技术领域
本发明涉及一种环氧化合物及其制备方法。
背景技术
2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物或其盐是可用作抗结核药的有用的化 合物(WO2004/033463、WO2004/035547和WO2005/042542)，该噁唑化合物 或其盐由通式1表示：
其中，R1表示氢或低级烷基；
R2表示由通式(A1)表示的哌啶基：
(其中，R3表示：
(A1a)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯氧基，
(A1b)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷基作为取代基的苯氧基取代 的低级烷基，
(A1c)含有在苯基上由卤素作为取代基的苯基取代的低级烷氧基低级烷 基，
(A1d)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代 的低级烷基
(A1e)含有包含在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基 和低级烷基的氨基，或者
(A1f)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代 的低级烷氧基)，或者由通式(A2)表示的哌嗪基：
(其中，R4表示：
(A2a)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代 的低级链烯基，或者
(A2b)被卤素取代的苯基)；以及
n表示1～6的整数。这些专利文件公开了2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化 合物的制备方法，例如，由如下反应方程式A表示的方法：
反应方程式A
其中，R1、R2和n与上述的相同；以及X1表示卤素原子或硝基基团。
上述的噁唑化合物为抗结核药的重要化合物，因而迫切需要开发工业化 生产和盈利地制备该化合物的其它方法。
本发明的目的是提供以高产率和高纯度地制备通式(1)表示的2，3-二氢咪 唑并[2，1-b]噁唑化合物的新型中间体，以及该中间体的制备方法。
发明内容
作为对上述通式(1)表示的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物的制备方法 的大量研究的结果，本发明的发明人已经发现使用下面通式(2)表示的环氧化 合物作为起始原料能够以高产率和高纯度制备作为抗结核药的有效成分的通 式(1)表示的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物。该发现促成了本发明的完成。
本发明提供了环氧化合物或其盐，如下面的项目1(item 1)和项目2所示。
项目1：
提供了通式(2)表示的环氧化合物或其盐：
其中，R1表示氢或低级烷基；
R2表示由通式(A1)表示的哌啶基：
(其中，R3表示：
(A1a)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯氧基，
(A1b)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷基作为取代基的苯氧基取代 的低级烷基，
(A1c)含有在苯基上由卤素作为取代基的苯基取代的低级烷氧基低级烷 基，
(A1d)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代 的低级烷基
(A1e)含有包含在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基 和低级烷基的氨基，或者
(A1f)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的被苯基取 代的低级烷氧基)，或者由通式(A2)表示的哌嗪基：
(其中，R4表示
(A2a)含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代 的低级链烯基，或者
(A2b)被卤素取代的苯基)；以及
n表示1～6的整数。
项目2：
提供了选自如下化合物中的环氧化合物或其盐：
1)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；
2)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；
3)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌 啶；
4)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；
5)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙 烯基]哌嗪；
6)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌 嗪；
7)(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌啶；
8)(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌啶；
9)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；
10)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；
11)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯 基)]氨基哌啶；
12)(R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]氨基-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯 基]哌啶；
13)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌嗪；
14)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌嗪；
15)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶； 和
16)(R)-1-(4-(环氧乙烷基甲氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)哌啶。
本发明还提供了制备环氧化合物或其盐的方法，如下面项目3所示：
项目3：
提供了通过使通式(3)表示的化合物或其盐与通式(4)表示的化合物或其 盐反应制备通式(2)表示的环氧化合物或其盐的方法：
其中，R1、R2和n与前述相同，
其中，R1和n与前述相同；以及
X2表示卤素或引起类似于卤素的取代反应的基团：
其中，R2如前述相同。
本发明还提供了制备示于下面项目4中的噁唑化合物或其盐的方法。
项目4：
提供了通过使通式(5)表示的化合物或其盐与通式(2)表示的环氧化合物 或其盐反应，制备通式(1)表示的噁唑化合物或其盐的方法：
其中，R1、R2和n与上述相同，
其中，X1表示卤素原子，
其中，R1、R2和n与前述相同。
根据本发明的通式(2)表示的环氧化合物或其盐为其它文献中没有描述的 新型化合物。
根据本发明的通式(2)表示的环氧化合物或其盐用作制备通式(1)表示的 噁唑化合物或其盐的中间体，通式(2)表示的化合物为重要的医药和农用化学 品的合成中间体，特别是作为抗结核药。
上述通式(2)表示的环氧化合物优选为选自如下化合物中的化合物或其 盐：
1)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；
2)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶；
3)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌 啶；
4)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶；
5)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙 烯基]哌嗪；
6)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌 嗪；
7)(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌啶；
8)(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌啶；
9)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；
10)(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶；
11)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯 基)]氨基哌啶；
12)(R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]氨基-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯 基]哌啶；
13)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌嗪；
14)(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌嗪；
15)(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶； 和
16)(R)-1-(4-(环氧乙烷基甲氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)哌啶。
在本说明书中描述的各基团具体如下：
卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
低级烷氧基包括，例如，含有1～6个碳原子(优选为1～4个碳原子)的 直链的或支链的烷氧基。更具体而言，其包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、正戊氧基、1-乙基 丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、3，3-二甲基 丁氧基、2-乙基丁氧基、异己氧基和3-甲基戊氧基。
被卤素取代的低级烷氧基包括如上所述的含有1～7个，优选为含有1～3 个卤素原子作为取代基的低级烷氧基。更具体而言，其包括氟代甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴代甲氧 基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧 基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧 基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4- 溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基和 6-氯己氧基。
含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯氧基包括，例 如，含有在苯基上由如上所述被1～3个(优选为1个)的卤素取代的低级烷氧 基作为取代基的苯氧基。
所述低级烷基包括含有1～6个碳原子(优选为1～4个碳原子)直链的和 支链的烷基。更具体而言，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、仲-丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、 1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基和3-甲基戊基基团。
被卤素取代的低级烷基包括如上所述的含有1～7个，优选为1～3个卤 素原子作为取代基的低级烷基。更具体而言，其包括氟代甲基、二氟甲基、 三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴代甲基、二溴甲基、二氯氟代 甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3，3，3- 三氟丙基、七氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、 3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁 基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基和6-氯己基基团。
所述苯氧基取代的低级烷基的实例为如上所述的含有苯氧基作为取代基 的低级烷基。更具体而言，其包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、 2-苯氧基-1-甲基乙基、2-苯氧基-1-乙基乙基、3-苯氧基丙基和4-苯氧基丁基 基团。
所述含有在苯基上由被卤素取代的低级烷基作为取代基的苯氧基取代的 低级烷基包括，例如，如上所述的含有在苯基上由1～3个(优选为1个)卤素 原子取代的低级烷基作为取代基的上述苯氧基取代的低级烷基。
所述低级烷氧基低级烷基的实例为如上所述的含有一个如上所述的烷氧 基作为取代基的低级烷基。更具体而言，其包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、 1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-甲氧 基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-乙基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丁 氧基丙基、3-正丁氧基丙基、4-正丙氧基丁基、1-甲基-3-异丁氧基丙基、1，1- 二甲基-2-正戊氧基乙基、5-正己氧基戊基、6-甲氧基己基、1-乙氧基异丙基和 2-甲基-3-甲氧基丙基基团。
所述被苯基取代的低级烷氧基低级烷基的实例为如上所述的含有一个苯 基作为低级烷氧基取代基的低级烷氧基低级烷基。更具体而言，其包括苄氧 基甲基、(2-苯基乙氧基)甲基、(1-苯基乙氧基)甲基、3-(3-苯基丙氧基)丙基、 4-(4-苯基丁氧基)丁基、5-(5-苯基戊氧基)戊基、6-(6-苯基己氧基)己基、1，1- 二甲基-(2-苯基乙氧基)乙基、2-甲基-3-(3-苯基丙氧基)丙基、2-苄氧基乙基、 1-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、4-苄氧基丁基、5-苄氧基戊基和6-苄氧基己基 基团。
所述含有在苯基上由卤素作为取代基的苯基取代的低级烷氧基低级烷基 包括，例如，如上所述的含有1～7个，更优选为1～3个卤素原子作为苯基 上的取代基的苯基取代的低级烷氧基低级烷基。
所述苯基取代的低级烷基的实例为如上所述的含有一个苯基作为取代基 的低级烷基。更具体而言，其包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-甲基-1- 苯基乙基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、1，1-二甲基-3-苯基丙基、3-苯基丙基和4- 苯基丁基基团。
所述含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的 低级烷基包括，例如，含有如上所述的在苯基上由被1～3个(优选为1个)卤 素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的低级烷基。
所述含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基包括， 例如，含有在苯基上由被1～3个(优选为1个)卤素取代的低级烷氧基作为取 代基的苯基。
所述包含含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基和 作为取代基的低级烷基的氨基，其包括，例如，在氨基上含有如上所述的含 有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的一个苯基和一个低级烷 基的氨基。
所述苯基取代的低级烷氧基的实例为如上所述的含有一个苯基作为取代 基的低级烷基。更具体而言，其包括苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、 1-甲基-1-苯基乙氧基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基、1，1-二甲基-3-苯基丙氧基、 3-苯基丙氧基和4-苯基丁氧基基团。
所述含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的 低级烷氧基包括，例如，如上所述含有在苯基上由被1～3个(优选为1个)卤素 取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的低级烷氧基。
所述低级链烯基包括含有1～3个双键且含有2～6碳原子的直链的或支 链的链烯基，并包括其顺式和反式构型。更具体而言，其包括乙烯基、1-丙 烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2- 丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基和1-戊烯基基团。
所述被苯基取代的低级链烯基的实例为如上所述的含有一个苯基作为取 代基的低级链烯基。更具体而言，其包括2-苯基乙烯基、3-苯基-1-丙烯基、 3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-1-甲基-1-丙烯基、3-苯基-2-甲基-1-丙烯基、3-苯基 -2-甲基-2-丙烯基、4-苯基-2-丁烯基、4-苯基-1-丁烯基、4-苯基-3-丁烯基、5- 苯基-2-戊烯基和5-苯基-1-戊烯基基团。
所述含有在苯基上由被卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的 低级链烯基包括，例如，如上所述的含有在苯基上由被1～3个(优选为1个) 的卤素取代的低级烷氧基作为取代基的苯基取代的低级链烯基。
所述被卤素取代的苯基包括，例如，如上所述的含有1～7个，优选为1 ～3个卤素原子作为取代基的苯基。
在下文中将详细描述根据本发明的通式(2)的环氧化合物的制备方法。
[反应方程式-1]
[其中，R1、X2和n与前述相同。]
引起类似于X2表示的卤素原子取代反应的基团的实例为低级链烷磺酰 氧基、芳基磺酰氧基和芳烷基磺酰氧基。
所述低级链烷磺酰氧基的具体实例为含有1～6个碳原子的直链的或支 链的链烷磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正丙烷磺酰氧基、 异丙烷磺酰氧基、正丁烷磺酰氧基、叔丁烷磺酰氧基、正戊烷磺酰氧基和正 己烷磺酰氧基。
所述芳基磺酰氧基包括，例如，含有作为苯环取代基的选自如下基团中 的1～3种基团的苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基：含有1～6个碳原子的直链 或支链烷基、含有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基基团和卤素原 子。所述可以含有取代基的苯基磺酰氧基的实例为苯基磺酰氧基、4-甲基苯 基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰 氧基、2-硝基苯基磺酰氧基和3-氯苯基磺酰氧基。所述萘基磺酰氧基的具体 的实例为α-萘基磺酰氧基和β-萘基磺酰氧基。
所述芳烷基磺酰氧基包括，例如，含有苯基作为取代基且含有1～6个碳 原子的直链或支链链烷磺酰氧基或者含有萘基作为取代基且含有1～6个碳 原子的直链或支链链烷磺酰氧基，其含有选自如下基团中的1～3种基团：含 有1～6个碳原子的直链或支链烷基、含有1～6个碳原子的直链或支链烷氧 基、硝基基团和卤素原子作为苯环上的取代基。含有苯基取代的链烷磺酰氧 基的实例为苄基磺酰氧基、2-苯基乙基磺酰氧基、4-苯基丁基磺酰氧基、4- 甲基苄基磺酰氧基、2-甲基苄基磺酰氧基、4-硝基苄基磺酰氧基、4-甲氧基苄 基磺酰氧基和3-氯苄基磺酰氧基。含有萘基取代的链烷磺酰氧基的具体的实 例为α-萘基甲基磺酰氧基和β-萘基甲基磺酰氧基。
使通式(3)表示的化合物与通式(4)表示的化合物反应制备通式(2)表示的 化合物。
在不使用溶剂或者在惰性溶剂中，在碱性化合物存在下，或者没有碱性 化合物存在的情况下使通式(3)表示的化合物与通式(4)表示的化合物进行反 应。
所述惰性溶剂包括，例如，水；醚溶剂，例如二噁烷、四氢呋喃、二甲 醚、二乙醚、二乙二醇二甲醚和乙二醇二甲醚；芳香族烃溶剂，例如苯、甲 苯和二甲苯；低级醇溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；酮溶剂，例如，乙酮 和甲乙酮；和极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二 甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺和乙腈。
至于碱性化合物，可以使用多种已知的碱性化合物，其包括，例如，碱 金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂；碱金属碳 酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸 氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属，例如钠和钾；无机碱，例如氨基钠、 氢化钠和氢化钾；碱金属低级醇盐，例如甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾和 乙氧基钾；和有机碱，例如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N- 乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5- 重氮二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，4- 重氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
可以单独使用所述碱性化合物或使用其两种以上的混合物。
碱性化合物的用量通常为通式(3)的化合物摩尔量的0.5～10倍，优选为 0.5～6倍。
如果需要，可以加入碱金属碘化物(例如碘化钾或碘化钠)作为反应促进剂 进行上述反应。
在上述反应方程1中的通式(3)表示的化合物的用量与通式(4)表示的化合 物的用量的比率通常为1摩尔的前者比至少0.5摩尔，优选为0.5～5摩尔的 后者。
通常在室温至200℃，优选为室温至150℃的温度条件下进行上述反应， 通常在大约1～30小时内完成反应。
可以在相转移催化剂的存在下进行上述反应。可以使用的相转移催化剂 包括季氨盐(被选自如下基团中的基团取代的季氨盐：含有1～18个碳原子的 直链或支链烷基、苯基取代的低级烷基和苯基，例如四丁基氯化铵、四丁基 溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、 三丁基甲基氯化铵、三丁基苄基氯化铵、四戊基氯化铵、四戊溴化铵、四己 基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、甲基三己基氯化铵、十八烷基三甲基氯 化铵、苄基二甲基十八烷基氯化铵、甲基十三烷基氯化铵，苄基三丙基氯化 铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵和四甲基氯化铵)； 含有1～18个碳原子的直链或支链吡啶盐，例如1-十二烷基氯化吡啶；和膦 盐(phosphonium salts)(被含有1～18个碳原子的直链或支链烷基取代的膦盐 和/或被苯基-取代的低级烷基，例如四丁基氯化膦)。在这种情况下，反应优 选单独在水中进行或者在水和与其不互溶的有机溶剂(苯、甲苯、二甲苯、二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)的混合溶剂中进行。
通式(4)表示的化合物的用量与相转移催化剂的用量的比率通常为1摩尔 的前者比0.01～0.5摩尔，优选为0.2～0.3摩尔的后者。
当在相转移催化剂的存在下进行上述反应时，通式(3)表示的化合物与通 式(4)表示的化合物的用量的比率为1摩尔的前者比0.7～1.5摩尔，优选为0.8 ～1.0摩尔的后者。
通式(4)表示的化合物用作上述反应的起始原料，其优选为锂盐的形式。 通式(4)表示的化合物的锂盐的优点在于稳定和容易处理。而且，通式(4)表示 的化合物的锂盐能容易地由通式(4)表示的化合物与氢氧化锂在合适的溶剂中 得到。因此，所使用的通式(4)表示的化合物的锂盐不必为单独的锂盐，也可 以通过在水中溶解通式(4)表示的化合物和氢氧化锂得到。
已知通式(3)和(4)表示的化合物用作根据本发明的反应的起始原料。
在下文中将描述根据本发明的噁唑化合物的制备方法。
[反应方程式-2]
[其中，R1、R2和n与前述相同，X1表示氢原子。]
根据反应方程式-2，使通式(5)表示的4-硝基咪唑化合物与通式(2)表示的 环氧化合物在碱性化合物存在下或没有碱性化合物存在下反应得到通式(6)表 示的化合物，并使通式(6)表示的化合物进行闭环反应。
通式(5)的化合物与通式(2)的化合物的用量之比通常为1摩尔的前者比 0.5～5摩尔的后者，优选为0.5～3摩尔的后者。
至于碱性化合物，可以使用一系列的已知的碱性化合物，其包括，例如， 无机碱，例如金属氢氧化物、碱金属低级醇盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢 盐；和有机碱，例如醋酸盐。
所述金属氢氧化物的具体的实例为氢氧化钠和氢氧化钾。
所述碱金属低级醇盐的具体的实例为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
所述氢氧化物的具体的实例为氢氧化钠和氢氧化钾。所述碳酸盐的具体 的实例为碳酸钠和碳酸钾。
所述碳酸氢盐的具体的实例为碳酸氢钠和碳酸氢钾。
除了上述之外，所述无机碱还包括氨基钠。
所述醋酸盐具体的实例为醋酸钠和醋酸钾。除了上述之外，所述有机盐 的实例包括三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基吡 咯烷、N-甲基吗啉、1，5-重氮二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-重氮二环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)和1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
这种碱性化合物通常以0.1～2摩尔，优选为0.1～1摩尔，更优选为0.1～ 0.5摩尔比1摩尔的通式(5)的化合物的量使用。
通常在适当的溶剂中进行通式(5)化合物和通式(2)的化合物的反应。
至于溶剂，可以使用一系列已知的溶剂，只要其不抑制反应即可，包括， 例如，疏质子极性溶剂(aprotic polar solvent)，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，如乙酮和甲乙酮；烃溶剂，如苯、甲苯、二 甲苯、四氢萘和液体石蜡；醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁 醇；醚溶剂，如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙基醚、二乙基醚和二甘醇二甲 醚；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯；以及其混合物。这些溶剂可以包含水。
实施如下步骤使通式(5)的化合物与通式(2)的化合物进行反应：通过在反 应溶剂中溶解通式(5)的化合物，在冰点温度至室温(30℃)下，以及在搅拌下 向溶液中加入碱性化合物，在室温至80℃下搅拌混合物30分钟至1小时， 然后加入通式(2)的化合物，并在室温至100℃，优选为50～80℃下继续常规 搅拌30分钟至60小时，优选为1～50小时。
用作原料的化合物(5)是已知的化合物。使通式(6)表示的化合物经历闭环 反应制备通式(1)表示的本发明的化合物。进行闭环反应的过程如下：在上述 反应中所得的通式(6)表示的化合物溶解在反应溶剂中，以及向其中加入碱性 化合物并搅拌混合物。
至于反应溶剂和碱性化合物，可以使用在通式(5)的化合物和通式(2)的化 合物的反应中使用的反应溶剂和碱性化合物。
碱性化合物的用量通常为1摩尔至过量，优选为1～5摩尔，更优选为1 ～2摩尔比1摩尔的通式(6)的化合物。
所述闭环反应的反应温度通常在0～150℃，优选在室温至120℃，更优 选在50～100℃。反应时间通常为30分钟至48小时，优选为1～24小时， 更优选为1～12小时。
在本发明中，可以将通式(5)的化合物与通式(2)化合物的反应混合物提供 给如下的闭环反应，而不需要单独地提供由前述两种化合物反应制备的通式 (6)表示的化合物。也可以制备通式(1)表示的目标化合物，例如，通过使通式 (5)的化合物与通式(2)的化合物在室温至80℃下反应，然后向反应混合物中加 入碱性化合物，并在50～100℃下进一步搅拌，或者通过通式(5)的化合物与 通式(2)的化合物在室温至80℃下反应，然后使反应混合物缩合，在高熔点溶 剂中溶解残留物，加入碱性化合物得到溶液，并在50～100℃下进一步搅拌 溶液。
也可以以如下一步法(single process)制备通式(1)表示的目标化合物：使用 0.9～2摩尔的碱性化合物对1摩尔的在通式(5)的化合物与通式(2)的化合物的 反应中的通式(5)的化合物，并在50～100℃下搅拌反应混合物使通式(5)的化 合物与通式(2)的化合物反应。
在根据本发明的反应中用作起始原料的通式(5)表示的化合物是已知的。
在上述各反应式中使用的材料化合物可以为合适的盐，以及通过各反应 得到的目标化合物可以形成合适的盐。这些合适的盐为药理学上可接受的盐， 并包括无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐和有机酸的盐。
所述无机碱的盐包括，例如，金属盐，例如碱金属盐(例如，锂盐、钠盐 和钾盐)和碱土碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)；铵盐；碱金属碳酸盐(例如， 碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)；碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸 氢钠和碳酸氢钾)和碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和 氢氧化铯)。
所述有机碱的盐包括，例如，三(低级)烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和 N-乙基二异丙基胺)，吡啶，喹啉，哌啶，咪唑，甲基吡啶，二甲基氨基吡啶， 二甲基苯胺，N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉)，1，5-重氮二环[4.3.0]壬-5- 烯(DBN)，1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷 (DABCO)。
所述无机酸的盐包括，例如盐酸盐(hydrochloride)、氢溴酸盐 (hydrobromide)、氢碘酸盐(hydroiodide)、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
所述有机酸的盐包括，例如，甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸 盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸 盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和谷氨酸盐。
将具有溶剂合物(例如水合物和乙醇盐)形式的化合物加入到原料中，以及 在各反应式中标明的目标化合物包含在各通式中。优选的溶剂化物包括水合物。
可以将从上述各反应中得到的各目标化合物分离出来或从反应混合物中 纯化出来，例如，在反应混合物冷却后，通过例如过滤、凝聚和萃取的分离 操作分离粗制的反应产物，并使分离的反应产物经历常用的纯化操作，例如 凝胶色谱柱法和重结晶法。
根据本发明的通式(1)表示的化合物必然包括异构体，例如几何异构体、 立体异构体和光学异构体。
在当通过使通式(2)表示的本发明的环氧化合物或其盐与通式(5)表示的 化合物反应制备作为抗结核药有效成分的通式(1)表示的2，3-二氢咪唑并 [2，1-b]噁唑化合物或其盐的情况下，随着反应的进行产生非常少量的副产物。 因此，使用通式(2)表示的本发明的环氧化合物或其盐能够以高产率和高纯度 制备通式(1)表示的2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑化合物。
通式(2)表示的本发明的环氧化合物或其盐为容易结晶的化合物。因此， 在通式(3)表示的化合物或其盐与通式(4)表示的化合物反应之后，通过简单的 结晶操作可以得到高纯度的通式(2)表示的本发明的环氧化合物或其盐。
具体实施方式
在下文中，通过参考实施例和实施例的方式，本发明将更加清晰。
参考实施例
1-乙氧基羰基-4-甲氧基哌啶
将1-乙氧基羰基-4-羟基哌啶(30.3g)和三乙胺(23g)溶解在乙酸乙酯(182 mL)中，并将所得的混合物冷却至3℃。在注意使其温度不超过20℃和搅拌 的情况下向其中加入甲磺酰氯(22.05g)，并将混合物在冰浴下继续搅拌1小 时。将所得的反应混合物用水洗涤(90mL×3)。分离有机溶剂并浓缩得到浅 黄色油状物质的目标化合物。产量为43.09g(98％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.8-1.9(2H，m)，1.9-2.05 (2H，m)，3.05(3H，s)，3.3-3.45(2H，m)，3.69-3.8(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)， 4.86-4.94(1H，m)。
参考实施例2
1-乙氧基羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
将1-乙氧基羰基-4-甲磺酰氧基哌啶(13.6g)、三氟甲氧基苯酚(4.0g)、四 丁基氯化铵(1.2g)和碳酸钾(7.72g)悬浮在水(20mL)中，并将悬浮液回流3小 时。将反应溶液冷却至室温，然后用甲苯(24mL)萃取反应产物。用水洗涤(20 mL×2)萃取液，然后在减压下浓缩溶剂得到浅黄色油状目标产物。产量为 12.03g。将目标产物用于后续的反应而无需纯化。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.7-1.8(2H，m)，1.89- 2.0(2H，m)，3.3-3.46(2H，m)，3.68-3.77(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43-4.47 (1H，m)，6.89(2H，d，J＝9.1Hz)，7.13(2H，d，J＝9.1Hz)。
参考实施例3
4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
将氢氧化钾(10.7g)加热至100℃，并溶解在异丁醇(15mL)中。在注意二 氧化碳气体的产生情况下将1-乙氧基羰基-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(12.03 g)的异丁醇(25mL)逐滴加入到其中。在逐滴加入后，加热混合物并在100℃ 下搅拌2小时；然后，浓缩所述溶剂；向得到的残余液中加入甲苯(40mL)。 用水(40mL×2)洗涤甲苯溶液，然后在减压下浓缩溶剂得到浅橙色固体物质 的目标化合物。产量为5.73g(98％，基于三氟甲氧基苯酚)。
1H-NMR(CDCl3，300Hz)；1.59-1.71(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.68-2.77(2H， m)，3.11-3.18(2H，m)，4.29-4.37(1H，m)，6.90(2H，d，J＝9.1Hz)，7.13(2H，d，J＝9.1Hz)。
参考实施例4
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚·对甲苯磺酸盐
将4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(4.0g)、1，4-环己二酮(2.575g)和三乙胺 (2.16mL)溶解在乙醇(60mL)中，并将所得的混合物加热至50～60℃，并在空 气鼓泡下反应6小时。在反应后，在减压下蒸馏溶剂；向残余液中加入乙酸 乙酯(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(4.37g)；冷却所得混合物，并搅拌1小时。 过滤沉淀的晶体，并用少量的乙酸乙酯洗涤，然后在室温下干燥得到浅黄色 粉末晶体的目标化合物。产量为4.465g(55.5％)。
熔点：211～214℃(分解)
纯度(HPLC)：82.52％
HPLC条件，柱子：COSMOSIL5C8-MS(4.6φ×250mm)；探测波长： 275nm；洗脱条件1：甲醇/0.1M乙酸铵水溶液＝50/50(40℃)；洗脱条件2：甲 醇/0.1M乙酸铵水溶液＝800/200；纯度＝100-(在洗脱条件1和洗脱条件2中 测定的杂质之和)。
1H-NMR(DMSO-d6，测量温度70℃)；
2.05(2H，m)，2.23(2H，m)，2.28(3H，s)，3.48(2H，m)，3.59(2H，m)， 4.71(1H，m)，6.87(2H，m)，7.09(2H，m)，7.13(2H，m)，7.28(2H，m)，7.38(2H， m)，7.50(2H，m)。
IR(KBr，cm-1)；2714、1506、1288、1217、1033、813。
通过从10倍体积的乙酸乙酯和2倍体积的水的混合溶液中重结晶可以进 一步纯化该化合物，并在60℃下干燥。
形状：无色鳞状晶体。
纯度(HPLC)：99.8％(HPLC条件与前述相同)
其纯产物的熔点：218.1～219.3℃(分解)
参考实施例5
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚
将碳酸钾(19.3kg)溶解在水(245L)中，并在20～30℃下搅拌所得的溶液， 将4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚·对甲苯磺酸(49kg)加入到溶液 中。继续搅拌所述混合物1小时；然后过滤晶体，并用水(245L)洗涤(直至洗 涤的液体显示中性)。将所得的晶体在大约60℃干燥42小时。产量为31.87kg (产率：96.74％)。
棕色粉末，熔点：114～115℃
1H-NMR；(300MHz；DMSO-d6)
1.71-1.78(2H，m)，2.0-2.05(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)， 4.50-4.51(1H，m)，6.64(2H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)，6.80(2H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)， 7.06(2H，dd，J＝3Hz，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，8.82(1H，s)。
参考实施例6
4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚锂
将4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚·对甲苯磺酸盐(105g)和碳 酸钾(41.5g)加入到水(525mL)中，并将所得的混合物在室温下搅拌2小时。 过滤沉淀的晶体，并溶解在异丙醇(525mL)中；将溶解在水(45mL)中的氢氧 化锂一水合物(8.0g)的溶液加入到晶体溶液中。在室温下搅拌所得混合物2 小时；减压下将反应溶液浓缩至3/5；将甲苯加入到残余液体中，并在减压下 浓缩至液体量的大约1/4。将甲苯(200mL)加入到残余液中；并过滤晶体，在 40～50℃过夜干燥得到浅棕色晶体的目标锂盐。产量为66.6g(93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)， 2.6-2.8(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，6.1-6.4(2H，br)，6.57(2H， d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)。
参考实施例7
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物的制备
将4-硝基吡啶-N-氧化物(84.00g)、4-三氟甲氧基苯酚(107.8g)、 K2CO3(165.7g)和DMF(420mL)加入到容器中并在80～90℃下搅拌4.5小时。 然后，将反应混合物冷却至室温，并加入水(2500mL)和乙酸乙酯(2500mL)。 有机物质留在乙酸乙酯中，然后用乙酸乙酯(1000mL)萃取水层。所有的有机 萃取液用水洗涤三次(1000mL×3)。然后减压浓缩有机萃取液得到粗制产物 (150.7g)。将粗制产物(150.7g)和正己烷(1500mL)置入容器中，并在60℃下 搅拌0.5小时，然后冷却混合物至10℃以下1小时。然后过滤混合物并用正 己烷(168mL)洗涤晶状粉末，并在50℃下干燥17小时得到139.4g(85.73％产 率)的棕色晶体目标化合物。
Mp 108.5-109.5℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝6.86-6.89(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)， 7.29-7.32(m，2H)，8.15-8.18(m，2H)。
参考实施例8
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶的制备
将4-氯吡啶盐酸盐(17.3g)、4-三氟甲氧基苯酚(24.6g)、K2CO3(35.1g) 和DMF(173mL)置入容器中，并在28～40℃下搅拌1.5小时，然后在75～84℃ 下搅拌6小时，接着在139～146℃下搅拌34.5小时。然后将反应混合物冷却 至室温，并加入水(256mL)、少量的NaCl和乙酸乙酯(256mL)。将有机物质 留在乙酸乙酯中。用水(256mL)和少量NaCl洗涤有机层。然后，用10v/v％HCl (256mL×3)洗涤有机层3次。所述有机物质溶解在10v/v％HCl中。通过NaOH 将水层碱化至pH为9，并用乙酸乙酯(256mL)萃取。所述有机物质留在乙酸 乙酯中。用水(256mL)和少量NaCl洗涤有机层。减压下浓缩有机层以得到 15.3g(52.0％产率)的棕色油状目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.84-6.87(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)， 7.26-7.30(m，2H)，8.49-8.53(m，2H)。
参考实施例9
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶的制备
在将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物(130.0g)溶解在乙醇(500 mL)中之后，加入(50％wet)5w/w％负载在碳上的钯(6.5g)。将所得的混合物 在3atm的氢气氛围中在27-49℃下搅拌6.5小时。过滤反应混合物以除去催 化剂，接着在真空下浓缩得到一定产量(122.9g)的淡黄色的油状粗制产物。通 过快速柱色谱法(600g的硅胶60，球状，乙酸乙酯)纯化得到无色油状的纯的 目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.84-6.86(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)， 7.27-7.30(m，2H)，8.47-8.51(m，2H)。
参考实施例10
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶的制备
在将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-N-氧化物(50mg)溶解在乙醇(1.8mL) 中之后，加入10w/w％负载在碳上的钯(4mg)。然后，加入甲酸铵(120mg)。 在20℃下搅拌所得的混合物6小时。过滤反应混合物以除去催化剂，接着在 真空下浓缩得到残余液。用二氯甲烷萃取残余液。减压浓缩萃取液得到46mg (98％产率)的无色油状目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.84-6.88(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.26-7.31 (m，2H)，8.49-8.51(m，2H)
参考实施例11
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备
在将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(2.00g)溶解在乙酸(20mL)中之后， 加入铂(IV)氧化物(200mg)。在4atm的氢气氛围下，在23～30℃下搅拌所得 混合物12小时。过滤所述反应混合物以除去催化剂，接着在真空下浓缩得到 3.32g的黄色油状粗制产物。将粗制产物溶解在甲苯(100mL)中，并用10w/v％ NaOH水溶液(50mL×3)洗涤3次，然后用水(50mL×3)洗涤3次。减压浓缩有 机层得到675mg(33.0％产率)的淡黄色结晶目标产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50-1.60(bs，1H)，1.60-1.68(m，2H)， 1.98-2.03(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，4.28-4.36(m，1H)， 6.83-6.92(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)。
参考实施例12
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备
在4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(2.00g)溶解在乙酸(20mL)中之后，加 入铂(IV)氧化物(200mg)。将所得混合物在50atm的氢气氛围下在24～26℃ 下搅拌7小时40分钟。过滤所得混合物并除去催化剂，接着真空浓缩得到 3.89g的无色油状粗制产物。将粗制产物溶解在甲苯(100mL)中，并用10w/v％ NaOH水溶液(50mL×3)洗涤三次，然后用水(50mL×3)洗涤3次。减压浓缩有 机层得到772mg(37.7％产率)的淡黄色的结晶目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50-1.60(bs，1H)，1.60-1.67(m，2H)， 1.97-2.03(m，2H)，2.68-2.76(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)， 6.86-6.92(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)
参考实施例13
1-(4-苄氧基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备
将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(26.1g)、苄基4-溴苯基醚(26.3g)、乙酸 钯(II)(22.4mg)、三叔丁基膦四苯基硼酸酯(52.3mg)、叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)(10.6g)和甲苯(130mL)加入到容器中，并在Ar氛围下加热回流 4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水(260mL)和乙酸乙酯(260mL)。 所述有机物质留在乙酸乙酯中。用水(260mL×2)洗涤有机层两次。过滤有机 层以使其澄清，然后减压浓缩有机层得到43.34g(97.82％粗制产率，97.34％ HPLC纯度)的淡黄色产物。将粗制产物(43.3g)和乙醇(433mL)加入到容器中， 并加热至溶解，然后使混合物冷却至0℃的温度1小时。过滤混合物，用冷 却的乙醇(43mL)洗涤结晶状粉末，然后在40℃下干燥15小时得到39.7g (91.7％产率)的淡黄色结晶目标化合物。
总产率89.7％
HPLC纯度100％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.93-2.00(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)， 2.94-3.02(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，4.37-4.41(m，1H)，5.02(s，2H)，6.89-6.92(m， 2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.31-7.44(m，5H)
参考实施例14
1-(4-苄氧基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备
将4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2.61g)、苄基4-溴苯基醚(2.63g)、乙酸 钯(II)(0.67mg)、三叔丁基膦四苯基硼酸酯(1.57mg)、叔丁醇钠(1.06g)和甲苯 (13mL)置入容器中，并在Ar氛围下加热回流6小时。然后，将反应混合物 冷却至室温，并加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。所述有机物质留在乙酸 乙酯中。用水(100mL×3)洗涤有机层三次。过滤有机层以使其澄清，然后减 压浓缩有机层得到4.36g(98.4％产率)的淡黄色结晶目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.93-1.99(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)， 2.93-3.01(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，4.38-4.40(m，1H)，5.02(s，2H)，6.89-6.91(m， 2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.30-7.41(m，5H)
参考实施例15
1-(4-羟基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备
在混合1-(4-苄氧基苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(20.0g)和乙醇 (200mL)之后，加入(50％wet)5w/w％的负载在碳上的钯(1g)。在4atm的氢 气氛围下在60～61℃搅拌所得的混合物3小时。然后将反应混合物冷却至室 温，并过滤除去催化剂，接着真空浓缩得到16.2g(99.5％产率)的乳白色晶体 目标化合物。
HPLC纯度99.67％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.93-2.00(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)， 2.93-3.01(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，4.38-4.43(m，1H)，5.1(bs，1H)，6.72-6.75(m， 2H)，6.87-6.92(m，4H)，7.12-7.15(m，2H)
参考实施例16
叔丁基4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
使10.00kg的叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯、40L的二甲氧基乙烷与9.55 kg的叔丁醇钠混合，并在2～17℃下搅拌30分钟。在12～14℃下，使混合 物与13.31kg的4-溴甲基-1-三氟甲氧基苯和10L的二甲氧基乙烷混合，并在 21～23℃下搅拌3小时。用100L的水稀释反应混合物，用100L的乙酸乙酯 萃取；以及使用100L的1％NaCl水溶液洗涤有机层两次。减压浓缩有机层 定量得到19.21kg的黄色油状目标物质。
产率：103％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(s，9H)，1.50-1.67(m，2H)，1.80-1.97(m， 2H)，3.07-3.23(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.70-3.90(m，2H)，4.54(s，2H)， 7.19(d，2H，8.7Hz)，7.37(d，2H，8.7Hz)
参考实施例17
4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶的合成
使19.21kg的叔丁基4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-羧酸酯与50L的乙 醇混合，并在60℃下搅拌。将所述混合物与8.28L浓盐酸混合，在60℃下搅 拌2小时，减压浓缩。将80L的甲苯加入到残余液中，用150L的水萃取混 合物，此外，用40L的甲苯洗涤水层，向水层中加入15.5L的25％NaOH水 溶液；用80L和40L的甲苯萃取混合两次，合并有机层，并用80L的水洗 涤有机层两次；减压浓缩有机层；然后，向残液中加入20L的乙醇；减压浓 缩混合物得到10.40kg的黄色油状目标物质。
产率：76.04％
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.42-1.62(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)， 2.57-2.73(m，2H)，3.04-3.20(m，2H)，3.42-3.58(m，1H)，4.55(s，2H)，7.18(d， 2H，8.7Hz)，7.38(d，2H，8.7Hz)
参考实施例18
1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶4-甲基苯磺酸的合成
使30.0g的4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶、18.3g的1，4-环己二酮、11.04g 的三乙胺和150mL的乙醇混合。在通空气(310mL/min)的情况下，在55℃下 搅拌7.5小时后，减压浓缩混合物。使残液与60ml的乙酸乙酯混合；减压浓 缩混合物，向混合物中加入150mL的乙酸乙酯和31.2g的4-甲基苯磺酸； 在10℃或更低的温度下搅拌混合物3小时；接着，过滤晶体，并在60℃下干 燥过夜得到42.5g的乳白色结晶目标物质。
产率：72.3％
HPLC纯度：92.2％
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-2.40(m，4H)，2.29(s，3H)， 3.30-4.10(m，5H)，4.61(s，2H)，6.88(d，2H，8.6Hz)，7.11(d，2H，8.4Hz)， 7.37(d，2H，7.9Hz)，7.40-7.80(m，6H)
实施例1
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
在搅拌下将4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(21.20kg)溶解在 丙酮(164L)中，并冷却至10℃或更低的温度。在注意使得混合液体的温度不 超过25℃的情况下，在搅拌下向其中加入叔丁醇钠(6.34kg)。将混合的液体 冷却至10℃以下；向其中加入(R)-2-甲基缩水甘油基对硝基苯磺酸酯(16.40 kg)；然后，将所得的化合物加热至40℃，并搅拌4小时。向反应液体中加入 水(164L)，冷却至10℃以下；搅拌所得的混合物1小时。过滤沉淀的晶体， 并用水(82L)洗涤。将所得的晶体在大约50℃下干燥20小时得到灰黄色的结 晶状粉末的目标物质。产量为23.61kg(92.91％)。在不纯化的情况下在后续 反应中使用这种晶体。部分的这种晶体在乙醇中重结晶。
熔点：85.8～86.5℃
纯度：89.76％HPLC)，HPLC条件，柱子：InertsilC8(4.6φ×150mm)， 探测波长：254nm，流动相组分：0.025M磷酸盐缓冲水溶液/四氢呋喃/乙腈 ＝400/300/300，测量温度：40℃
光学纯度：96.1％ee(HPLC)，HPLC条件，柱子：CHIRALPACK AD-H(4.6φ ×250mm)，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺＝900∶100∶1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.9-2.1(4H，m)，2.72(1H，d， J＝5Hz)，2.86(1H，d，J＝5Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.91(1H，d， J＝10Hz)，3.98(1H，d，J＝10JHz)，4.3-4.5(1H，m)，6.8-7.0(6H，m)，7.14(2H， d，J＝9Hz)。
实施例2
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
向甲苯(200mL)和水(333mL)的混合液中加入4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基) 哌啶-1-基]苯酚锂(66.6g)、(R)-2-甲基缩水甘油基对硝基苯磺酸酯(49.1g)和 四丁基氯化铵(15.5g)，并在60℃下搅拌混合物6小时。将反应液体冷却至室 温；然后，分离甲苯层，并用水洗涤；然后，减压下蒸馏出溶剂。向残余液 中加入异丙醇(140mL)和水(60mL)，并在60℃下搅拌所得混合物30分钟。 冷却搅拌的混合物；然后，过滤沉淀的晶体，并用少量的含水异丙醇洗涤， 并在50℃过夜干燥得到橙色晶体的目标物质。产量为63.5g(78％)。
使该晶体在异丙醇中进行重结晶得到熔点为84～85℃无色针晶。
纯度：94.6％(HPLC)，HPLC条件，柱子：InertsilC8(4.6φ×150mm)， 探测波长：254nm，流动相组分：0.025M磷酸盐缓冲水溶液/四氢呋喃/乙腈 ＝400/300/300，测量温度：40℃。
光学纯度：90％ee(HPLC)，HPLC条件，柱子：CHIRALPACK AD-H(4.6φ ×250mm)，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺＝900∶100∶1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.9-2.1(4H，m)，2.72(1H，d， J＝5Hz)，2.86(1H，d，J＝5Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.91(1H，d， J＝10Hz)，3.98(1H，d，J＝10JHz)，4.3-4.5(1H，m)，6.8-7.0(6H，m)，7.14(2H， d，J＝9Hz)。
实施例3
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
向甲苯(5mL)和水(20mL)的混合液体中加入4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基) 哌啶-1-基]苯酚·对甲苯磺酸盐(5.0g)和氢氧化锂一水合物(0.9g)，并在40～ 50℃下搅拌所得混合物1小时。将反应混合物冷却至30～40℃；然后向反应 溶液中加入(R)-2-甲基缩水甘油基对硝基苯磺酸酯(2.86g)和四丁基氯化铵 (0.52g)的水溶液(5mL)和甲苯(5mL)；在80℃下搅拌混合物2小时。在混合 物冷却后，分离出甲苯层，并用水洗涤；然后蒸馏出溶剂。向残余液中加入 甲醇(25mL)；加热并溶解混合物；然后，在冰冷却下搅拌溶液大约30～60 分钟；当晶体沉淀时缓慢加入水(10mL)，并搅拌混合物15分钟。过滤沉淀 的晶体，并用少量含水的甲醇洗涤，并在50℃下过夜干燥得到黄色晶体的目 标物质。产量为3.89g(84％)。
其纯度：83％(HPLC)，HPLC条件，柱子：InertsilC8(4.6φ×150mm)， 探测波长：254nm，流动相组分：0.025M磷酸盐缓冲水溶液/四氢呋喃/乙腈 ＝400/300/300，测量温度：40℃。
光学纯度：85％ee(HPLC)，HPLC条件，柱子：CHIRALPACK AD-H(4.6φ ×250mm)，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺＝900∶100∶1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.9-2.1(4H，m)，2.72(1H，d， J＝5Hz)，2.86(1H，d，J＝5Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.91(1H，d， J＝10Hz)，3.98(1H，d，J＝10JHz)，4.3-4.5(1H，m)，6.8-7.0(6H，m)，7.14(2H， d，J＝9Hz)。
实施例4
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
将4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(12.93g)的丙酮(100ml)溶 液在5℃冷却，并向其中加入叔丁醇钠(3.87g)。混合物产生的热使其温度为 大约10℃，搅拌30分钟(包括冷却时间)使其温度为5℃，然后在5℃下将(R)-2- 甲基缩水甘油基对硝基苯磺酸酯(10g)一次性地加入混合物中。在35～40℃下 搅拌该混合物。由HPLC跟踪反应，并且由于反应最后没有进展，在6小时 结束反应。向反应容器中加入水(100mL)；在10℃以下的温度下搅拌反应混 合物30分钟。过滤所述反应混合物，并用水(100mL)洗涤得到18.63g的湿 晶体(wet crystal)(粗制产率：120.2％)目标化合物。水含量为24.4％(Karl Fisher′s 方法)。通过HPLC定量测定产率；降低的产率为83.50％，以及HPLC纯度 为86.33％。
HPLC反应跟踪条件：TSK ODS-80Ts(4.6×150mm)，20mM Na2SO4水 溶液/CH3CN/THF(3∶3∶3)，UV 254nm，1ml/min，rt。
实施例5
(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶
如在实施例1中制备的目标化合物，使用4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1- 基]苯酚和(R)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯((R)-glycidylnosylate)作为起始原料。
熔点：67.5～68.7℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.83-2.17(4H，m)，2.67-2.75(1H，m)， 2.83-3.02(3H，m)，3.25-3.40(3H，m)，3.93(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝11.1Hz)，4.17(1H， dd，J＝3.3Hz，J＝11.1Hz)，4.31-4.45(1H，m)，6.79-6.93(6H，m)，7.14(2H，d， J＝8.8Hz)。
使用适当的起始原料，如实施例1～5那样制备实施例6～18所述的化合物。
实施例6
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶
熔点：129.0～129.4℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，s)，1.51-1.70(2H，m)，1.84-2.09(3H， m)，2.58-2.78(3H，m)，2.85(1H，d，J＝4.9Hz)，3.52(2H，d，J＝11.9Hz)，3.79-4.03(4H， m)，6.77-7.04(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)。
实施例7
(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶
熔点：131～131℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.45-1.64(2H，m)，1.83-2.02(3H，m)，2.62-2.75 (3H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.26-3.43(1H，m)，3.50-3.64(2H，m)，3.81-3.93(3H， m)，4.17(1H，dd，J＝3.3Hz，J＝11.0Hz)，6.78-7.00(6H，m)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)。
实施例8
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯 基]哌嗪
熔点：106.2～106.7℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，s)，2.56-2.76(5H，m)，2.85(1H， d，J＝4.8Hz)，3.02-3.30(6H，m)，3.83-4.01(2H，m)，6.18-6.36(1H，m)，6.52(1H， d，J＝15.9Hz)，6.79-6.94(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.46(2H，m)。
实施例9
(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪
熔点：88.2～89.5℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.60-2.79(5H，m)，2.81-2.93(1H，m)， 3.05-3.36(7H，m)，3.92(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝11.1Hz)，4.16(1H，dd，J＝3.3Hz， J＝11.1Hz)，6.82(1H，dt，J＝6.7Hz，15.9Hz)，6.55(1H，d，J＝15.9Hz)，6.81-6.93(4H， m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)。
实施例10
(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌啶
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.29-1.54(5H，m)，1.63-1.98(3H，m)，2.51-2.69 (2H，m)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.86(1H，d，J＝4.8Hz)，3.34(2H，d，J＝6.3Hz)， 3.53(2H，d，J＝12.0Hz)，3.93(2H，dd，J＝10.5Hz，J＝15.4Hz)，4.47(2H，s)，6.72-6.95 (4H，m)，7.18-7.37(4H，m)。
实施例11
(R)-4-(4-氯苄氧基甲基)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌啶
熔点：49～50℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.29-1.50(2H，m)，1.64-1.93(3H，m)，2.62(2H， dt，J＝2.4Hz，12.0Hz)，2.69-2.75(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.25-3.40(3H， m)，3.43-3.59(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝5.5Hz，J＝11.0Hz)，4.15(1H，dd，J＝3.3Hz， J＝11.0Hz)，4.48(2H，s)，6.79-6.93(4H，m)，7.21-7.63(4H，m)。
实施例12
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.31-1.84(8H，m)，2.43-2.67(4H，m)，2.72(1H， d，J＝4.8Hz)，2.85(1H，d，J＝4.8Hz)，3.47(2H，d，J＝12.1Hz)，3.91(2H，dd，J＝10.5Hz， J＝15.9Hz)，6.75-6.97(4H，m)，7.07-7.24(4H，m)。
实施例13
(R)-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶
熔点：62.5～63.9℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.31-1.49(2H，m)，1.52-1.78(3H，m)， 2.45-2.63(4H，m)，2.67-2.76(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.26-3.38(1H，m)， 3.43-3.57(2H，m)，3.92(1H，d，J＝5.5Hz，11.1Hz)，4.15(1H，d，J＝3.3Hz， 11.1Hz)，6.76-6.90(4H，m)，7.05-7.26(4H，m)。
实施例14
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)] 氨基哌啶
熔点：74.0～74.7℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，s)，1.69-2.11(4H，m)，2.61-2.90(7H， m)，3.43-3.75(3H，m)，3.92(2H，dd，J＝10.5Hz，J＝17.8Hz)，6.64-6.82(2H， m)，6.84-6.99(4H，m)，7.01-7.17(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例15
(R)-4-[N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)]氨基-1-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌 啶
熔点：92～93℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.75-2.02(4H，m)，2.64-2.93(7H，m)， 3.26-3.40(1H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.93(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝11.0Hz)， 4.17(1H，dd，J＝3.3Hz，J＝11.0Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81-6.95(4H， m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)。
实施例16
(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]哌嗪
熔点：169.9～170.6℃
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，s)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.86(1H， d，J＝4.8Hz)，3.07-3.41(8H，m)，3.93(2H，dd，J＝10.5Hz，J＝18.9Hz)，6.83-6.99(6H， m)，7.14-7.32(2H，m)。
实施例17
(R)-1-(4-氯苯基)-4-[4-(2，3-环氧丙氧基)苯基]哌嗪
熔点：177.5～178.5℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：2.69-2.79(1H，m)，2.83-2.92(1H，m)， 3.17-3.38(9H，m)，3.94(1H，dd，J＝5.6Hz，J＝11.0Hz)，4.18(1H，dd，J＝3.2Hz， J＝11.0Hz)，6.81-6.98(6H，m)，7.23(2H，d，J＝9.0Hz)。
实施例18
(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶
熔点：97.6～97.9℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ：1.47(3H，s)，1.71-1.93(2H，m)，1.96-2.16(2H， m)，2.70(1H，d，J＝4.8Hz)，2.76-2.93(3H，m)，3.31-3.64(3H，m)，3.93(2H， dd，J＝10.5Hz，J＝16.5Hz)，4.57(2H，s)，6.75-6.96(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)， 7.39(2H，d，J＝8.6Hz)。
实施例19
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑
使(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶 (8.04g)、2-溴-4-硝基咪唑(4.53g)和乙酸钠(387mg)混合，并在110℃下搅拌2 小时。将二甲基甲酰胺(20ml)加入到反应液体中，在成分溶解后，用冰冷却 反应液体。进一步加入二甲基甲酰胺(70ml)，并将反应液体冷却至-5℃。将 叔丁醇钠(2.949g)缓慢地加入到反应液体中，使得温度不超过0℃。在大约3 小时后，将水(200mL)和乙酸乙酯(10mL)加入到反应液体中，并在60℃下搅 拌1小时。将反映液体冷却至30℃，并过滤沉淀的晶体，用水(45mL)和甲醇 (20mL)洗涤。将晶体悬浮在乙酸乙酯(25mL)和甲醇(25mL)混合的液体中， 并60℃下再次搅拌1小时。将悬浮液冷却至5℃，并过滤沉淀的晶体，然后 干燥(60℃下过夜)得到目标化合物。产量为7.258g(71.5％)；以及纯度为 99.49％(HPLC)。
HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)，探测波长：254nm，流 动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300，测量温度：40℃。
光学纯度：99.6％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)， 3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d，J＝10Hz)， 4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H，d，J＝9Hz)， 6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
实施例20
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑
将(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶 (2.0g)和2-溴-4-硝基咪唑(1.0g)溶解在乙酸叔丁酯(2mL)中；向其中加入乙酸 钠(77.5mg)；在95～100℃下搅拌所述混合物3小时。将N，N-二甲基乙酰胺 (18mL)和氢氧化锂一水合物(238mg)加入到所得的溶液中，并在80℃下搅拌 所得混合物4小时。冷却反应液体，然后加入水(35mL)并搅拌；过滤沉淀的 晶体，使得到的晶体在甲醇(20mL)和乙酸乙酯(4mL)得混合液体中重结晶， 并在60℃干燥过夜得到浅黄色晶体的目标物质。产量为1.79g(产率：71％)。
纯度：100％(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)，探 测波长：254nm，流动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300，测 量温度：40℃。
光学纯度：93.7％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3.1(2H， m)，3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d， J＝10Hz)，4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H， d，J＝9Hz)，6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
实施例21
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氧咪唑并[2，1-b]噁唑
将(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶 (2.0g，纯度：86％)和2-溴-4-硝基咪唑(1.0g)溶解在乙酸叔丁酯(2mL)中；向其 中加入乙酸钠(0.2g)；并在95～100℃下搅拌混合物3小时。向所得的溶液中 加入甲醇(5.5mL)；然后，在-10～0℃将28％的甲酸钠的甲醇溶液(2.1mL)逐 滴加入到溶液中。在0℃下搅拌所得的混合物30分钟；向混合物中逐滴加入 水(15mL)；然后加入乙酸乙酯(1.1mL)。因此，在45～55℃下加热所得的混 合物，并搅拌1小时，然后过滤沉淀的晶体。在甲醇(13mL)和乙酸乙酯(13mL) 的混合液体中重结晶所得的晶体，并在60℃下干燥过夜得到白色晶体的目标 物质。产量为1.31g(降低纯度的产率：60％)。
纯度：99.7％(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)，探 测波长：254nm，流动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300，测 量温度：40℃。
光学纯度：99.5％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3.1(2H， m)，3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d， J＝10Hz)，4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H， d，J＝9Hz)，6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
实施例22
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑
将(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶 (23.66g，纯度：86％)和2-溴-4-硝基咪唑(10.90g)溶解在乙酸叔丁酯(20mL) 中；向其中加入乙酸钠(775mg)；并在95～100℃下搅拌混合物3小时。将甲 醇(60mL)加入到所得溶液中；然后，在-10～0℃下将所述溶液逐滴加入到其 中溶解有氢氧化钠(5.0g)的甲醇(40mL)中。在0℃下搅拌所得混合物1.5小时； 然后将水(100mL)逐滴加入到混合物中；接着加入乙酸乙酯(11mL)。然后， 在45～55℃加热所得混合物，并搅拌1小时，然后过滤沉淀的晶体。在甲醇 (160mL)和乙酸乙酯(160mL)的混合液体中重结晶所得晶体，并在60℃干燥 过夜得到浅黄色晶体的目标物质。产量为17.05g(降低纯度的产率：67.5％)。
纯度：99.9％(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)， 探测波长：254nm，流动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300， 测量温度：40℃。
光学纯度：98.9％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3.1(2H， m)，3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d， J＝10Hz)，4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H， d，J＝9Hz)，6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
实施例23
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑
将(R)-1-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙氧基)苯基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶 (23.66g，纯度：84.5％)和2-溴-4-硝基咪唑(10.9g)溶解在乙酸叔丁酯(20mL) 中；向其中加入乙酸钠(775mg)；并在95～100℃下搅拌混合物3小时。将甲 醇(100mL)加入到所得的溶液中；然后在-10～0℃下将25％的氢氧化钠水溶 液(20.00g)逐滴加入到所得的溶液中。在0℃下搅拌所述混合物2小时；将水 (84mL)逐滴加入到混合物中；然后，加入乙酸乙酯(11mL)。接着，在45～55℃ 下加热混合物，并搅拌1小时，然后，过滤沉淀的晶体。将所得的晶体在甲 醇(160mL)和乙酸乙酯(160mL)的混合液体中重结晶，并在60℃下干燥过夜 得到浅黄色晶体的目标物质。产量为16.80g(降低的纯度产率：66.5％)。
纯度：99.8％(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)，探 测波长：254nm，流动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300， 测量温度：40℃。
光学纯度：99.1％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3.1(2H， m)，3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d， J＝10Hz)，4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H， d，J＝9Hz)，6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
实施例24
(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲 基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑
在实施例19～23中得到的(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧 基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑已经具有足够高的纯 度，但是纯度还可以进一步提高，例如，通过如下操作。
将在实施例19中得到的(R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基) 哌啶-1-基]苯氧基甲基}-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑(7.0g)、活性炭(0.7g)和丙 酮(70mL)的混合物在回流下搅拌30分钟。将活性炭保温过滤，并用少量的 丙酮洗涤。将活性炭(0.7g)加入到母液中，并重复相同的操作。减压下浓缩得 到的母液直至其变干。将残余物热溶在乙醇(38.5mL)和丙酮(38.5mL)的混合 溶液中，然后，在室温下搅拌1小时，然后冷却至10℃以下；过滤沉淀的晶 体。将晶体过夜吹干得到5.746g(82.09％)的目标化合物。
纯度：99.96％(HPLC)
HPLC条件，色谱柱：ODS-0TS(4.6φ×150mm)，探测波长：254nm，流 动相组分：0.02M硫酸钠/四氢呋喃/乙腈＝400/300/300，测量温度：40℃
光学纯度：99.97％ee(HPLC)，HPLC条件，色谱柱：CHIRALPACK AD-H (4.6φ×250mm)，探测波长：254nm，流动相组分：正己烷/乙醇/二乙胺 ＝300/700/1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.77(3H，s)，1.8-2.2(4H，m)，2.9-3，1(2H， m)，3.2-3.4(2H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.02(1H，d，J＝10Hz)，4.04(1H，d， J＝10Hz)，4.18(1H，d，J＝10Hz)，4.4-4.5(1H，m)，4.50(1H，d，J＝10Hz)，6.78(2H， d，J＝9Hz)，6.8-7.0(4H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，s)。
IR(KBr/cm-1)；3133、1609、1513、1340、1038、826。
粉末X射线衍射(2θ)：5.26°、7.88°、10.52°、15.76°、21.06°。
喷射粉碎机粉碎产物(Jet mill-crushed product)(平均粒子直径：2.2μm)。
粉末X射线衍射(2θ)：5.22°，10.46°，17.28°，20.94°，28.16°。
实施例25
(R)-1-(4-环氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶的合成
使31.26kg的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶4-甲基苯磺 酸、125L的N，N-二甲基乙酰胺和8.03kg的氢氧化钾混合，并在室温下搅拌。 将该混合物与15.77kg的(R)-环氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯混合，在19～ 20℃下搅拌2.5小时，并冷却至10℃以下。将所述混合物与0.904kg的磷酸 二氢钠二水合物和313L的水混合，并在50～60℃下搅拌0.5小时；然后， 过滤晶体，用156L的水洗涤，并在60℃下干燥16小时得到24.06kg的乳白 色晶体目标物质。
产率：98.09％
HPLC纯度：94.7％
光学纯度：99.5％ee(R-异构体)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)＝1.70-1.90(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)， 2.70-2.77(m，1H)，2.80-2.95(m，3H)，3.28-3.35(m，1H)，3.35-3.50(m，2H)， 3.50-3.65(m，1H)，3.88-3.94(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，4.56(s，2H)，6.80-6.95(m， 4H)，7.19(d，2H，8.7Hz)，7.38(d，2H，8.8Hz)。
实施例26
(R)-1-(4-环氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶的合成
将69.7g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶4-甲基苯磺酸、 279mL的N，N-二甲基乙酰胺、17.9g的氢氧化钾(粉末)和31.0g的(R)-环氧 乙烷基甲基4-甲基苯磺酸酯混合。在15～21℃下搅拌21小时以后，将混合 物与2.01g的磷酸二氢钠二水合物和697mL的水混合。在35～45℃下再搅拌 1小时以后，过滤晶体，用349mL的水洗涤并在50℃下干燥48小时获得53.65g 乳白色晶体的目标物质。
产率：98.1％
HPLC纯度：97.9％
光学纯度：84.6％ee(R-异构体)
实施例27
(R)-1-(4-环氧乙烯甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶的合成
将8.23g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶4-甲基苯磺酸、 49.4mL的N-甲基吡咯烷酮、2.44g的氢氧化钠、24.7mL的水、8.28g四丁 基硫酸氢铵和2.82g的(S)-环氧氯丙烷混合。在10℃下搅拌48小时后，过滤 结晶，用148mL的冷却水洗涤，分散在49mL冷却水中，并过滤。用100mL 的冷却水洗涤晶体，并在50℃下干燥18小时得到5.15g目标物质。
产率：79.8％
HPLC纯度：93.1％
光学纯度：96.2％ee(R-异构体)
实施例28
(R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2，3-二 氢咪唑并[2，1-b]噁唑的粗制产物的合成
将16.37kg的(R)-1-(4-环氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基) 哌啶、7.42kg的2-溴-4-硝基-1H-咪唑、16L的N，N-二甲基乙酰胺和630g的 乙酸钠混合，在65～71℃下搅拌8小时；然后将混合物与131L的N，N-二甲 基乙酰胺混合。将混合物冷却至-6℃，并与3.25kg的氢氧化钾混合，并在-7～ -4℃下搅拌6小时。将混合物与255L的水和13L的乙酸乙酯混合并搅拌， 然后静置过夜。在35～38℃下搅拌混合物0.5小时，然后冷却至24℃；过滤 晶体，并用82L的水洗涤以得到32.44kg的潮湿的结晶。将32.44kg的潮湿 的结晶、166L的乙酸乙酯和158L的甲醇混合，并在加热和回流下搅拌溶解。 在40～42℃下搅拌溶液0.5小时，然后在10～4℃下搅拌1小时；接着，过 滤晶体，用8L的乙酸乙酯和8L的甲醇混合液洗涤，并在60℃下干燥7.5小 时以获得7.650g的土黄色晶体的目标物质。
产率：37.02％
HPLC纯度：99.9％
光学纯度：99.9％ee(R-异构体)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.73-1.90(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)， 2.80-2.95(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，3.50-3.65(m，1H)，4.20-4.35(m，2H)， 4.30-4.50(m，2H)，4.57(s，2H)，5.50-5.65(m，1H)，6.79(d，2H，9.2Hz)，6.89(d， 2H，9.2Hz)，7.19(d，2H，9.4Hz)，7.38(d，2H，8.7Hz)，7.57(s，1H)
实施例29
(R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2，3-二 氧咪唑并[2，1-b]噁唑的粗制产物的合成
将20.4g的(R)-1-(4-环氧乙烷基甲氧基)苯基-4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌 啶、7.13g的2-氯-4-硝基-1H-咪唑、20.4mL的二甲氧基乙烷和3.08g的磷酸 钾混合，回流下搅拌2.5小时；然后，将混合物与163.2mL的N，N-二甲基乙 酰胺混合。将混合物冷却至0℃，与11.6g的25％的氢氧化钠水溶液混合， 然后在0℃下搅拌2.5小时。将混合物与7.52g的磷酸二氢钠二水合物和367 mL的水混合，并在35～40℃下搅拌1小时；接着，过滤晶体，与163mL 的甲醇和41mL的水混合并在50℃下搅拌0.5小时；然后，过滤晶体得到所 需的潮湿的晶体。将潮湿的晶体、153mL的乙酸乙酯和153mL的甲醇混合， 并在加热和回流下搅拌溶解。在50℃下搅拌溶液1小时，然后在0℃下搅拌 1小时；接着过滤晶体，并在60℃下干燥过夜得到9.11g的目标物质。
产率：35.4％
HPLC纯度：99.9％
光学纯度：99.9％ee(R-异构体)
实施例30
(R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄氧基)哌啶-1-基苯氧基)甲基)-2，3-二 氢咪唑并[2，1-b]噁唑的提纯
将7.64kg的(R)-6-硝基-2-((4-(4-(4-三氟甲氧基)苄氧基)哌啶-1-基苯氧基) 甲基)-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]噁唑粗制产物与306L的丙酮混合，在15℃下搅 拌10分钟，并与380g的活性炭混合，在15℃下搅拌15分钟，然后过滤。 将滤液与380g的活性炭和8L的丙酮混合并在15℃下搅拌15分钟。将过滤 的滤液在常压下浓缩以馏出237L的丙酮；然后，在残余液中加入140L的 乙醇和15L的丙酮，并使其在回流下溶解。然后，在45～55℃下搅拌溶液1 小时，并在10℃或更低的温度下搅拌；接着分离晶体，并在60℃下干燥18 小时得到6.329kg的亮黄色晶体的目标物质。
产率：82.82％
HPLC纯度：100％
光学纯度：99.97％ee(R-异构体)