技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类新的含芳基环丁基的化合物及其药学上可接 受的盐。本发明还涉及这类化合物及其盐的制备方法、以及这类化合物及其盐在制备 防治肥胖疾病的药物中的应用。
背景技术
由于科学的飞速发展，物质生活条件的改善和饮食结构的不尽合理，肥胖症已经 成为日益严重的问题。美国肥胖联盟组织认为肥胖是“一种全球的传染病”，并正以“令 人惊恐的速度”上升。据世界卫生组织估计，现在全球超过10亿成人超重，至少3亿人 肥胖。这种疾病不仅限于发达的工业国家，而且在发展中国家，肥胖人数的增加速度 也显著上升。在第11届欧洲肥胖学术会议上，中国首次被列入世界肥胖发病率排行榜。 肥胖症与爱滋病、毒麻药瘾和酒癖并列为世界四大医学社会问题，是人类健康长寿的 大敌，还可诱发或加重某种常见慢性疾病的发病率，尤其是糖尿病、心脑血管系统疾 病、睡眠呼吸暂停综合征等。据统计，在过去10～20年间美国每年大约有28～32.5 万人死于肥胖及其并发症。近年来，随着人们自我保健意识的提高，减肥越来越引起 人们的重视。人们虽然可以通过各种途径减轻体重，如有规律的锻炼，同时配以健康、 均衡的饮食。但是，这些方法通常都无法达到长期的效果，因此减肥药物越来越受到 人们的青睐。因此从科研角度来说，研制安全有效的抗肥胖药物，具有重大的社会和 经济效益。
盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlofide)就是一类有减肥疗效的化学合成药， 其化学名为N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸单水合物(有一 个手性中心)。它由德国BASF公司之Knoll公司开发，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂。盐酸西布曲明(Sibutramine Hydrochlofide)于1997年11月作为减 肥药获FDA批准，并于1998年2月在美国上市，商品名Meridia，当年销售1.94亿 美元，1999年销售额已超3亿美元，目前畅销欧美20多个国家，成为欧美减肥市场 主流产品，并因此而成为德国BASF第四大产品。2000年5月，该药获国家药品监督 管理局(SDA)批准在中国上市，商品名为曲美。目前，全球服用西布曲明的为300万人。
西布曲明在体内是一种5-羟基色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(Buckett，W.R.， Thomas，P.C.& Luscombe，G.P.(1988)《神经心理药理学-生物学-精神病学大纲》 (Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiat)12，575-584和Luscombe，G.P.， Hopcroft，R.H.，Thomas，P.C.& Buckett，W.R.(1989)《神经药理学》 (Neuropharmacology)28，129-134)。研究证实该化合物通过双向作用减体重；它可 通过提高饱满感来减少对食物的摄取(Fantino，M.& Souquet，A.-M.(1995)《国 际肥胖杂志》(Int.J.Obesity)19，145；Halford，J.C.G.，Heal，D.J.& Blundell， J.E.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114，387P；和 Stricker-Krongrad，A.，Souquet，A.-M.& Burlet，C.(1995)《国际肥胖杂志》 (Int.J.Obesity)19，145)，且它通过刺激产热来增加能量消耗(Connoley，I.P.， Heal，D.J.& Stocl，M.J.(1995)《英国药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)114， 388P；和Connoley，I.P.，Frost，I.Heal，D.J.& Stocl，M.J.(1996)《英国 药理学杂志》(Brit.J.Pharmacol)117，170P)。此外，西布曲明还可以降低腰/ 臀比例，降低血中甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL-ch)，升高高密度脂 蛋白(HDL-ch)(李启富等[J]中华内分泌代谢杂志，2002，18(3)：204-205；吴 坚等[J].解放军医学杂志，2002，27(2)：172-176；和[J].中华内分泌代谢杂志， 2001，18(3)：201-202)。
现有技术进一步批露，西布曲明治疗肥胖症[(10-30)mg/d]可以降低5％-10％的 基础体重，并能较好地维持。该药物的镇静、兴奋、拟交感作用并不明显，耐受性较 好，其常见的不良反应是口干、头痛、厌食、便秘、失眠。但西布曲明不能用于冠状 动脉疾病、充血性心力衰竭、心律不齐、中风、严重肝功能受损病人，禁用于血压不 能控制的高血压病人和神经性厌食病者，有高血压史、窄角青光眼、癫痫发作史者慎 用。
现有技术还披露，西布曲明及其脱甲基化合物，能有效治疗神经精神疾病，包括 肥胖、失眠、疲劳、抑郁等；代谢疾病；以及心血管疾病。对于西布曲明、其光学异 构体及其脱甲基化合物，PCT/US2000/007202公开了其能降低怀孕后体重的增加； PCT/US2000/007255公开了其能降低血小板粘附作用；PCT/US2000/007122公开了其治 疗慢性疲劳症；PCT/US2000/007123公开了其治疗代谢综合症作用； PCT/US2000/007361公开了其治疗肥胖相关的肿瘤；PCT/US2000/007124公开了其治疗 肺性高血压；PCT/US2000/007177公开了治疗睡眠综合症；PCT/US2000/001217公开了 其戒烟作用；US 6046242公开了其治疗尿失禁作用。现有文献还披露了大规模拆分西 布曲明的方法(Tetra Asymm 2003；14(25)：3553-6)。化学合成领域研究人员也对西布曲 明作了进一步的修饰工作。例如，不对称合成R-西布曲明的方法(Organic process research and development，2006；10(2)：327-333)；西布曲明脱甲基化的方法 (US6399826)；不对称合成去甲基R-西布曲明的方法(Tetra Lett；2002；43(13)： 2331-3)。在文献J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；EN；21；1996；2583-2590中， 分别对西布曲明去甲基化合物分子中的甲基、氨基、环丁基进行了修饰，同时也对上 述衍生物纯旋光异构体制备作了研究。以下为几种具体的西布曲明衍生物结构式：
在文献Org.Lett.；EN；7；13；2005；2599-2602中对西布曲明去甲基化合物 分子结构中的甲基、氨基作了修饰，并且对上述衍生物拆分出旋光异构体，具体衍生 物旋光异构体结构式如下：
文献中虽然披露的西布曲明衍生物有很多种变化形式，但仅仅对化学形式变化进 行了初步研究，对它们是否具有与西布曲明相似的减肥药效，是否能够减轻西布曲明 的不良反应还需要进一步确证。因此，获取能够确证其药物活性和减低药物毒性的西 布曲明衍生物非常必要。
发明内容
本发明目的在于提供一组新的西布曲明的衍生物，通过对西布曲明氨基的多重修 饰，在达到现有药学活性的前提下，改善活性成分的理化性质，以降低其作为减肥药 物的毒副作用。
本发明提供了的衍生物为式(I)所示化合物，也包括其对映体或非对映体混合 物、其外消旋混合物，及上述化合物和混合物药学上可接受的盐：
其中：
X是H、卤素、CF3、C1-3烷基、烷氧基、硫代烷基和苯基中的一种；优选为卤素， 更优选是苯环对位上的氯。
R1是H或为C1～C4的直链或支链烷基，优选为异丁基。
R3可以是H、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁 氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、或者与R2和-HN-形成3-7元环(该环可以是 饱和也可以是不饱和的，也可能被一个或者多个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取 代)；R3优选是H、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰 基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、或者与R2和-HN-形成3-7元环结构(该环可以是 饱和也可以是不饱和的，该环也可以被氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基 取代)；R3更优选为H、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc) 或与R2和-HN-形成的五元饱和N杂环烷烃或4位羟基取代C1-3烷基。
当R3是H、甲酰基、乙酰基、卤代乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、 9-芴甲氧羰基时，R2可以是下述基团：C1-12烷基、苄基、取代苄基、或R4(CH2)n-(其 中：n＝1-4；R4可以是羟基、氨基、巯基、烃硫基、烃代硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、 吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或吲哚基)、R5R6(CH)-(R5可以是C1-12烷基；R6可以是羟基、氨基、巯基)、与R3和-HN-形成3-7元环；R2优选为甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、苄基、卤原子取代苄基、烷基取代苄基、 烷氧基取代苄基、羟基取代苄基、R4(CH2)n-(其中：如果n＝1-2，则R4为羟基、氨基、 巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、异丁硫基、羧酸基、 酰胺基、脲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基，吲哚基、烃硫基；如果n＝3-4，则 R4为氨基、羧酸基、酰胺基、脲基)、或R5R6(CH)-(R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、叔丁基、异丁基；R6可以是羟基、氨基、巯基)；R2最优选为H、C2-4烷基、R4(CH2)n- (其中：n＝1-4；R4是羟基、巯基、烃硫基、羧酸基、酰胺基、脲基、咪唑基)。
更为优选的，当R3是H时，R2更优选是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、 甲硫乙基、羟甲基、R4(CH2)n-(n＝1时，R4为羟基、巯基、羧酸基、酰胺基、咪唑基、 对羟基苯基、吲哚基；n＝2时，R4为甲硫、羧酸基、酰胺基；n＝3时，R4为脲基；n＝4 时，R4为胺基)、R5R6(CH)-(R5为甲基、R6为羟基)。
在特别优选的实施方案中，X苯环对位上是氯；R1是异丁基；R3是H、Cbz、Boc、 或Fmoc；R2是异丙基。该组化合物是基于实施例9的化合物和与此相关的第三组化合 物，还包括基于实施例9的化合物以Cbz或Fmoc替代Boc保护基的化合物。
在另一特别优选的实施方案中，X苯环对位上是氯；R1是异丁基；R3与NH和R2形 成吡咯环。该组化合物是基于实施例41的化合物和与此相关的第十八组化合物，或这 些化合物的盐。
本发明中术语“烷基”包括了直链和支链的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基；术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本领域的技术人员将会理解，式(I)化合物中至少含有1个手性中心。当式(I) 化合物中含有两个手性中心时，它可以存在4个对映异构体形式。式(I)所示结构的 纯旋光异构体、对映体混合物、非对映体混合物、外消旋混合物及其上述化合物、混 合物和药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
本发明采用肥胖型大鼠模型，以西布曲明为对照物，观察试验药与对照药对肥胖 型大鼠模型的减肥作用，并对所试动物进行血脂、血液生化测定与心、肝、肾等重要 器官病理学检测。结果证实，包含在式(I)中的各实验药对肥胖模型大鼠均有不同 程度的减肥作用，能明显降低肥胖型大鼠的最终体重、Lee系数、肾周围及生殖器周围 白色脂肪组织重量、生殖器周围白色脂肪细胞计数，与西布曲明的减肥作用相似；各 实验药对血清胆固醇、甘油三脂有明显的降低作用，但对实验动物血清总蛋白、血糖 无明显的影响，对重要组织器官无明显病理学损害。因此本发明化合物适合于预防和 治疗肥胖及其相关病症。
本发明提供了式(I)化合物包括其纯对映体、其外消旋体混合物、其非对映体 混合物和其可药用盐在治疗肥胖和相关病症的药物中的用途。所述‘相关病症’是指 本领域技术人员公知的与肥胖有关的医学病症。该术语包括但不仅限于下列疾病：高 血压；冠状动脉血栓形成；中风；抑郁症；焦虑；精神病(例如精神分裂症)；迟发 性运动障碍；药物成瘾；药物滥用；认知障碍；阿尔茨海默病；大脑局部缺血；痴呆； 帕金森综合症；健忘综合症；强迫症；惊恐发作；社交恐怖症、饮食紊乱；脂类综合 症；血糖过高；血脂过高；和哺乳动物、特别是人体内的应激反应。
具体实施方式
本发明化合物可以根据下述方法和步骤得到实现。
首先，参照专利GB2098602A或其它文献介绍的方法制备式(II)的原料化合物 (参见实施例1)，该原料化合物含有手性中心，本领域技术人员可以通过已知的方法 对其进行拆分，例如，通过形成可分离的非对映盐或者配合物结晶；形成可以通过例 如结晶、气-液色谱或液相色谱进行分离的非对映体衍生物；将一种对映体和对映体特 异性试剂进行选择性反应，例如酶氧化或还原，然后分离修饰和未修饰的对映体；或 者在手性环境中，例如在手性环境中，例如手性载体(例如带有结合手性配体的硅胶) 上或在手性溶剂的存在下进行气-液色谱或液相色谱。可以理解当所需的对映体通过上 述分离方法之一转化成另一种化学实体时，还需要另外释放所需的对映体形式的步骤。
式(II)所示原料化合物中的R1是H或者C1-4烷基；X独立是H、卤素、CF3、C1-3烷基、烷氧基、硫代烷基或苯基。
式(II)所示原料化合物的光学异构体准备好后，本领域的技术人员可以采用以 下两方案制备本发明式(I)所示化合物。
方案一：
在本方案中，式(III)所示原料化合物中的R3为是H、甲酰基、乙酰基、卤代乙 酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)； R2为甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、甲硫乙基、羟甲基、或者为R4(CH2)n-(n＝1 时，R4为羟基、巯基、羧酸基、酰胺基、咪唑基、对羟基苯基、吲哚基；n＝2时，R4为 甲硫、羧酸基、酰胺基；n＝3时，R4为脲基；n＝4时，R4为胺基)、或者为R5R6(CH)- (R5为甲基、R6为羟基)。
上述式(III)所示原料化合物与式(II)所示原料化合物的某一光学异构体、对 映体、非对映体、外消旋体混合物通过缩合反应生成本发明式(I)所示化合物的光 学异构体。
方案二：
其余与方案一均相同，只是R3与R2和-HN-形成3-7元环(该环可以是饱和也可以 是不饱和的，也可能被一个或者多个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代)，R2与 R3和-HN-形成3-7元环。R3与R2和-HN-形成环的式(I)所示化合物具体结构如下：
此时n＝0-4，R7为一个或者多个卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
如上述两方案，本发明式(I)所示化合物的制备中涉及到一步缩合反应，本领 域技术人员可以通过已知的方法利用缩合剂进行该化合物的制备。例如利用DCC、 DIC、BDP、BOP、EDC、AOP、PyAOP、PPAA、TOTU、HATU、HAPyU、HAMDU、 HBTU、HBTyU、HBMDU、HBPyU、DEPBT、HOAT、HOBT、PyBOP、TATU、TBTU、 PyBrop、PyCloP、CIP、TFFH、BTFFH、PyCIU、CDTP、BOP-C1、DPPA、DEPC、 BOMI、BDMP等来实现该缩合反应。
以下包括的具体的实施例以几组化合物的制备来说明本发明，不构成对本发明公 开内容的限制。实例中所用试剂及中间体或者可由商业提供，或者可由有机合成领域 那些技术娴熟人员根据标准文献方法容易地制备。本领域那些技术熟练人员可知还有 其他制备本发明化合物的方法。
原料化合物
实施例1：1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其光学异构体的制备
1、外消旋的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺的制备
参照文献的方法(中国医药工业杂志，2001；32(8)：337-9)，通过对氯苯乙 腈与1，3-二溴丙烷先行成环反应，制备环丁基中间体，再经过Grignard反应和还原 反应制备得到。收率56.2％。
2、拆分实例：将步骤1制备得到的外消旋的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁 胺20.3g用丙酮/水/甲醇＝1∶0.13∶0.7(体积比)的混和溶液300ml溶解，然后加入 L(+)-酒石酸12.1g回流0.5小时，自然冷却，室温静置2-4天，有结晶生成，过滤， 用冷的丙酮/水(100ml/13ml)洗涤，经干燥后得样品10.3g，收率33％。
取上述结晶产物25g，加入乙腈/水/乙醇300ml/65ml/30ml回流1小时，冷却至室 温过滤得白色结晶产物18g，收率72％。经碱处理后得游离碱。光学纯度99.7％。该 产物为(S)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺。
同上所述，将母液用D-(-)-酒石酸拆分得到另一种旋光异构体，收率75.2％。经碱 处理后得游离碱。光学纯度99.4％，为(R)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺。
用手性柱(手性柱为ULTRON ES-OVM(150mmx4.6mm)，流动相为0.01M KH2PO4/CH3OH(70∶30)，紫外检测波长为200nm)测定光学异构体的手性纯度，结果表 明这些化合物的光学纯度均大于99.0％。
第一组
实施例2：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺 及其异构体的制备
取实施例1中获得的未经拆分的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺250mg和 210mg N-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙酸用3ml无水THF溶解。然后再称取220mg DCC， 用25ml无水THF溶解。将DCC的THF溶液滴加到反应溶液中。滴加完毕后室温搅 拌反应过夜，有大量白色沉淀生成。滤除沉淀，并用无水乙醚反复洗涤该沉淀3次以 上。收集滤液和洗涤沉淀所用乙醚，旋干后得粗产品，然后用柱层析方法分离纯化得 到2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺。
采用拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺进行上述同样反应和处理过 程，可以得到2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺 的两种光学异构体。
实施例3：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺及其异构体的 制备
将实施例2所得产物2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁 基}乙酰胺或其光学异构体加入到CF3COOH中溶解。该溶液在室温下搅拌反应一个小 时后除净CF3COOH，有白色浑浊状物生成。将其溶解在无水乙醚中，并用饱和碳酸 氢钠溶液反复洗涤直到洗出的液体成中性为止。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该乙醚 溶液2-3次，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，所得粗品然后用柱 层析方法分离纯化得到2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺 或其光学异构体。
实施例4：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺盐酸盐的制备：
将实施例3所得产物2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰 胺用少许无水乙醚溶解后，加入盐酸乙醚，应有大量白色沉淀结晶产生，该结晶即为 2-(氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}乙酰胺盐酸盐。
第二组
实施例5：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}丙酰胺 及其异构体的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-丙酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例6：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}丙酰胺及其异构体的 制备
按实施例3方法，将实施例5中所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基， 从而得到产物。
实施例7：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}丙酰胺盐酸盐的制备
按实施例4方法制备该盐，从而得到产物。
第三组
实施例8：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基 丁酰胺的制备
按实施例2将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N-(叔 丁氧羰基)-2-氨基-3-甲基丁酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例9：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基丁酰胺的制备
按实施例3方法，将实施例8所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基， 从而得到产物。分子量为348.91(C20H29ClN2O)；MS(ESI)：350(M+H+)。
实施例10：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基丁酰胺盐酸 盐的制备
按实施例4方法制备该盐，从而得到产物。
第四组
实施例11：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-4-甲基 戊酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(叔丁氧羰基)-2-氨基-4-甲基戊酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例12：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-4-甲基戊酰胺的制 备
按实施例3方法，将实施例11所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基， 从而得到产物。
实施例13：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基 戊酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N- (叔丁氧羰基)-2-氨基-3-甲基戊酸反应，从而得到产物。
实施例14：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲基戊酰胺的制 备
按实施例3方法，将实施例13所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基， 从而得到产物。
第五组
实施例15：2-(Boc保护氨基)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-苯基 丙酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N- (叔丁氧羰基)-2-氨基-3-苯基丙酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例16：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-苯基丙酰胺的制 备
按实施例3方法，将实施例15所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基， 从而得到产物。
第六组
实施例17：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲硫 基丁酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N- (叔丁氧羰基)-2-氨基-4-甲硫基丁酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例18：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-甲硫基丁酰胺的 制备
按实施例3方法，将实施例17所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基，从 而得到产物。
第七组
实施例19：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-羟基 丙酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N- (叔丁氧羰基)-2-氨基-3-羟基丙酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例20：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-羟基丙酰胺的制 备
按实施例3方法，将实施例19所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基，从 而得到产物。
第八组
实施例21：2-(Boc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-羟基 丁酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与N- (叔丁氧羰基)-2-氨基-3-羟基丁酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例22：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-羟基丁酰胺的制 备
按实施例3方法，将实施例21所得化合物在CF3COOH中脱去氨基上的保护基，从 而得到产物。
第九组
实施例23：2-(Fmoc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-巯 基丙酰胺的制备
取未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺250mg和410mg N- (9-芴甲氧羰基)-2-氨基-3-巯基丙酸用5ml无水DMF溶解，向其中加入0.5ml三乙胺。 然后再称取300mg BDP，用25ml无水DMF溶解。将BDP的DMF溶液滴加到反应溶 液中。滴加完毕后室温搅拌反应半个小时，有大量白色沉淀生成。滤除沉淀，并用无 水乙醚反复洗涤该沉淀3次以上。收集滤液和洗涤沉淀所用乙醚，旋干后得粗产品， 然后用柱层析方法分离纯化得到2-(Fmoc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3- 甲基丁基}-3-巯基丙酰胺。
实施例24：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-巯基丙酰胺的制 备
将实施例23所得产物2-(Fmoc保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基 丁基}-3-巯基丙酰胺加入到0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中溶解。该溶液在室温 下搅拌反应半个小时后除净DMF，有白色浑浊状物生成。将其溶解在无水乙醚中，并 用饱和碳酸氢钠溶液反复洗涤直到洗出的液体成中性为止。然后用饱和氯化钠水溶液 洗涤该乙醚溶液2-3次，并用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，所得粗 品然后用柱层析方法分离纯化得到2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3- 巯基丙酰胺。
第十组
实施例25：3-(Fmoc保护氨基)-4-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-4-羰 基丁酸的制备
按实施例23方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基丁二酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例26：3-氨基-4-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-4-羰基丁酸的制备
按实施例24方法，将实施例23所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中 脱去氨基上的保护基，从而得到产物。
第十一组
实施例27：2-(Fmoc保护氨基)-N1-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}琥珀 酰胺的制备
按实施例23方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基4-酰胺基丙酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例28：2-氨基-N1-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}琥珀酰胺的制备
按实施例24方法，将实施例27所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中 脱去氨基上的保护基，从而得到产物。
第十二组
实施例29：4-(Fmoc保护氨基)-5-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-5-羰 基戊酸的制备
按实施例23方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基戊二酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例30：4-氨基-5-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-5-羰基戊酸的制备
按实施例24方法，将实施例29所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中 脱去氨基上的保护基，从而得到产物。
第十三组
实施例31：2-(Fmoc保护氨基)-N1-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}戊二 酰胺的制备
按实施例23方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基4-酰胺基丁酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例32：2-氨基-N1-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}戊二酰胺的制备
按实施例24方法，将实施例31所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中 脱去氨基上的保护基，从而得到产物。
第十四组
实施例33：1-{4-(Fmoc保护氨基)-5-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-5- 羰基戊基}脲的制备
按实施例23方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(9-芴甲氧羰基)-2-氨基5-肼基戊酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例34：1-{4-氨基-5-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺}-5-羰基戊基}脲的 制备
按实施例24方法，将实施例33所得化合物在0.05-0.1mol/L(n-Bu)4N+F-的DMF中 脱去氨基上的保护基，从而得到产物。
第十五组
实施例35：2-(Cbz保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4- 咪唑)丙酰胺的制备
取未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺250mg和410mg N- (苄氧羰基)-2-氨基-3-(1H-4-咪唑)丙酸用5ml无水DMF溶解，向其中加入0.5ml 三乙胺。然后再称取400mg BOP，用25ml无水DMF溶解。将BDP的DMF溶液滴加 到反应溶液中。滴加完毕后室温搅拌反应半个，有大量白色沉淀生成。滤除沉淀，并 用无水乙醚反复洗涤该沉淀3次以上。收集滤液和洗涤沉淀所用乙醚，旋干后得粗产 品，然后用柱层析方法分离纯化得到2-(Cbz保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁 基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺。
实施例36：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙 酰胺的制备
将实施例35所得产物2-(Cbz保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁 基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺加入到乙醇中溶解。然后向其中加入适量的10％Pd-C。常 温常压下加氢至不吸氢为止。滤出催化剂，旋除乙醇，有白色浑浊状物生成。将其溶 解在无水乙醚中，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该乙醚溶液2-3次，并用无水硫酸钠干 燥。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，所得粗品然后用柱层析方法分离纯化得到2-氨基 -N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-4-咪唑)丙酰胺。
第十六组
实施例37：2-(Cbz保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(4-羟 基苯基)丙酰胺的制备
按实施例35方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(苄氧羰基)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例38：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(4-羟基苯基) 丙酰胺的制备
按实施例36方法，将实施例37所得化合物在乙醇溶液中用10％的Pd-C脱去氨基 上的保护基，从而得到产物。
第十七组
实施例39：2-(Cbz保护氨基)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H- 吲哚基)丙酰胺的制备
按实施例35方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与 N-(苄氧羰基)-2-氨基-3-(1H-吲哚基)丙酰胺反应制备该化合物，从而得到该产物。
实施例40：2-氨基-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-3-(1H-吲哚基)丙 酰胺的制备
按实施例36方法，将实施例39所得化合物在乙醇溶液中用10％的Pd-C脱去氨基 上的保护基，从而得到产物。
第十八组
实施例41：N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}吡咯-2-酰胺的制备
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与吡 咯-2-羧酸反应制备该化合物，从而得到产物。
实施例42：N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-4-羟基吡咯-2-酰胺
按实施例2方法将未经拆分或拆分过的1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺与4- 羟基吡咯-2-羧酸反应制备该化合物，从而得到产物。
对以上实施例产物进行ESI质谱测定，结果上面列举化合物都在ESI质谱中显示预 期的分子离子峰。相关信息参看表1：
表1实施例2～42相关结构及ESI质谱信息
以上以具体实施例说明了本发明式(I)化合物及其对映异构体化合物的制备。 本发明所涵盖的化合物不限于实施例列举的内容，还包括化合物或其对映异构体化合 物在药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐特别适合于医药应用，因为与起始或基本化合物相比，它们在 水中的溶解度更大。本发明化合物存在碱性氮，因此可以与药学上可接受无机酸和有 机酸通过酸加成制备成盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、 磺酸和硫酸，有机酸例如碳酸、乙酸、草酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、丁 二酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖 酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸、氨基酸等。 因此，这类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸 氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、 碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、更酸盐、癸酸盐、 丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸 盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-环己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯乙 酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸 盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃 酸盐、谷氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。就医药目的而言，特别优选的使用盐酸盐， 实施例4、7、10中已给出由化合物成盐的方法，该方法对于其它实施例中的化合物同 样适用。
另一方面，本发明化合物还可以存在各种多晶型，例如无定型形式和结晶型。本 发明化合物的所有晶型都包括在本发明的范围内。
在应用方面，本发明化合物、其光学异构体、药用盐、晶型结构均可作为药物活 性成分用于减肥药物的制备中。以下通过实验说明其的药学效果。
减肥药物活性毒性实验
一、方法
1.肥胖动物模型的建立
将刚离乳SD大鼠除空白对照组外，给予充裕的营养饲料喂养，让大鼠每日随意进 食，以至于迅速建立肥胖动物模型。
2.实验分组、剂量确定和给药方案
将刚离乳SD大鼠210只随机分为21组，每组10只，雌雄各半，提供充裕的营养饲 料，各组大鼠每日随意进食，分组及剂量如下：
(1)空白对照组：给予基础饲料喂养。
(2)模型组：给予营养饲料喂养，不限量。
以上两组均以1％羧甲基纤维素赋型剂灌胃，其余各实验药物组均给与营养饲料喂 养，并以1％羧甲基纤维素配成相应的药物浓度灌服，给药容积均为1ml/100g，每天一 次，连续灌服30天。剂量设计按照阳性对照药物西布曲明的临床剂量10mg/人/天，按 照人与大鼠的等效剂量换算而得。
1)实施例16化合物药大剂量 0.11mg/ml
2)实施例16化合物药小剂量 0.055mg/ml
3)实施例22化合物药大剂量 0.11mg/ml
4)实施例22化合物药小剂量 0.055mg/ml
5)实施例12化合物药大剂量 0.11mg/ml
6)实施例12化合物药小剂量 0.055mg/ml
7)实施例26化合物药大剂量 0.11mg/ml
8)实施例26化合物药小剂量 0.055mg/ml
9)实施例14化合物药大剂量 0.11mg/ml
10)实施例14化合物药小剂量 0.055mg/ml
11)实施例2化合物药大剂量 0.11mg/ml
12)实施例2化合物药小剂量 0.055mg/ml
13)实施例40化合物药大剂量 0.11mg/ml
14)实施例40化合物药小剂量 0.055mg/ml
15)实施例41化合物药大剂量 0.11mg/ml
16)实施例41化合物药小剂量 0.055mg/ml
17)实施例9化合物药大剂量 0.11mg/ml
18)实施例9化合物药小剂量 0.055mg/ml
19)西布曲明 0.11mg/ml
3.观察指标
①每天称体重，然后按体重给药，并观察大小便和一般体征。
②处死前各组大鼠禁食12h，在乙醚麻醉下测体长(从鼻至肛门)及尾长并计算 李氏(Lee)指数。然后处死动物。
(Lee)氏指数＝{体重(g)×103}1/3÷体长(cm)
③取血测定血液总胆固醇、甘油三酯、总蛋白、血糖；
取生殖器周围脂肪并称体重，用2.5％甲醛乙醇固定备用，在400倍显微镜下计算 全视野中的脂肪细胞个数及大小；
⑤取心、肝、肾、生殖器，并用10％甲醛溶液固定备用，观察有无病理改变。
4. 统计处理 各组均数均用x±S表示，并作t检验处理。
二、筛选结果
(1)各用药组对肥胖大鼠血清总蛋白、甘油三酯、胆固醇、血糖的影响
结果如表2所示，各用药组血清总蛋白、血糖与模型组、空白对照组相比无明显统 计学意义；血清胆固醇、甘油三酯各用药组与模型组相比有差异或显著差异。说明各 实验药物对肥胖大鼠血清总蛋白、血糖无明显影响，各实验药物能明显降低肥胖型大 鼠血清单胆固醇、甘油三酯的浓度，与西布曲明有相似的作用。
另外，从各用药组与西布曲明阳性对照组相比分析来看，实施例2大、小剂量组、 实施例41大剂量组、实施例9大、小剂量组化合物药血清甘油三酯与西布曲明阳性组相 当，提示这些化合物很可能成为治疗效果更优的减肥药物。
可以推知，实施例9所在组的另两种化合物(实施例8和实施例10化合物)与实施 例9的化合物具有相同的活性结构，因此会有与实施例9化合物同样的药效活性；并且 进一步推知，保护基团Boc以Cbz或Fmoc代替不会对药物活性有本质改变。
(2)各用药组对肥胖大鼠体重、Lee系数、肾周围及生殖器周围白色脂肪组织重 量、生殖器周围白色脂肪细胞计数(40×10视野)的影响
结果如表3所示，模型对照组与空白对照组相比，最终体重、Lee系数、肾周围及 生殖器周围白色脂肪组织重量、减少生殖器周围白色脂肪细胞计数均有显著差异，表 明模型是成功的；实施例41化合物药、实施例9化合物药、西布曲明能明显降低肥胖大 鼠的最终体重、Lee系数、肾周围及生殖器周围白色脂肪组织重量、减少生殖器周围白 色脂肪细胞计数，与模型组相比有差异或显著差异；实施例41化合物药、实施例9化合 物药对肥胖大鼠的最终体重、Lee系数、肾周围及生殖器周围白色脂肪组织重量、减少 生殖器周围白色脂肪细胞计数，与西布曲明相比无差异，其余各用药组与西布曲明组 相比均有差异或显著差异；与空白对照组相比，各用药组均有不同程度的减肥作用。 从以上分析可以看出，各实验药物能降低肥胖大鼠的最终体重、Lee系数、肾周围及生 殖器周围白色脂肪组织重量、减少生殖器周围白色脂肪细胞计数，有不同程度的减肥 作用，其中以实施例41化合物药、实施例9化合物药药效果最佳，与西布曲明有相似的 作用。
(3)各用药组生殖器周围白色脂肪细胞，重要脏器病理切片的改变
观察病理切片照片(图片较多，本发明中恕不一一提供，但给出综合性文字描述)， 正常对照组生殖器周围白色脂肪细胞形态正常，边界清楚，在每个40×10倍视野，脂肪 细胞的数目正常。模型组生殖器周围白色脂肪细胞明显增大，边界不清，轮廓模糊， 有融合倾向；在每个40×10倍视野，脂肪细胞的数目明显减少，直径增大，脂肪细胞计 数与正常对照组有统计学显著差异。用药各组生殖器周围白色脂肪细胞形态介于模型 组与正常对照组之间，其中，实施例41化合物药、实施例9化合物药的白色脂肪细胞形 态相对较小，脂肪细胞计数与模型对照组相比有显著差异，实施例9化合物药与西布曲 明相比无统计学差异。
重要脏器病理观察结果：正常对照组动物心、肝、肾、卵巢、睾丸均未见明显病 理改变；本发明药大剂量组动物心、肝、肾、卵巢、睾丸与正常对照组相比无显著差 异，显示所示药物除减肥作用外，未见重要器官损害，提示本发明药物可望减轻对机 体的毒副作用。
三、结论
各用药组有不同程度的减肥作用，其中以实施例9所在组和实施例41所在组的化合 物药减肥作用最佳，与西布曲明相似或更优；模型组、本发明化合物药大剂量组动物 心、肝、肾、卵巢、睾丸与正常对照组相比，未见明显病理改变。
表2各用药组对肥胖大鼠血清总蛋白、甘油三酯、胆固醇、血糖的影响
组别 血清总蛋白 (g/l) 血清甘油三酯 (mmol/l) 血清胆固醇 (mmol/l) 血糖 (mmol/l) 空白对照组 76.34±7.99 0.95±0.17▲ 2.71±0.25▲ 4.14±0.50 模型组 72.26±7.83 2.77±0.07■
4.04±0.58■
4.06±0.55 实施例16化药大剂量 76.53±7.15 1.99±0.19▲■ 2.76±0.20▲ 4.29±0.49 实施例16化药小剂量 75.45±7.11 2.21±0.36▲■
2.91±0.17▲ 4.06±0.78 实施例22化药大剂量 75.37±7.23 1.63±0.27▲■ 3.26±0.39▲□ 4.20±1.35 实施例22化药小剂量 75.58±5.34 2.10±0.32▲■ 3.43±0.41△■ 4.02±0.54 实施例12化药大剂量 76.02±5.21 1.93±0.62▲■ 2.81±0.24▲ 4.08±0.80 实施例12化药小剂量 77.66±8.19 1.78±0.44▲■ 3.23±0.42△□ 3.94±1.16 实施例26化药大剂量 73.90±5.74 1.71±0.12▲■
3.09±0.54▲ 3.98±0.44 实施例26化药小剂量 72.79±11.6 2.73±0.58▲■
2.68±0.14▲ 4.07±0.54 实施例14化药大剂量 73.39±7.73 2.69±0.43■
2.64±0.16▲ 4.05±0.70 实施例14化药小剂量 73.07±7.99 1.93±0.09▲■
2.99±0.15▲■ 4.21±0.68 实施例2化药大剂量 73.45±8.72 1.42±0.28▲■ 2.86±0.20▲ 4.19±0.60 实施例2化药小剂量 75.66±10.3 1.44±0.03▲■ 3.15±0.38▲■ 3.92±0.60 实施例40化药大剂量 72.30±7.57 1.69±0.17▲■ 2.92±0.46▲ 4.16±0.98 实施例40化药小剂量 75.09±7.23 1.95±0.38▲■ 2.86±0.30▲ 4.23±0.48 实施例41化药大剂量 76.06±10.0 1.57±0.16▲■ 2.60±0.20▲ 4.51±0.65 实施例41化药小剂量 75.37±6.93 1.91±0.12▲■ 3.11±0.17▲■ 4.18±1.10 实施例9化药大剂量 74.44±7.21 0.88±0.20▲ 2.55±0.20▲ 4.16±0.18 实施例9化药小剂量 72.34±7.84 1.01±0.06▲ 3.01±0.30▲□ 4.19±0.47 西布曲明 74.44±8.39 1.24±0.31▲ 3.07±0.27▲ 4.36±0.69
△与模型组相比，P＜0.05；▲与模型组相比，P＜0.01；
□与空白对照组相比，P＜0.05；■与空白组相比，P＜0.01；
与西布曲明组相比，P＜0.05；
与西布曲明组相比，P＜0.01；
表3各用药组对肥胖大鼠体重、Lee系数、肾周围及生殖器周围白色脂肪组织重量、 生殖器周围白色脂肪细胞计数(40×10视野)的影响
组别 最终体重 (g) Lee系数 肾周围及生殖 器周围白色脂 肪组织重量(g) 脂肪细胞计数 (40×10视野) 空白对照组 189±19▲
302.70±20.95▲
2.21±0.23▲
117.90±13.71▲
模型组 310±71■
336.63±20.17■
6.46±2.43■
30.60±6.06■
实施例16化药大剂量 294±67■
307.23±19.87▲
4.73±2.04■ 49.70±6.33▲■
实施例16化药小剂量 282±71■ 309.72±10.15▲ 6.22±3.64■ 46.60±10.74▲■
实施例22化药大剂量 286±58■ 307.09±11.74▲
4.44±1.58△■ 55.4±7.73▲■
实施例22化药小剂量 293±64■ 312.05±23.26△ 5.32±1.24■ 54.60±10.74▲■ 实施例12化药大剂量 294±46■
309.24±16.08▲ 5.28±3.15■ 48.7±11.66▲■ 实施例12化药小剂量 316±81■ 313.57±16.21△ 5.62±1.18■ 53.60±9.57▲■ 实施例26化药大剂量 294±58■
310.09±25.66△
4.82±1.51■ 51.3±9.71▲■
实施例26化药小剂量 311±74■ 315.22±13.43△
5.54±2.37■ 52.1±11.97▲■ 实施例14化药大剂量 294±68■
312.65±14.65▲
4.43±1.87■ 48.10±8.39▲■
实施例14化药小剂量 293±54■ 317.57±13.45△
6.62±1.59■ 48.20±8.27▲■ 实施例2化药大剂量 295±62■
314.12±14.08△
4.23±0.81△■ 50.02±8.28▲■
实施例2化药小剂量 292±61■ 310.70±8.23▲ 4.88±1.66■ 48.00±12.43▲■ 实施例2化药较小剂量 295±65■ 315.31±18.92△ 5.30±1.86■ 47.10±9.79▲■ 实施例40化药大剂量 287±56■
318.94±19.49
4.83±1.64■ 450.10±9.09▲■
实施例40化药小剂量 269±51■ 315.68±17.00△ 5.05±1.57■ 48.40±10.99▲■ 实施例41化药大剂量 251±34△■ 294.54±15.23▲
4.00±0.66▲■ 59.20±8.43▲■
实施例41化药小剂量 292±70■ 314.52±12.13▲ 4.89±2.59■ 52.20±6.75▲■ 实施例9化药大剂量 242±27△■ 283.58±17.77▲□ 3.87±2.08△□ 68.2±7.93▲■ 实施例9化药小剂量 295±64■ 314.44±9.18▲
4.80±1.60■ 54.80±5.45▲■ 西布曲明组 227±37▲■ 276.31±13.72▲■ 3.70±2.19▲□ 72.50±10.19▲■
△与模型组相比，P＜0.05；▲与模型组相比，P＜0.01；
□与空白对照组相比，P＜0.05；■与空白组相比，P＜0.01；
与西布曲明组相比，P＜0.05；
与西布曲明组相比，P＜0.01。
以上实验说明了本发明化合物(包括外消旋、光学异构体及它们的盐)在制药 中的应用。需要说明的是，在应用中，为了达到所需生物学效果，所需要的量依赖于 多种因素，例如所选择的特定化合物、预期用途、给药的类型和患者的临床状态。一 般而言，每日剂量在0.3mg至100mg范围内(通常3mg至50mg)每天每千克体重， 例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范围内，可以按适合的 方式输注给药，剂量为10ng至100ng每千克每分钟。适合于这些目的的输注溶液例如 可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg每毫升。单一剂量例如可以含有0.1ng至 10g活性化合物。因而，注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服给药的单一 剂量制剂——例如片剂或者胶囊剂——例如可以含有1.0至1000mg，通常10至600mg。 在药学上可接受的盐的情况下，上述质量涉及作为盐基础的游离化合物的质量。用于 上述病症预防或者治疗的化合物可以根据式(I)的化合物本身，但是它们优选地与 可接受的载体一起呈现药物组合物的形式。当然载体必须是相容的，也就是说它与所 述组合物的其他成分是相容的，并且对患者的健康是无害的。载体可以是固体或者液 体或者二者皆是，优选地与化合物配制成单一剂量，例如片剂，其中可以含有0.05至 95重量％活性化合物。还可以存在另外的药学活性物质，包括另外的根据式(I)的 化合物。本发明的药物组合物可以按照任何已知药学方法加以制备，这些方法在本质 上包含将各成分与药理学上可接受的载体和/或助剂混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例 如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，不过最适合的给药方式在每个单一病 例中依赖于所要治疗的病症的类型与严重性和在每一个病例中所用的根据式(I)的 化合物类型。糖衣制剂和糖衣缓释制剂也包括在本发明范围内。优选耐酸和耐胃液制 剂。适合的耐胃液途层包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和已丁烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合于口服给药的药用组合物可以呈现独立的单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂 或片剂，在每种情况下含有某一量的根据式(I)的化合物；粉剂或是颗粒剂；在水 性或非水性液体中的溶液或悬液；或者水包油型或油包水型乳剂。正如已经提到，所 述组合物可以按照任何合适的药学方法加以制备，包括使活性化合物与载体(可以包 含一种或多种另外的组分)接触的步骤。一般而言，组合物是这样制备的，将活性化 合物与液体和/或细微分散的固体载体均匀一致的混合，然后如果必要的话，使产物成 型。因而例如，片剂可以这样制备，压制化合物(酌情与一种或多种另外的组分)的 粉末或颗粒或者使之成型。压制片可以这样制备，在合适的机器中压制化合物(酌情 混合有粘合剂、脱模剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂)的自由流动 形式(例如粉末或者颗粒)。成型片可以这样制备，在合适的机器中使用惰性液体稀释 剂湿润的粉末状化合物成型。
适合与经口(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，它含有根据式(I)的化合物 和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，和软锭剂，它在惰性基质中包括化合物， 基质例如为明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的药物组合物优先地包含根据式(I)的化合物的无菌水型制 剂，它们优先地与预期受药者的血液是等渗的。这些制剂优选地是静脉内给药的，不 过它们也可以作为注射剂皮下、肌内或真皮内给药。所属制剂可以优选地这样制备， 将化合物与水混合，使所得溶液无菌合于血液等渗。本发明的可注射组合物一般含有 0.1至5重量％活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优先地呈现单一剂量栓剂。它们可以这样制备，将 根据式(I)的化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂，混合，使所得混合 物成型。
适合于皮肤局部用药的药物组合物优选地呈现软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾 剂、气雾剂或油剂。可以使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和两种或多 种这些物质的组合。一般而言，活性化合物的浓度占组合物重量的0.1至15％，例如 0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合于透皮给药的药物组合物可以呈现单一的贴剂，它们 适合与患者的表皮长期紧密接触。这类贴剂适合含有活性化合物的任选被缓冲的水溶 液，化合物溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适合的活性化合物可以通 过电子运转或离子电渗而被释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)所述。
本发明的化合物因对脂质代谢的有益作用而显著，它们特别适合于哺乳动物减重 和减重后维持减少了的重量，和用作减食欲剂。化合物因它们的低毒性和较少的副作 用而显著。可以采用单独的化合物或者与其他减重或减食欲活性化合物的组合。
这种类型另外的减食欲活性化合物例如在Roten Liste第01章减重剂/食欲抑制剂 中有述，还可以包括这样的活性化合物，它们增加生物的能量转换，从而引起重量的 减少，或者这样的化合物，它们影响所述生物的一般代谢，以致所增加的热量摄取不 会导致所述生物脂肪积存的扩大，正常的热量摄取导致脂肪积存的减少。该化合物适 合于超重或肥胖的预防，特别是治疗。该化合物此外适合于II型糖尿病、动脉硬化的 预防，特别是治疗，适合于脂质代谢的正常化和高血压的治疗。化合物充当MCH拮抗 剂，还适合于感觉障碍和其他精神病指征得治疗，例如抑郁、焦虑性神经机能病、精 神分裂症，以及与昼夜节律有关的障碍的治疗和药物滥用的治疗。
另一方面，本发明的化合物可以与一种或多种另外的药理活性物质联合形成复方 药，后者例如可以选自由抗糖尿病剂、抗脂肪剂、血压降低活性化合物、降脂剂和由 糖尿病所导致或与糖尿病有关的并发症的治疗和/或预防活性化合物组成的组。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、淀粉不溶素、GLP-1与GLP-2衍生物，例如由 Novo NordiskA/S公开在WO98/08871中的那些，以及口服降血糖活性化合物。
所述口服降血糖活性化合物优先地包括磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噁二唑烷二酮、 噻唑烷二酮、葡萄苷酶抑制剂、高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂 (例如由Novo Nordisk A/S公开在WO 97/26265和WO 99/03861中的那些)、胰岛素 至敏剂、胰岛素受体激酶活化剂、参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂(例 如糖原磷酸酶抑制剂)、葡萄糖摄取与葡萄糖排泄的调制剂、改变脂质代谢的化合物(例 如抗高脂血活性化合物和抗脂血活性化合物，例如HMGCoA还原酶抑制剂)、胆固醇 运转/胆固醇摄取抑制剂、胆酸重吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制 剂、减少营养剂摄取的化合物、PPAR与RXR激动剂和作用于β细胞ATP依赖性钾通 道的活性化合物。
本发明的一种具体实施方式，是本发明化合物与胰岛素合用以联合给药。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与磺酰脲复配用以联合给药，例如甲苯磺 丁脲、格列本脲、格列没脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特。
在另一种实施方式中，本发明化合物与双胍复配用以联合给药，例如二甲双胍。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与氯茴苯酸复配用以联合给药，例如瑞各 类列奈。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与噻唑烷二酮复配用以联合给药，例如曲 格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)或由Dr.Reddy’s Research Foundation公开在WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4- 氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与α-葡糖苷酶抑制剂复配用以联合给药， 例如米格列醇或阿卡波糖。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与作用于β细胞ATP依赖性钾通道的活性 化合物复配用以联合给药，例如甲苯磺丁脲，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列 齐特或瑞格列奈。
在另一种实施方式中，本发明化合物是与抗高血脂活性化合物或抗脂血活性化合 物复配用以联合给药，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、菲诺贝特、吉菲贝齐、洛 伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、托伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、 氯伐他汀、普罗布考、ezetimibe或右旋甲状腺素。
在另一种实施方式中，本发明中一种化合物是与一种以上上述其他药物化合物复 配以联合给药，例如磺酰脲与二甲双胍、磺酰脲与阿卡波糖、瑞格列奈与二甲双胍、 胰岛素与磺酰脲、胰岛素与二甲双胍、胰岛素与曲格列酮、胰岛素与洛伐他汀等。
此外，本发明化合物可以与一种或是多种抗脂肪剂或是食欲控制活性化合物复配 以联合给药。这类活性化合物可以选自由CART激动剂、NPY拮抗剂、MC4激动剂、 阿立新(Oxexin)拮抗剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、 尿皮质激素(urocotin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑色细胞刺激激素)激动剂、CCK 激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合型血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5HT调 制剂、MAO抑制剂、韩娃皮素激动剂、galanin拮抗剂、生长激素、生长激素释放化 合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调制剂、苗条蛋白(Leptin)激动剂、多巴胺 激动剂(溴隐亭、Doprexin)、酯酶/淀粉酶抑制剂、大麻素受体1拮抗剂、酰化刺激蛋 白(ASP)调制剂、PPAR调制剂、RXR调制剂、hCNTF模拟物或TR-β激动剂组成 的组。
在本发明的一种实施方式中，抗脂肪剂是苗条蛋白或改性苗条蛋白。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是右旋苯丙胺或是苯丙胺。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是西布曲明或西布曲明的单-与二-去甲基化活性 代谢产物。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是奥利司他。
在另一种实施方式中，抗脂肪剂是马吲哚、安非拉酮或芬特明。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压活性化合物联合给药。抗高血药 活性化合物的实例有β阻滞剂，例如阿普洛尔，阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普 萘洛尔和美托格尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利， 依那普利、福辛普利、莱诺普利和雷米普利，钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地 平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，以及α阻滞剂，例如多 沙唑嗪，乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。此外，可以参照Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，Gennaro，editor，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995 的介绍进行联合给药。
不言而喻，本发明立体异构体化合物与一种或多种上述化合物和任选一种或多种 其它药理活性物质的每种适合的组合也都应视为被本发明保护范围所覆盖。