2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 1882535 B (45)授权公告日 2011.05.11 CN 1882535 B *CN1882535B* (21)申请号 200480033998.X (22)申请日 2004.09.13 03021534.7 2003.09.24 EP C07D 207/26(2006.01) (73)专利权人 UCB 药物股份有限公司 地址 比利时布鲁塞尔 (72)发明人 J瑟蒂斯 F卢昆 O迪乌夫 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 沙永生 CN 1404469 A,2003.03.19, 说明书第 48 页 - 第 49 页第 8 。

2、行、 第 21 页 - 第 22 页第 9 行、 权 利要求 1. David D.P.Laffan,et al.An efficient synthesis of racemic4-hydroxy-2-oxo -1-pyrrolidineacetamide(Oxiacetam) usingtetramic-acid intermediates.HELV. CHIM.ACTA75.1992,75892-900. Bourguignon J.J.,et al.Lactone Chemistry. Synthesis of beta-substitu ted,gamma-functionalize。

3、d butanolides and butenolides andsuccinaldehydic acids from glyoxylic acid.J.Org.Chem46 24.1981,46(24),4889-4894， 尤其是第 4890 页第 2 栏表 II、 倒数第二段 . Bourguignon J.J.,et al.Analogues of gamma-hydroxybutyricacid. Synthesisandbinding studies.J.Med.Chem31 5.1988,31(5),892-897. (54) 发明名称 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物的制备方法。

4、 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 制 备 通 式 (I) 所 示 的 2- 氧 代 -1- 吡 咯 烷 衍 生 物 的 新 颖 方 法，式 中 的 取 代 基 如 说 明 书 中 所 定 义。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.05.18 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2004/010212 2004.09.13 (87)PCT申请的公布数据 WO2005/028435 EN 2005.03.31 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李捷 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 8 。

5、页 CN 1882535 B1/2 页 2 1. 一种通式 (I) 所示的 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物或其盐的制备方法， 式中 ： R1是 C1-6烷基 ； R3和 R4相同或不同， R3是氢或 C1-4烷基， R4代表氢或 C1-6烷基 ； X 是 -CONR5R6； R5和 R6相同或不同， 各自独立地是氢或 C1-6非环状烷基 ； 其特征在于， 所述方法包括使通式 (II) 或 (III) 所示的呋喃衍生物， 其中， R2和 R2 相同或不同， 各自是 C1-4烷基， 在 Pd、 Pt 或 Ni 基催化剂存在下与通式 (IV) 所示的化合物以及氢气进行反应， 2.如权利要求1所述的。

6、方法， 其特征在于， 所述方法采用通式(II)所示的呋喃衍生物。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， R3是氢。 4. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 当采用通式 (III) 所示的呋喃衍生物时， 在 R3和 R4相同时， R4是 C1-4烷基。 5. 如权利要求 4 所述的方法， 其特征在于， R4是正丙基。 6. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， X 是 -CONH2。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， R1是乙基。 8. 如权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 通式 (II) 所示的化合物是在碱存在下 由通式 (V)。

7、 所示的醛与通式 (VI) 所示的酮酸反应而制成的， 其中， R3和 R4如权利要求 1 所定义。 9. 如权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 通式 (IV) 所示的化合物是通过中和相 应的盐酸盐而制成的。 10. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述催化剂是 Pd 基催化剂。 11.如权利要求1或2所述的方法， 其特征在于， 通式(I)所示的化合物呈(S)-构型或 呈 (R)- 构型。 权 利 要 求 书 CN 1882535 B2/2 页 3 12. 如权利要求 11 所述的方法， 其特征在于， 通式 (I) 所示的化合物呈 (S)- 构型。 13. 如权利要求 。

8、1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 当 R3和 / 或 R4不是氢时， 进一步分离 得到的非对映异构体。 14. 如 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 方 法，其 特 征 在 于，所 述 方 法 用 来 制 备 (2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺。 权 利 要 求 书 CN 1882535 B1/8 页 4 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物的制备方法。 0002 发明背景 0003 欧洲专利号 EP 0 162 036 公开了作为保护剂治疗和预防中枢神经系统缺 0。

9、004 0005 氧和缺血型损害的 (S)-(-)- 乙基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺， 它的国际非专 有名称是左乙拉西坦 (Levetiracetam)。该化合物治疗癫痫症也是有效的。 0006 欧洲专利号EP 0 162 036和英国专利号GB 2 225 322已经描述了左乙拉西坦的 制备方法。 0007 2- 氧代 -1- 吡咯烷的其它衍生物及其合成方法的描述可参见国际专利 WO01/62726。 该专利申请具体地公开了用两步反应合成(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡 咯烷基 ) 丁酰胺， 其中第一步是 4- 正丙基 - 羟基呋喃酮与 S-2- 氨基丁酰胺在 NaBH。

10、4存在 下反应， 形成和分离相应的不饱和吡咯烷酮， 第二步是不饱和吡咯烷酮在钯 / 炭催化剂存 在下与 NH4COOH 进行氢化反应。 发明内容 0008 本发明涉及一种简单和更经济地制备 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物的方法。 0009 本发明提供一种制备通式 (I) 所示的 2- 氧代 -1- 吡咯烷衍生物及其盐的方法， 0010 0011 式中 ： 0012 R1是 Ra或 Rb； 0013 R3和R4相同或不同， 各自独立地是氢、 羟基、 巯基、 卤素、 氰基、 羧基、 磺酸、 Ra、 Rb、 烷 基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、 烷硫基、 芳硫基、 烷氧基、。

11、 芳氧基、 磺 酰胺、 酰基、 酯、 氨酰基、 酰氧基、 酯氧基或氨酰基氧基 ； 0014 X 是 -CONR5R6、 -COOR7或 -CN ； 说 明 书 CN 1882535 B2/8 页 5 0015 R5、 R6、 R7相同或不同， 各自独立地是氢、 Ra或 Rb； 0016 Ra是 C1-20烷基或者是由一或多个羟基、 巯基、 卤素、 氰基、 羧基、 磺酸、 Rb、 烷基磺酰 基、 芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、 烷硫基、 芳硫基、 烷氧基、 芳氧基、 磺酰胺、 酰 基、 酯、 氨酰基、 酰氧基、 酯氧基和 / 或氨酰基氧基取代的 C1-20烷基 ； 0017 Rb是。

12、芳基、 杂芳基、 杂环烷基或者是由一或多个 Ra、 羟基、 巯基、 卤素、 氰基、 羧基、 磺酸、 芳基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、 烷硫基、 芳硫基、 烷氧 基、 芳氧基、 磺酰胺、 杂环烷基、 杂芳基、 酰基、 酯、 氨酰基、 酰氧基、 酯氧基和 / 或氨酰基氧基 取代的芳基、 杂芳基、 杂环烷基 ； 0018 所述方法包括使通式 (II) 或 (III) 所示的呋喃衍生物在催化剂存在下与通式 (IV) 所示的化合物和氢气反应， 0019 0020 式 (II) 和 (III) 中， R2和 R2 相同或不同， 各自是 C1-10烷基或由芳基取代的 C1-。

13、10 烷基。 0021 0022 本文所用的术语 “烷基” 定义为包括带有直链、 支链或环链部分或其组合并含有 1-20个碳原子的饱和一价烃基， 非环状烷基优选含有1-6个碳原子， 环状烷基优选含有3-8 个碳原子。 0023 本文所用的术语 “芳基” 包括芳香烃脱去一个氢原子而产生的有机基团， 例如苯 基、 萘基。 0024 本文所用的术语 “杂环烷基” 代表含有至少一个 O、 S 和 / 或 N 原子中断碳环结构 的环状烷基 ( 环烷基 )， 例如四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉子基和吡咯烷 基。 0025 本文所用的术语 “杂芳基” 代表含有至少一个 O、 S 和 /。

14、 或 N 原子中断碳环结构的 上述定义的 “芳基” ， 例如吡啶基、 呋喃基、 吡咯基、 噻吩基、 异噻唑基、 咪唑基、 苯并咪唑基、 四唑基、 吡嗪基、 嘧啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吡唑基、 吲哚基、 异 吲哚基、 嘌呤基、 咔唑基、 异噁唑基、 噻唑基、 噁唑基、 苯并噻唑基或苯并噁唑基。 0026 本文所用的术语 “卤素” 包括氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子。 0027 本文所用的术语 “羟基” 代表通式 -OH 所示的基团。 0028 本文所用的术语 “巯基” 代表通式 -SH 所示的基团。 0029 本文所用的术语 “氰基” 代表通式 -CN 。

15、所示的基团。 0030 本文所用的术语 “羧基” 代表通式 -COOH 所示的基团。 说 明 书 CN 1882535 B3/8 页 6 0031 本文所用的术语 “磺酸” 代表通式 -SO3H 所示的基团。 0032 本文所用的术语 “磺酰胺”代表通式 -SO2NH2所示的基团， 其中 1 或 2 个氢原子 可任选地被 “烷基” 、“芳基” 、“杂芳基” 和 / 或 “杂环烷基” 取代， 或者如上述所定义的取代 的 -SO2NH2。 0033 本文所用的术语 “酰基” 代表通式 RCO- 所示的基团， 其中 R 是 “烷基” 、“芳基” 、“杂 环烷基” 或 “杂芳基” ， 或者如上述所定义。

16、的取代的 RCO-。 0034 本文所用的术语 “酯” 代表通式 -COOR 所示的基团， 其中 R 是 “烷基” 、“芳基” 、“杂 环烷基” 或 “杂芳基” ， 或者如上述所定义的取代的 -COOR。 0035 本文所用的术语 “烷氧基” 包括 -OR 基团， 其中 R 代表 “烷基” 或 “杂环烷基” ， 或者 如上述所定义的取代的 -OR 基团。 0036 本文所用的术语 “芳氧基” 包括 -OR 基团， 其中 R 代表 “芳基” 或 “杂芳基” ， 或者如 上述所定义的取代的 -OR 基团。 0037 本文所用的术语 “烷硫基” 包括 -SR 基团， 其中 R 代表 “烷基” 或 “。

17、杂环烷基” ， 或者 如上述所定义的取代的 -SR 基团。 0038 本文所用的术语 “芳硫基” 包括 -SR 基团， 其中 R 代表 “芳基” 或 “杂芳基” ， 或者如 上述所定义的取代的 -SR 基团。 0039 本文所用的术语 “酰氧基” 代表通式 RCOO- 所示的基团， 其中 R 是 “烷基” 、“芳基” 、 “杂芳基” 或 “杂环烷基” ， 或者如上述所定义的取代的 RCOO- 基团。 0040 本文所用的术语 “烷基磺酰基” 代表通式 -SO2R 所示的基团， 其中 R 是 “烷基” 或 “杂环烷基” ， 或者如上述所定义的取代的 -SO2R 基团。 0041 本文所用的术语 。

18、“芳基磺酰基” 代表通式 -SO2R 所示的基团， 其中 R 是 “芳基” 或 “杂芳基” ， 或者如上述所定义的取代的 -SO2R 基团。 0042 本文所用的术语 “烷基亚磺酰基” 代表通式 -SO-R 所示的基团， 其中 R 是 “烷基” 或 “杂环烷基” ， 或者如上述所定义的取代的 -SO-R 基团。 0043 本文所用的术语 “芳基亚磺酰基” 代表通式 -SO-R 所示的基团， 其中 R 是 “芳基” 或 “杂芳基” ， 或者如上述所定义的取代的 -SO-R 基团。 0044 本文所用的术语 “酯氧基” 代表通式-OCOOR所示的基团， 其中R是 “烷基” 、“芳基” 、 “杂芳基。

19、” 或 “杂环烷基” ， 或者如上述所定义的取代的 -OCOOR 基团。 0045 本文所用的术语 “酰氨基” 代表通式 -CONH2所示的基团， 其中 1 或 2 个氢原子可 任选地被 “烷基” 、“芳基” 、“杂芳基” 和 / 或 “杂环烷基” 取代， 或者如上述所定义的取代 的 -CONH2基团。 0046 本文所用的术语 “酰氨基氧基” 代表通式 -OCONH2所示的基团， 其中 1 或 2 个氢原 子可任选地被 “烷基” 、“芳基” 、“杂芳基” 和 / 或 “杂环烷基” 取代， 或者如上述所定义的取 代的 -OCONH2基团。 0047 在本发明的方法中， 0048 Ra最好是 C。

20、1-20烷基或者是由一或多个羟基、 巯基、 卤素、 氰基、 羧基、 磺酸、 芳基、 烷 基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、 烷硫基、 芳硫基、 烷氧基、 芳氧基、 磺 酰胺、 杂环烷基、 杂芳基、 酰基、 酯、 酰氨基、 酰氧基、 酯氧基和 / 或酰氨基氧基取代的 C1-20烷 基 ； 以及 说 明 书 CN 1882535 B4/8 页 7 0049 Rb最好是芳基、 杂芳基、 杂环烷基或者是由一或多个羟基、 巯基、 卤素、 氰基、 羧基、 磺酸、 芳基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 芳基亚磺酰基、 烷硫基、 芳硫基、 烷氧 基、 芳氧基、 磺酰胺、 杂。

21、环烷基、 杂芳基、 酰基、 酯、 酰氨基、 酰氧基、 酯氧基和 / 或酰氨基氧基 取代的芳基、 杂芳基、 杂环烷基。 0050 在通式 (I) 和 (IV) 所示的化合物中， 0051 X 最好是 -CONR5R6， 更好是 -CONH2。 0052 R1优选是C1-6烷基， 更好是甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基 ； 最好是甲 基、 乙基或正丙基， 特别是乙基。 0053 本发明的方法最好采用通式 (II) 所示的呋喃衍生物。 0054 在通式 (I)、 (II) 和 (III) 所示的化合物中， R3优选是氢、 卤素或 C1-4烷基。更好 是 R3为氢。 0055 当采用。

22、通式 (II) 所示的呋喃衍生物时， R4优选是 Ra或氢， 更好是 C1-6烷基或者是 由一或多个卤素取代的 C1-6烷基。R4最好是正丙基。 0056 当采用通式 (III) 所示的呋喃衍生物时， R3和 R4最好相同。在这种情况下， R3和 R4更好是选自氢、 卤素或 C1-4烷基。R3和 R4最好是氢。 0057 在通式 (III) 所示的呋喃衍生物中， R2和 R2 优选是 C1-4烷基或苄基， 最好是甲基。 0058 本发明的方法所用的通式 (II) 和 (III) 化合物可通过任何合适的方法制备。 0059 通式 (II) 化合物最好由这样的方法制成 ： 通式 (V) 所示的醛与。

23、通式 (VI) 所示的 酮酸在诸如环状仲胺 ( 更好是吗啉 ) 等碱存在下反应， 然后在酸性条件下水解。反应通常 在 25至 100优选在 30至 60的温度下进行。较佳地， 反应产物经过萃取特别是用醚 ( 更好用二异丙醚 ) 萃取来纯化。 0060 0061 所以， 本发明还涉及由上述方法制备通式 (II) 所示的化合物。 0062 本发明方法所用的通式 (IV) 化合物可以任何合适的方法制备。它最好通过中和 相应的盐 ( 更好是中和相应的盐酸盐或酒石酸盐， 最好是中和相应的盐酸盐 ) 来制备。 0063 一般地， 本发明的方法在溶剂存在下进行。 0064 较佳的溶剂选自醇、 水、 酯(如乙。

24、酸乙酯)以及芳香族溶剂(如甲苯)或其混合物。 更佳的溶剂是醇。最佳的溶剂是异丙醇。 0065 本发明的较佳催化剂是金属基催化剂， 如 Pd、 Pt 和 Ni 基催化剂。更佳的催化剂是 Pd 基催化剂， 最好是 Pd/C， 如 5 Pd/C。 0066 一般地， 反应的温度是 25至 100， 优选 30至 60， 最好 40。 0067 本发明的方法在氢气存在下进行。一般地， 本发明的方法在 0.1 至 10bar 氢气， 更 好在 0.2 至 5bar 氢气， 最好在 0.2 至 0.5bar 氢气存在下在密闭容器内进行。 0068 本发明的方法也可用来制备通式 (I) 化合物的药学上可接受。

25、的盐。 0069 本发明的术语 “药学上可接受的盐” 包括通式 (I) 所示的化合物能够形成的治疗 说 明 书 CN 1882535 B5/8 页 8 上有效的非毒性碱和酸加成盐形式。 0070 本发明的方法涉及通式 (I) 化合物的全部立体异构形式的制备， 例如几何与光学 对映体和非对映异构体及其混合物 ( 包括外消旋物 )。通式 (I) 和 (IV) 化合物的结构至少 有一个手性中心， 为与吡咯烷环上氮原子连接的碳原子。该手性中心在通式 (I) 和 (IV) 所 示的化合物中以星号 (*) 表示。该手性中心可以 R 或 S 构型存在， 所述 R 和 S 符号的使用 按照 Pure.Appl。

26、.Chem.， 45(1976)11-30 所述的规则。 0071 较佳地， 应用本发明的方法来制备 (S)- 或 (R)- 构型的通式 (I) 化合物。 0072 本文所用的术语 “(S)- 构型” 指的是这样的化合物， 它由 50以上， 更好 90以上 具有以星号表示的呈 S 构型的手性碳原子的对映体组成。 0073 本文所用的术语 “(R)- 构型” 指的是这样的化合物， 它由 50以上， 更好 90以上 具有以星号表示的呈 R 构型的手性碳原子的对映体组成。 0074 本发明的方法特别适合制备 “(S)- 构型” 的通式 (I) 化合物。 0075 在这种情况下， 本发明的方法最好采用。

27、 (S)- 构型或 (R)- 构型的通式 (IV) 化合物 进行。 0076 令人惊讶地发现， 在进行本发明的方法的过程中， 没有发生外消旋作用。 0077 当 R3和 / 或 R4不是氢， 通式 (I) 所示的化合物的结构具有至少一个附助手性中 心， 它是与 R3和 R4连接的碳原子。 0078 在这种情况下， 本发明的方法可包含多一个步骤， 在所述步骤中， 分离得到的非对 映异构体。这样的分离可以任何合适的方法进行。较佳地， 通过色谱法特别是采用手性固 相色谱法进行分离。 0079 本发明的方法特别适合制备 (2S， 4S) 和 (2S， 4R) 构型的通式 (I) 化合物。此处所 用的术。

28、语 (2S， 4S) 或者 (2S， 4R) 指的是这样的化合物 ： 它由 50以上， 更好 90以上的 非对映异构体组成 所述非对映异构体具有以星号表示的呈S构型的手性碳原子以及与R4 连接呈 S 构型 ( 或者 R 构型 ) 的碳原子。 0080 以下实施例仅起着举例说明本发明的目的， 并不以任何方式意味着或者解释为对 本发明的限制。 本领域技术人员在不超过本发明的精神和范围内可对以下实施例作常规变 换和改进。 具体实施方式 0081 实施例 1 ： (2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺的合成 0082 1.1(2S)-2- 氨基丁酰胺游离碱的合。

29、成 0083 0084 在 5 升反应器中加入 1800ml 异丙醇。室温下边搅拌边加入 1800g(2S)-2- 氨基丁 酰胺酒石酸盐。保持温度在 25以下， 缓慢加入 700ml 25氢氧化铵水溶液。混合物搅拌 说 明 书 CN 1882535 B6/8 页 9 多 3 小时， 然后在 18保持 1 小时完成反应。滤出酒石酸铵。得率 ： 86。 0085 1.25- 羟基 -4- 正丙基 - 呋喃 -2- 酮的合成 0086 0087 在反应器中加入庚烷 (394ml) 和吗啉 (127.5ml)。将混合物冷却至 0， 加入乙醛 酸 (195g， 150ml， 50w， 溶于水中 )。混合。

30、物在 20加热 1 小时， 然后加入戊醛 (148.8ml)。 反应混合物在 43加热 20 小时。冷却至 20后， 向混合物缓慢加入 37盐酸水溶液 (196.9ml)， 再搅拌 2 小时。 0088 除去庚烷相之后， 水相用庚烷洗三次。向水相加入二异丙醚。除去有机相， 水相再 次用二异丙醚 (2x) 萃取。合并二异丙醚相， 用盐水洗涤， 然后共沸蒸馏干燥。经过滤和蒸 发溶剂后， 得到 170g 5- 羟基 -4- 正丙基 - 呋喃 -2- 酮， 为褐色油。得率 ： 90.8。 0089 1.3(2S)-2-(4R)-2- 氧 代 -4- 正 丙 基 -1- 吡 咯 烷 基 ) 丁 酰 胺 。

31、和 (2S)-2-(4S)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺的合成 0090 0091 真空下共沸蒸馏干燥 (2S)-2- 氨基丁酰胺在异丙醇中的溶液， 所述溶液含有 250g 上述得到的化合物。15至 25的温度下， 在干的 (2S)-2- 氨基丁酰胺溶液中加入 5- 羟 基 -4- 正丙基 - 呋喃 -2- 酮 (290g) ； 将混合物加热至 30， 在该温度下保持至少 2 小时。 然后加入乙酸 (1.18 当量 )、 Pd/C 催化剂 (5w/w ； JohnsonMatthey， 5 Pd/C-87L 类 )， 加 压条件下向该系统通入氢气。温度最高为 40，。

32、 氢气压力在 0.2bar 至 0.5bar 之间， 反应 开始后搅拌至少 20 小时。再将溶液冷却至 15至 25之间的温度， 过滤去掉催化剂。使 产物在异丙醇中的溶液与乙酸异丙酯共沸蒸馏， 使溶液的溶剂转为乙酸异丙酯。有机相先 后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 然后过滤。重结晶析出后， 得到 349g(2S)-2-(4R)-2- 氧 代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺和 (2S)-2-(4S)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺 ( 得率 ： 82.5 )。 0092 1.4(2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺的。

33、制备 0093 在 252温度下， 采用 (CHIRALPAK AD 20m) 手性固相、 正己烷 / 乙醇 (45/55， V/V) 为洗脱剂， 以色谱法分离步骤 1.3 得到的两个非对映异构体。 0094 粗的 (2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺在乙酸异丙酯中重 说 明 书 CN 1882535 B7/8 页 10 结晶析出， 得到纯的 (2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 丁酰胺 ( 总得率 ： 80 )。 0095 实施例 2 ： (2S)-2-(4R)-2- 氧代 -4- 正丙基 -1- 吡咯烷基 ) 。

34、丁酰胺的合成 0096 0097 除了步骤 1.1 中采用 (2S)-2- 氨基丁酰胺盐酸盐在异丙醇中的溶液 (27.72g， 1.2 当量 ) 中和 NH3/ 异丙醇溶液 (3.4-3.7mol/L) 外， 重复实施例 1。过滤除去溶液中的氯化 铵， 该溶液直接与 5- 羟基 -4- 正丙基 - 呋喃 -2- 酮 (23.62g， 1.0 当量 ) 进行反应， 无需在 中间过程中干燥 (2S)-2- 氨基丁酰胺溶液。分离两个非对映异构体和重结晶析出后的得率 约 84。 0098 实施例 3 ： (S)-(-)- 乙基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺的合成 0099 0100 将 (2S)。

35、-2- 氨基丁酰胺游离碱 (2g) 溶解在水 (80ml) 中， 加入 2， 5- 二甲氧基 -2， 5- 二氢呋喃 (2.4ml， 1 当量 )。室温下加入盐酸水溶液 (2.4ml， 1.5 当量 )， 反应混合物搅拌 1.5 小时。然后加入碳酸钠直至混合物的 pH 值达到 8-9。再将在水和乙醇混合物 (20ml) 中的 Pd/C(5 ) 催化剂与氢气一起加入混合物中， 保持 35 分钟。溶液在 15至 25的温 度下冷却， 滤去催化剂。 0101 真空除去乙醇， 用乙酸乙酯萃取所希望的化合物 ； 有机溶液用盐水洗涤， 硫酸镁干 燥， 蒸发， 得到 (S)-(-)- 乙基 -2- 氧代 -。

36、1- 吡咯烷乙酰胺 ( 得率 ： 13 )。 0102 实施例 4 ： 1-(1S)-1-( 氨基羰基 ) 丙基 -5- 氧代 -3- 吡咯烷甲酸甲酯的合成 0103 0104 将在甲醇 (40ml) 中的 2- 羟基 -5- 氧代 -2， 5- 二氢 - 呋喃 -3- 甲酸甲酯 (3.08g) 加入到加氢反应器中 (2S)-2- 氨基丁酰胺 (2.0g) 在甲醇 (30ml) 中的溶液， 室温保持混合 说 明 书 CN 1882535 B8/8 页 11 物至少 2 小时。然后加入 Pd/C 催化剂 (10w/w ； Johnson Matthey， 5 Pd/C-87L 类 )， 加 压条件下向该系统通入氢气。温度最高为 40， 氢气压力在 4bar 至 5bar 之间， 反应开始 后搅拌至少 20 小时。再将溶液冷却至 15至 25之间的温度， 过滤去掉催化剂。真空蒸 发溶剂， 经制备性液相色谱法 ( 洗脱液 ： 二氯甲烷 / 甲醇 95 5) 纯化得到的黄色产物 ( 得 率 ： 43 )。 说 明 书 。