合成44甲酯基苯基丁醛的方法.pdf

本发明提供了一致合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法，包括如下步骤：将对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行缩合，后处理时采用有机溶剂萃取，加入硅胶脱色，蒸去有机溶剂后即可得到4-(4-甲酯基苯基)丁醛。用本发明方法得到的产品收率可达80％以上，GC检测纯度可达95％以上，可以不需精制直接用于合成培美曲塞二钠的下一步溴代反应。本发明方法工艺操作简单，所用试剂价廉且来源易得，适合工业化生产。

1.  一种合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行缩合，反应产物采用有机溶剂萃取，萃取相加入硅胶脱色，蒸去有机溶剂后即可得到4-(4-甲酯基苯基)丁醛。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂选自C5-C8的烷烃、石油醚或C2-C4的醚中的一种或一种以上。

3.  根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所说的C5-C8的烷烃选自正己烷或环己烷，C2-C4的醚选自异丙醚。

4.  根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所说的有机溶剂选自正己烷或环己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，混合的体积比例为：4～8∶1。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：将对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行缩合，加入水终止反应，然后采用有机溶剂萃取，将得到的有机相，用碳酸氢钠溶液调pH至7～8后再用水洗，然后硅胶脱色，蒸去有机溶剂后，即可得到4-(4-甲酯基苯基)丁醛。

6.  根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所说的碳酸氢钠溶液的重量浓度为1％～饱和溶液。

7.  根据权利要求6所述的方法，其特征在于，碳酸氢钠溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

8.  根据权利要求5～7任一项所述的方法，其特征在于，加入水后得到的混合物与有机溶剂的体积比为1∶0.1～1。

9.  根据权利要求8所述的方法，其特征在于，加入水后得到的混合物与有机溶剂的体积比为1∶0.15～0.50。

合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法
技术领域
本发明涉及合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法。
背景技术
4-(4-甲酯基苯基)丁醛是合成抗肿瘤药培美曲塞二钠的关键中间体。关于其合成方法报道的主要有三种：一是J.Org.Chem.，1990，55：3222-7报道采用3-丁炔-1-醇与对溴苯甲酸甲酯缩合，然后再经钯炭氢化还原，PCC氧化醇得到产品，此法步骤繁琐，且试剂昂贵；二是Tetrahedron Letters，1989，30：6629-32报道采用3-丁烯-1-醇与对溴苯甲酸甲酯缩合，经柱层析分离得到纯品，此法需要柱层析，不适合工业化生产；三是化工时刊，2006，20：54-55.报道将3-丁烯-1-醇与对溴苯甲酸甲酯缩合得到的4-(4-甲酯基苯基)丁醛粗品与亚硫酸氢钠反应形成磺酸盐，再用盐酸处理得到纯品，此法得到的产品纯度高，但总收率只有38％。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法，以克服上述技术的不足，以便于工业化生产。
本发明的方法包括如下步骤：
将对溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇进行缩合，然后采用有机溶剂萃取，萃取相加入硅胶脱色，蒸去有机溶剂后即可得到4-(4-甲酯基苯基)丁醛；
具体的包括如下步骤：
(1)将对溴苯甲酸甲酯溶于DMF中，加入二水合乙酸锂，氯化锂，四丁基溴化铵，鼓氮气，再加入3-丁烯-1-醇，乙酸钯进行缩合反应，然后加入水终止反应；再加入有机溶剂萃取，将得到的有机相，用碳酸氢钠溶液调pH至7～8后再用水洗，然后硅胶脱色，减压蒸去溶剂得到产品；
显然，上述过程中，采用其他碱性物质，如碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，或者直接用水洗涤至7～8后，再硅胶脱色，也能够实现本发明的目的。
所说的有机溶剂选自C5-C8的烷烃、石油醚或C2-C4的醚中的一种或一种以上；
所说的C5-C8的烷烃优选正己烷或环己烷，C2-C4的醚优选异丙醚；
优选正己烷(或环己烷)和乙酸乙酯的混合溶剂，混合的体积比例为：4～8∶1。
所说的碳酸氢钠溶液的重量浓度为1％～饱和溶液，优选饱和碳酸氢钠溶液；
优选的，缩合物的水溶液与有机溶剂的体积比为1∶0.1～1，优选0.15～0.50；
用本发明方法得到的产品收率可达80％以上，GC检测纯度可达95％以上，可以不需精制直接用于合成培美曲塞二钠的下一步溴代反应。本发明方法工艺操作简单，所用试剂价廉且来源易得，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
将对溴苯甲酸甲酯(85.0g，0.395mol)溶于1L DMF中，加入二水合乙酸锂45.0g，氯化锂50.0g，四丁基溴化铵60.0g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(34.0g，0.472mol)，乙酸钯2.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水1L，用环己烷和乙酸乙酯(6∶1，体积比)混合溶液300ml萃取3次，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8后，再用水(4×500ml)洗涤。加硅胶80g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛70.0g，收率86.0％，GC检测纯度为96.3％。
实施例2
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用石油醚(60～90℃)和乙酸乙酯(7∶1，体积比)混合溶液100ml分3次萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛8.4g，收率81.6％，GC检测纯度为96.1％。
实施例3
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用异丙醚和乙酸乙酯(9∶1，体积比)混合溶液100ml分3次萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7.5后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛8.0g，收率77.7％，GC检测纯度为95.2％。
实施例4
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1，体积比)混合溶液100ml分3次萃取，合并有机层，有机层用重量浓度5％碳酸氢钠溶液调pH至7.6后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛8.2g，收率79.6％，GC检测纯度为95.0％。
实施例4
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用正己烷和乙酸乙酯(8∶1，体积比)混合溶液120ml分3次萃取，合并有机层，有机层用重量浓度2％碳酸氢钠溶液调pH至7后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛7.6g，收率73.8％，GC检测纯度为96.5％。
实施例5
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用环己烷100ml分3次萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛5.4g，收率52.4％，GC检测纯度为96.8％。
实施例6
将对溴苯甲酸甲酯(10.8g，0.050mol)溶于150ml DMF中，加入二水合乙酸锂5.7g，氯化锂6.4g，四丁基溴化铵7.6g，鼓氮气5分钟，再加入3-丁烯-1-醇(4.3g，0.060mol)，乙酸钯0.3g，于60℃下搅拌反应10小时。冷却至25℃，加水200ml，用乙酸乙酯120ml分3次萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8后，再用水(5×50ml)洗涤。加硅胶10g搅拌半小时脱色，所得淡黄色溶液40℃减压蒸干得4-(4-甲酯基苯基)丁醛9.0g，收率87.4％，GC检测纯度为81.6％。