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1、(10)授权公告号 CN 101538273 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 101538273 B *CN101538273B* (21)申请号 200910059138.8 (22)申请日 2009.04.29 C07D 501/18(2006.01) C07D 501/04(2006.01) (73)专利权人 四川抗菌素工业研究所有限公司 地址 610052 四川省成都市东三环二段龙潭 工业园区众和路 168 号 (72)发明人 李鸣海 蒋宁 (74)专利代理机构 成都立信专利事务所有限公 司 51100 代理人 冯忠亮 US 6576761 B1,2003.06.1。
2、0, 说明书第 1-14 栏 . DE 3711625 A1,1988.10.27, 说明书第 2-5 页 . (54) 发明名称 制 备 (6R,7R)-7- 氨 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸 的方法 (57) 摘要 本 发 明 为 制 备 (6R， 7R)-7- 氨 基 -8- 氧 代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸的方法， 解决已有方法反 应步骤长， 收率低的问题。由 (6R， 7R)-7- 苯乙 酰氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛。
3、 -3- 氯甲基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 - 原料 (2) 到 (6R， 7R)-7- 氨 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸 - 产品 (1) 的合成方法。产品 1 和原料 2 的结构如下 ： PMB 对甲氧苄基本路线共六步反应， 反应条件温和， 避免了超低温的臭氧反应， 所用试剂和原料易得， 价格低廉， 后处理方便， 污染小， 操作简单， 更易于 放大生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 石继仙 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 9 页 CN 1015。
4、38273 B1/3 页 2 1.制备(6R， 7R)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-3-H-2-羧 酸的方法， 包括如下步骤 ： 1) 将原料 (2)-(6R， 7R)-7- 苯乙酰氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧苄酯GCLE在反应温度10， 在溶剂中与氯化铵、 锌粉反应， 得 到白色固体 (3)， 溶剂为 DMF 或 THF， 2)将白色固体(3)溶于CH2Cl2， 反应温度为5， 用质量百分比为18的过氧乙酸氧化 得液体(4)， 将液体(4)水洗后通入臭氧后加入还原剂亚硫酸氢钠， 反应温度为-。
5、20， 得白 色固体 (5)， 3)将白色固体(5)加入溶剂和碱， 与甲烷磺酰氯反应得白色固体(6)， 所述的碱为碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 二异丙基乙胺、 三乙胺、 吡啶中的一种或多种， 所述溶剂为 DMF、 THF、 二 氧六环中的任一种， 4)将白色固体(6)在溶剂中与试剂反应得白色固体(7)， 所用试剂为PCl3， 溶剂为DMF， 或 DMF 和 CH2Cl2， 温度为 0， 5) 白色固体 (7) 在二氯甲烷和醋酸中， 用锌粉还原得白色固体 (8)， 6) 将白色固体 (8) 用间甲酚脱除羧基保护对甲氧苄基， 然后用青霉素酰化酶 PG-450 脱掉苯乙酰基得产品， (6R， 7R。
6、)-7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸， 白色固体 (3) 的结构 液体 (4) 的结构 白色固体 (5) 的结构 白色固体 (6) 的结构 白色固体 (7) 的结构 白色固体 (8) 的结构 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述方法包括以下六个步骤 ： 权 利 要 求 书 CN 101538273 B2/3 页 3 原料 (2) 在 DMF 中， 加入 3 倍摩尔当量的活性锌粉和氯化铵于 10反应 20min 即反应 完， 抽滤除去不溶物， 所得滤液倒入二氯甲烷和水中， 水洗有机层后， 蒸除溶剂， 用 9。
7、5甲醇 结晶得到白色固体 (3)， 将白色固体 (3) 溶于 CH2Cl2中， 在 5下用质量百分比为 18的过氧乙酸氧化得到液 体 (4)， 反应液水洗后降温 -20， 缓慢通入臭氧， 60min 反应完， 通氧气排除过量的臭氧， 于 此温度下加入还原剂亚硫酸氢钠， 于室温下搅拌 2 小时， 水洗， 分出有机层， 得到白色固体 (5)， 白色固体 (5) 在 DMF 中， K2CO3存在下与甲烷磺酰氯在 10反应 30min 反应完， 除去不 溶物， 减压回收 DMF， 加入 70甲醇结晶， 得到白色固体 (6)， 权 利 要 求 书 CN 101538273 B3/3 页 4 白色固体 (。
8、6) 在 DMF 和 CH2Cl2中与 PCI3 在 0反应 20min 被还原而得到白色固体 7 白色固体 (7) 在二氯甲烷和醋酸中， 室温下用活性锌粉还原 2 小时可得到白色固体 (8)， 将白色固体 (8) 用间甲酚在 50-60脱除羧基的保护基 PMB， 然后用青霉素酰化酶 PG-450 在 20-40脱掉苯乙酰基得产品。 权 利 要 求 书 CN 101538273 B1/9 页 5 制备 (6R， 7R)-7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸的方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种 (6R， 7R)-7-。
9、 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸简称 7-ANCA 的制备方法。 背景技术 ： 0002 7-ANCA 是合成头孢唑肟 (ceftizoxime)、 头孢布烯 (ceftibuten) 的关键中间体。 其中头孢唑肟具有广谱、 耐酶、 高效、 低毒和能透过血脑屏障的特点 ； 头孢布烯则对多种 - 内酰胺酶稳定， 对革兰氏阳性菌中的肺炎链球菌和化脓性链球菌有强大的杀菌作用 0003 7-ANCA 的制备方法有文献报道如下 ： 0004 (1) 按照专利 US4440683 和 US4301280 所述路线如下 ： 0005 00。
10、06 此路线用到了亚磷酸三甲酯， 吗啡啉， 溴， 五氯化磷这些是对环境污染很大的化学 试剂。需要低温 -60的臭氧化反应， 而且难于控制使臭氧过量而产生副反应。3 位稀醇 羟基被磺酰化的过程中， 极易产生 3 异构体。而且反应步骤长， 繁琐。 说 明 书 CN 101538273 B2/9 页 6 0007 (2) 按 照 文 献 Bulletin of the Chemical Society of Japan， 1995， 68(5)， 1385-91 ； 0008 所述路线如下所示 ： 0009 0010 此路线虽然避免了低温臭氧化过程， 但用到的 RuCl3试剂价格极其昂 0011 贵。
11、， 产生的废水颜色很深污染大。关环过程中收率低， 后处理繁琐。3 位稀醇羟基 被磺酰化的过程中， 容易产生 3异构体。 0012 (3) 按照文献 Org Process Res Dev， 2002， 6(2) ： 169-177 所述路线如下所示 ： 0013 说 明 书 CN 101538273 B3/9 页 7 0014 此路线用到的 DAAQ 酶， 二苯重氮甲烷， Lawesson， 试剂价格昂贵， 用到电化学法还 原， 操作复杂， 而且得到产品 - 部分含三位甲基的化合物， 难于分离。NaBH4 需要 -50的低 温还原。 0015 (4) 按照专利 US5347000 所述的路线如。
12、下所示 ： 0016 0017 此路线在闭环过程中用到的 SnCl4酸性太强， 毒性大， 对底物有破坏作用， 收率较 低。需要 -78臭氧化反应， 而且通臭氧容易过量而产生杂质难以分离。3 位稀醇羟基被磺 说 明 书 CN 101538273 B4/9 页 8 酰化的过程中仍极容易产生 3异构体。 0018 综上， 在大多数情况下都需要在 -50的低温条件下臭氧选择性与末端双键作 用， 经分解形成稀醇化的反应。这个过程中很容易通臭氧过量使 S 被氧化成砜或亚砜从而 产生大量杂质难以分离。 0019 另外在稀醇式羟基磺酰化过程中极容易产生 3异构体， 即使在 -50的低温条 件也会有 2异构体产。
13、生， 难以分离， 反应如下所示 ： 0020 0021 发明目内容 ： 0022 本发明的目的是提供 - 种简捷， 步骤少， 操作方便， 污染小， 收率高， 实用性高的合 成 7-ANCA 的工艺。 0023 本发明的目的是这样实现的 ： 0024 (1) 将 (6R， 7R)-7- 苯乙酰氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -3- 氯 甲基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 (GCLE) 在 10， 在溶剂中与氯化铵、 锌粉反应， 得到白色固体 3， 0025 (2) 将白色固体 3 溶于溶剂， 用质量百分比为 18的过氧化氢氧化得液体 4， 将液 体 4， 水洗后通入。
14、臭氧后加入还原剂得白色固体 5 0026 (3) 将白色固体 5 加入溶剂和碱， 与甲烷磺酰氯反应得白色固体 6 0027 (4) 将白色固体 6 在溶剂中与试剂反应得白色固体 7 0028 (5) 将白色固体 7 在二氯甲烷和醋酸中， 用锌粉还原得白色固体 8， 0029 (6) 将白色固体 8 用间甲酚脱除羧基的保护对甲氧苄基， 然后用青霉素酰化酶 PG-450 脱掉苯乙酰基得产品， 0030 白色固体 (3) 的结构 液体 (4) 的结构 0031 0032 白色固体 (5) 的结构 白色固体 (6) 的结构 0033 0034 白色固体 (7) 的结构 白色固体 (8) 的结构 说 明。
15、 书 CN 101538273 B5/9 页 9 0035 0036 本发明制备 7-ANCA 的方法， 包括如下步骤 ： 0037 所述方法包括以下六个步骤 ： 0038 (1) 0039 0040 GCLE 在 DMF 中， 加入 3 倍摩尔当量的活性锌粉和氯化胺于 10反应 20min 即反应 完， 抽滤除去不溶物， 减压回收 DMF 得到白色固体 3， 0041 (2) 0042 0043 将白色固体 3 溶于 CH2Cl2中， 在 5下用质量百分比为 18的过氧乙酸氧化得到 液体 4， 反应液水洗后降温 -20， 缓慢通入臭氧， 60min 反应完， 通氧气排除过量的臭氧， 与 此温。
16、度下加入还原剂亚硫酸氢钠， 于室温下搅拌 2 小时， 水洗， 分出有机层， 得到白色固体 5， 0044 (3) 0045 0046 白色固体 5 在 DMF 中， K2CO3存在下与甲烷磺酰氯在 10反应 30min 反应完， 除去 不溶物， 减压回收 DMF， 加入 70甲醇结晶， 得到白色固体 6， 说 明 书 CN 101538273 B6/9 页 10 0047 (4) 0048 0049 白色固体 6 在 DMF 和 CH2Cl2中与 PCl3在 0反应 20min 被还原而得到白色固体 7 0050 (5) 0051 0052 白色固体 7 在二氯甲烷和醋酸中， 室温下用活性锌粉。
17、还原 2 小时可得到 8 0053 (6) 0054 0055 将白色固体 8 用间甲酚在 50-60脱除羧基的保护对甲氧苄基， 然后用青霉素酰 化酶 PG-450 在 20-40脱掉苯乙酰基得产品。 0056 步骤 1 中所用溶剂为 DMF 或 THF， 反应温度为 10， 反应时间为 5-60min。 0057 步骤2中化合物3-4的反应过程中所用溶剂为CH2Cl2， 反应温度为5， 化合物4-5 的反应过程中所用溶剂为 CH2Cl2反应温度为 -20。 0058 步骤 3 中所述的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸钙、 二异丙基乙胺、 三乙胺、 吡啶中的一 种或多种， 所述溶剂为 DMF、 T。
18、HF、 二氧六环中的任一种。 0059 步骤 4 中所用试剂为 PCl3， 溶剂为 DMF， 或 DMF 和 CH2Cl2， 温度为 0。 0060 步骤 5 中所用溶剂为二氯甲烷和醋酸。 0061 本发明只有六步反应， 反应条件温和， 所用试剂和原料易得， 价格低廉， 后处理方 便， 污染小， 操作简单， 易于放大生产。 0062 本发明可以避免在 -50的低温条件下与臭氧反应和很容易通臭氧过量使 S 被 氧化成砜或亚砜从而产生大量杂质难以分离使收率下降。 0063 本发明避免稀醇式羟基在磺酰化过程中极容易产生 3异构体的问题。 说 明 书 CN 101538273 B7/9 页 11 具体。
19、实施方式 ： 0064 1(6R， 7R)-7- 苯乙酰氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -3- 环外亚 甲基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 (3) 的制备 0065 0066 将 原 料 2(20g， 0.041mol) 溶 于 100mlDMF 中， 降 温 至 10 ， 加 入 NH4Cl(11g， 0.205mol)， 搅拌 10min 后， 分三批加入活性 Zn 粉 (13.3g， 0.205mol)， 保持 10反应 1 小 时， 过滤除去不溶物， 20mlDMF 洗涤滤饼， 所得滤液倒入 100ml 水和 100ml 二氯甲烷中， 机相 依次用 30 。
20、毫升 5 HCl 水溶液洗， 30 毫升水， 30 毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥后， 蒸除溶剂， 用 95甲醇结晶， 得到 17.8g 白色固体。收率 96。 0067 2(6R， 7R)-7- 苯 乙 酰 氨 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -5 氧 代 -1- 氮 杂 双 环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3- 羟基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 (5) 的制备 0068 0069 17.8g克(0.04mol)的化合物3溶于200毫升二氯甲烷中， 冷却至5。 然后缓慢滴 加18的过氧乙酸16.6克(0.04mol)， 控制滴加速度使反应温度不超过10。 滴加完毕后 在 5反应 2 小。
21、时， 加水 50 毫升， 搅拌 10 分钟后静置分层。有机相依次用 50 毫升 5碳酸 氢钠水溶液， 50 毫升水洗， 分出有机层 4 冷却至 -20。然缓慢通入臭氧至反应液变为浅蓝 色， 关闭臭氧发生器， 通氧气 30min 后， 与 -10-0下加入还原剂 NaHSO3(10.3g， 0.123mol) 搅拌 0.5h， 然后在 0-5下搅拌 2h， 加水 200ml， 分层， 分出 CH2Cl2层， 100ml 水洗 2 次， 无水 Na2SO4干燥， 减压蒸干溶剂， 用无水乙醇结晶， 得到15.6克白色粉末状固体5。 收率81.8。 0070 3(6R， 7R)-7- 苯 乙 酰 氨 。
22、基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 5 氧 代 -1- 氮 杂 双 环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3- 甲烷磺酰基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 (6) 的制备 0071 说 明 书 CN 101538273 B8/9 页 12 0072 将 15.6g(0.033mol) 的 固 体 5 溶 于 100ml 的 DMF 中，降 温 至 5-10 ，加 入 K2CO3(8.7g， 0.082mol) 搅拌 10min 后， 滴加 CH3SO2Cl(3.76g， 0.033mol) 滴毕保持 5-10反 应， 30min 反应完， 除去不溶物， 10mlDMF 洗涤滤饼， 将滤液减压浓缩后， 加入。
23、 70甲醇， 室温 下搅拌 2h， 0-5下搅拌 2h， 得到白色固体 16.6g， 收率 92.5 . 0073 4(6R， 7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-3-甲 烷磺酰基 -2- 羧酸对甲氧苄酯 (7) 的制备 0074 0075 将 16.6g(0.031mol) 的 6 溶于 100mlDMF 和 100ml 的 CH2Cl2中， 降温至 -10， 将 PCl3(4.5g， 0.032mol) 溶于 20mlCH2Cl2中， 缓慢滴入反应液， 20min 滴完， 保持 0反应 1 小 时后， 加入 50mlCH2Cl2和 150ml 冰水。
24、分层， 有机层分出， 150 水分三次洗， 100 毫升饱和食 盐水洗。无水硫酸镁干燥后， 浓缩至小体积， 加环己烷结晶， 得到白色色粉末状固体 ( 固体 7)14.2 克， 收率 87.6。 0076 5(6R， 7R)-7- 苯 乙 酰 氨 基 -8- 氧 代 -5- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧酸对甲氧苄酯 (8) 的制备 0077 0078 将 14.2g(0.027mol) 的固体 7 溶于 80ml CH2Cl2和 80ml 醋酸中， 搅拌均匀后， 加 入活性锌粉 (5.2g， 0.081mol)， 25-30反应 4 小时， 过滤。
25、除去残渣， 20mlCH2Cl2洗后， 加入 100ml 水分层， 有机层 50ml 水洗三遍， 50ml 食盐水洗后， 无水硫酸钠干燥。异丙醇结晶得到 白色固体 ( 固体 8)10.7g。收率 91.2。 0079 6(6R， 7R)-7- 氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -3-H-2- 羧 酸 (7-ANCA) 的制备 说 明 书 CN 101538273 B9/9 页 13 0080 0081 10.7g(0.025mol) 的固体 8 和 40ml 间甲酚在 50-70反应 2 小时， 反应结束后， 向反应液中加入 100ml 乙酸乙酯。。
26、使混合物降温至 20-30加入 50ml 水和 6gNaHCO3， 搅拌 0.5h 后， 分离有机相， 再加入 20ml 水和 1g NaHCO3， 萃取， 水层混合， 用 40ml 乙酸乙酯洗后， 分出水层， 调 PH 7 左右， 加入 0.8g 活性碳脱色 0.5h， 过滤， 10ml 水洗涤滤饼， 滤液合并， 于 30-35加入青霉素酰化酶 PG-45010g， 滴加 c(Na2CO3) 110-3mol/L) 水溶液， 控制 PH 在 8 左右， 反应至 PH 基本不变， 过滤回收酶。将滤液用 c(HCl) 0.01mol/L 水溶液当 PH 3-4 左右大量固体析出， 继续滴加 HCl 大部分固体溶解， 调到 PH 1 逐渐冷却至 0-5， 50ml 乙酸乙酯提取两次后分出水层， c(Na2CO3) 110-3mol/L) 水溶液反调 PH 3.5， 大 量白色固体析出， 冰浴下搅拌 1 小时， 抽滤， 水洗， 丙酮洗， 抽干， 减压 45干燥得到白色固 体产品 4.5g， 收率 89.5。 说 明 书 。