， 收率 85， 纯度 99.8， HPLC 未检测到 杂质。 说 明 书 CN 105985345 A 11 。