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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510084752.5 (22)申请日 2015.02.16 C07D 403/12(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (71)申请人 上海宣创生物科技有限公司 地址 200072 上海市嘉定区福海路1011号3 幢 A 区 1309 室 (72)发明人 于迎渌 陈金瑶 弋东旭 (74)专利代理机构 北京捷诚信通专利事务所 ( 普通合伙 ) 11221 代理人 王卫东 (54) 发明名称 无定型嘧啶衍生物及其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明公开了一种无定型嘧啶衍生物及其制 备方法和用途， 其中制备方法包括。
2、以下步骤 ： 称 取 1000 毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到 50 毫升 甲醇、 丙酮、 乙醇中的单一或混合溶剂中， 升温至 50， 然后利用超声使嘧啶衍生物原料全部溶解， 最后真空快速旋蒸， 得到的白色固体即为无定型 嘧啶衍生物。本发明提供的无定型嘧啶衍生物具 有良好的高湿稳定性、 光照稳定性和水溶解度， 在 治疗血管新生疾病的药物中应用， 使药物稳定性 以及生物利用度显著提高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 105985325 A 2016.10.05 CN 105985325 A 1/1 页。
3、 2 1.无定型嘧啶衍生物， 其特征在于， 其 XRPD 图谱如附图 1 所示。 2.如权利要求 1 所述的无定型嘧啶衍生物， 其特征在于， 所述的无定型嘧啶衍生物的 结构式为 ： 3.制备如权利要求 1 所述的无定型嘧啶衍生物的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 称 取 1000 毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到 50 毫升甲醇、 丙酮、 乙醇中的单一或混合溶剂中， 升温至 50， 然后利用超声使嘧啶衍生物原料全部溶解， 最后真空快速旋蒸， 得到的白色固 体即为无定型嘧啶衍生物。 4.如权利要求1、 2或3所述的无定型嘧啶衍生物在制备治疗血管新生疾病的药物中的 应用。 权 利 要 求 书 C。
4、N 105985325 A 2 1/5 页 3 无定型嘧啶衍生物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及治疗血管新生病症的药物， 具体涉及无定型嘧啶衍生物及其制备方法 和用途。 背景技术 0002 KDR(The Kinase insert Domain containing Receptor) 是与血管新生密切相关 的激酶， 当它与相应的配体(Vascular Endothelial Growth Factors,VEGF)结合就产生了 血管新生的作用， KDR 激酶抑制剂通过与 ATP 的竞争作用拮抗 VEGF 与 KDR 激酶的结合， 从 而发挥其抗血管新生的作用。因此， 开发。
5、 KDR 激酶小分子抑制剂已成为抗血管新生疗法的 重要途径之一。 0003 嘧啶化合物常用于治疗与血管发生相关的疾病的含激酶插入区受体 (KDR) 抑 制剂中。专利 (CN101289444B) 中公开了一系列嘧啶衍生物， 能够作为 KDR 的抑制剂， 从而抑制血管生成， 达到治疗肿瘤、 风湿性关节炎、 老年黄斑退变等疾病的目的。专利 (CN102070618B) 中公开了两种嘧啶衍生物的晶型， 分别为 I 型晶体和 II 型晶体， 其中 I 型 晶体的 2 值特征峰 ： 7.0、 8.0、 8.6、 11.0、 11.8、 19.9、 22.5 和 23.70.2， 晶体熔点为 167-16。
6、9 摄氏度。其中 II 型晶体的 2 值特征峰 ： 6.8、 9.7、 10.5、 10.6、 13.5、 14.9、 15.9 和 20.60.2， 晶体熔点为 160-162 摄氏度。 0004 然而， 同一种药物， 晶型不同， 其生物利用度也可能会存在差别， 另外其稳定性、 流 动性以及可压缩性也可能会有不同， 这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。同时 化合物本身由于溶解度的限制， 降低了其生物利用度， 因此， 研发嘧啶化合物的新晶型， 以 提高其生物利用度具有非常重要的意义。 发明内容 0005 本发明所要解决的问题是如何通过提高嘧啶衍生物的生物利用度的问题。 0006 为了解决。
7、上述技术问题， 本发明所采用的技术方案是提供一种无定型嘧啶衍生 物， 其 XRPD 图谱如附图 1 所示。 0007 在上述无定型嘧啶衍生物中， 所述的无定型嘧啶衍生物的结构式为 ： 0008 说 明 书 CN 105985325 A 3 2/5 页 4 0009 本发明还提供了一种无定型嘧啶衍生物的制备方法， 包括以下步骤 ： 称取 1000 毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到 50 毫升甲醇、 丙酮、 乙醇中的单一或混合溶剂中， 升温至 50， 然后利用超声使嘧啶衍生物原料全部溶解， 最后真空快速旋蒸， 得到的白色固体即为 无定型嘧啶衍生物。 0010 本发明还提供了上述无定型嘧啶衍生物在制备治。
8、疗血管新生疾病的药物中的应 用。 0011 本发明提供的无定型嘧啶衍生物具有良好的高湿稳定性、 光照稳定性和水溶解 度， 在治疗血管新生疾病的药物中应用， 使药物稳定性以及生物利用度显著提高。 附图说明 0012 图 1 为本发明提供的无定型嘧啶衍生物的 XRPD 图谱 ； 0013 图 2 为本发明提供的无定型嘧啶衍生物高湿稳定性测试 5 天后的 XRPD 图谱 ； 0014 图 3 为本发明提供的无定型嘧啶衍生物高湿稳定性测试 10 天后的 XRPD 图谱 ； 0015 图 4 为本发明提供的无定型嘧啶衍生物光照稳定性测试 5 天后的 XRPD 图谱 ； 0016 图 5 为本发明提供的无。
9、定型嘧啶衍生物光照稳定性测试 10 天后的 XRPD 图谱 ； 0017 图 6 为本发明提供的无定型嘧啶衍生物水溶解度测试中与晶型 I 对比图。 具体实施方式 0018 本发明公开了一种无定型嘧啶衍生物及其制备方法和用途， 其中无定型嘧啶衍生 物具有良好的高湿稳定性、 光照稳定性和水溶解度， 在治疗血管新生疾病的药物中应用， 使 药物稳定性以及生物利用度显著提高。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。 0019 本发明提供的无定型嘧啶衍生物， 其 XRPD 图谱如图 1 所示。无定型嘧啶衍生物的 结构式为 ： 0020 说 明 书 CN 105985325 A 4 3/5 页 5 002。
10、1 本发明还提供了的上述无定型嘧啶衍生物的制备方法， 具体步骤如下 ： 0022 称取1000毫克嘧啶衍生物原料粉末加入到50毫升甲醇、 丙酮、 乙醇中的单一或混 合溶剂中， 升温至 50， 然后利用超声使嘧啶衍生物原料全部溶解， 最后真空快速旋蒸， 得 到的白色固体即为无定型嘧啶衍生物。 0023 另外， 上述方法中所使用的甲醇、 丙酮、 乙醇为分析纯级别的甲醇。 0024 本发明提供的上述无定型嘧啶衍生物， 可用于制备治疗血管新生疾病的药物。 0025 本发明提供的无定型嘧啶衍生物具有良好的高湿稳定性、 光照稳定性和水溶解 度， 具体实验结果如下 ： 0026 (1) 高湿稳定性。 002。
11、7 将无定型嘧啶衍生物样品置于92.5湿度环境中， 5天后将样品取出进行XRPD测 试， 测试完毕后在放回烘箱内， 再过 5 天后再将样品取出进行 XRPD 测试。测试结果分别如 图2和图3所示， 通过图1与图2、 图3的比较结果表明， 无定型嘧啶衍生物具有良好的高湿 稳定性。下面的表格 1 和表格 2 依次为无定型和晶型 I 在 5 天和 10 天时的性状和晶型分 析结果。 0028 表格 1 0029 0030 表格 2 0031 说 明 书 CN 105985325 A 5 4/5 页 6 0032 0033 (2) 光照稳定性。 0034 将无定型嘧啶衍生物样品置于 4500lux 光。
12、照强度下， 5 天后将样品取出进行 XRPD 测试， 测试完毕后在放回烘箱内， 再过 5 天后再将样品取出进行 XRPD 测试。测试结果分别 如图 4 和图 5 所示， 通过图 1 与图 4、 图 5 的比较结果表明， 此条件下无定型是稳定的， 所以 无定型嘧啶衍生物具有良好的光照稳定性。下面的表格 3 和表格 4 分别为无定型和晶型 I 在 5 天和 10 天时的性状和晶型分析结果。 0035 表格 3 0036 0037 表格 4 0038 0039 (3) 水溶解度考察。 0040 称取过量的嘧啶衍生物无定型和晶型 I 分别置于样品瓶中， 加入适量的水， 放置 于 37 200rpm 摇。
13、床中， 分别间隔 30min 取样用 0.45nm 滤膜过滤， 采用 HPLC 外标法检测浓 说 明 书 CN 105985325 A 6 5/5 页 7 度。得出的结果如图 6 所示， 并可得结论 ： 无定型和晶型 I 的溶解度都随着时间延长溶解度 增大， 但是相同时间内无定型的溶解度大于晶型I。 因此无定型嘧啶衍生物具有更好的水溶 解度， 更利于人体的吸收。 0041 综上可知， 本发明提供的无定型嘧啶衍生物具有良好的高湿和光照稳定性， 与晶 型 I 相比还具有较高的水溶解度， 在治疗血管新生疾病的药物中应用， 使药物稳定性以及 生物利用度显著提高。 0042 本发明不局限于上述最佳实施方式， 任何人应该得知在本发明的启示下作出的结 构变化， 凡是与本发明具有相同或相近的技术方案， 均落入本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 105985325 A 7 1/3 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 105985325 A 8 2/3 页 9 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 105985325 A 9 3/3 页 10 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 105985325 A 10 。