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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201480066417.6 (22)申请日 2014.12.02 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105813687 A (43)申请公布日 2016.07.27 (30)优先权数据 61/912,274 2013.12.05 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.06.03 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2014/068028 2014.12.02 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/084774 EN 2015.0。
2、6.11 (73)专利权人 心脏起搏器股份公司 地址 美国明尼苏达州 (72)发明人 戴维J特恩斯贾森J哈曼 斯蒂芬B鲁布尔 胡安加布里埃尔因卡皮耶奥 多内滋 弗兰克曼弗雷德 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 杨生平王天鹏 (51)Int.Cl. A61N 1/36(2006.01) (56)对比文件 US 7974693 B2,2011.07.05, WO 03/099373 A2,2003.12.04, US 2006/0224188 A1,2006.10.05, CN 102958563 A,2013.03.06, 审查员 孙丹 (54)发明名称 自主调。
3、制治疗的定剂量的递送 (57)摘要 方法实施例的实例可以包括接收用于间歇 神经刺激(INS)治疗的用户可编程神经刺激(NS) 剂量， 并且将具有用户可编程NS剂量的INS治疗 递送到患者的自主神经目标。 递送INS治疗可以 包括递送NS突发， 并且递送NS突发可以包括在心 脏周期的一部分期间递送每心脏周期的NS脉冲 数量以及在心脏周期的剩余部分期间不递送NS 脉冲。 方法可以进一步包括感测在心脏周期内的 心脏事件， 以及使用感测出的心脏事件控制INS 治疗的用户可编程NS剂量的递送以定时每心脏 周期的NS脉冲数量的递送从而提供用户可编程 NS剂量。 用户可编程NS剂量可以确定每心脏周期 的NS。
4、脉冲数量。 权利要求书2页 说明书10页 附图10页 CN 105813687 B 2018.03.27 CN 105813687 B 1.一种用于递送电刺激的系统， 包括： 心脏周期监控器， 其被配置成监控心脏周期内的心脏事件； 神经刺激器， 其被配置成将神经刺激NS递送到自主神经目标； 存储器， 其被配置成存储用于间歇神经刺激INS治疗的可编程NS剂量参数， 所述可编程 NS剂量参数包括用于每心脏周期的NS脉冲数量的值； 通信系统， 其被配置成接收用于包括用于每心脏周期的NS脉冲数量的值的NS剂量参数 的编程指令， 并且将用于每心脏周期的NS脉冲数量的值存储在所述存储器中； 控制器， 其被。
5、配置成控制所述神经刺激器将所述INS治疗递送到所述自主神经目标， 其 中所述控制器、 所述存储器、 所述神经刺激器以及所述心脏周期监控器被配置成协作以实 施递送所述INS治疗的过程， 其包括： 感测心脏周期内的心脏事件； 和 递送NS脉冲的NS突发， 包括使用感测到的所述心脏周期内的心脏事件来定时所述NS突 发的递送， 包括在心脏周期的第一部分期间递送所述每心脏周期的NS脉冲数量， 在所述心 脏周期的剩余部分期间没有NS脉冲； 其中， 所述系统被配置成显示剂量计以提供用于当前用户可编程NS剂量的、 或者用于 用户提议NS剂量的或者用于当前用户可编程NS剂量和用于用户提议NS剂量这二者的一段 时。
6、间上的剂量的指示符。 2.根据权利要求1所述的系统， 其中： 所述存储器被配置成存储预设剂量， 所述预设剂量包括每周期的第一数量脉冲的正常 剂量以及每周期的第二数量脉冲的更高剂量， 所述第二数量大于所述第一数量； 以及 所述通信系统被配置成接收对所述预设剂量之一进行编程以提供在所述存储器中的 用于所述每心脏周期的NS脉冲数量的值的指令。 3.根据权利要求1所述的系统， 其中： 所述存储器被配置成存储预设剂量， 所述预设剂量包括在活动状态期间每周期的第一 数量脉冲以及在静止状态期间每周期的第二数量脉冲； 所述系统进一步包括传感器， 其被配置成感测患者是处于所述静止状态还是处于所述 活动状态； 以。
7、及 所述控制器被配置成基于所述患者是处于所述静止状态还是处于所述活动状态而选 择所述预设剂量之一。 4.根据权利要求1-3中的任一项所述的系统， 其中所述系统进一步包括传感器， 其被配 置成感测在确定心率改变中使用的生理参数， 所述控制器被配置成基于感测出的生理参数 确定所述心率改变， 并且基于所述心率改变来调整在所述心脏周期的部分期间要递送的每 心脏周期的NS脉冲数量。 5.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中所述控制器被配置成： 在NS打开时间窗期间递送所述每心脏周期的NS脉冲数量， 并且在所述心脏周期的不应 期内控制所述每心脏周期的NS脉冲数量的递送发生， 其中当心脏周期持续时间。
8、增加时所述 NS打开时间窗延长并且当所述心脏周期持续时间减少时所述NS打开时间窗减少； 并且 改变脉冲频率以跨所述NS打开时间窗分布所述NS脉冲， 其中当所述NS时间窗减少时所 述脉冲频率增加并且当所述NS时间窗增加时所述脉冲频率减少。 权利要求书 1/2 页 2 CN 105813687 B 2 6.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中在NS打开时间窗期间递送所述每心脏 周期的NS脉冲数量， 并且所述系统被配置成在所述心脏周期的不应期内控制所述每心脏周 期的NS脉冲数量的递送发生。 7.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中： 在NS打开时间窗期间递送所述每心脏周期的NS脉冲数。
9、量， 其中当心脏周期持续时间增 加时所述NS打开时间窗延长并且当所述心脏周期持续时间减少时所述NS打开时间窗减少； 并且 所述系统被配置成改变脉冲频率以跨所述NS打开时间窗分布所述NS脉冲， 其中当所述 NS时间窗减少时所述脉冲频率增加并且当所述NS时间窗增加时所述脉冲频率减少。 8.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中所述系统被配置成： 感测生理参数， 其中感测出的生理参数包括感测出的心率、 感测出的动作或感测出的 每分通气量， 以及 基于感测出的生理参数来调整在所述心脏周期的部分期间要递送的每心脏周期的NS 脉冲数量。 9.根据权利要求8所述的系统， 其中感测出的生理参数是心率改变。
10、的指示， 并且所述系 统被配置成当感测出的生理参数指示增加的心率时增加每周期的NS脉冲数量。 10.根据权利要求9所述的系统， 其中所述系统被配置成实施速率平滑算法以减慢对感 测出的生理参数的变化的响应时间。 11.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中所述系统被配置成在先前的心脏事件 之后没有感测出的心脏事件的一段时间之后声明心脏事件。 12.根据权利要求1-3中任一项所述的系统， 其中所述系统被配置成基于感测出的参数 得出心率， 并且基于当前的心脏周期或基于在两个或更多个心脏周期上的心率的平均数得 出当前心率。 13.根据权利要求1所述的系统， 其中： 用于编程用于INS治疗的可编程。
11、NS剂量参数的值的装置包括： 用于编程被所述INS治疗 所允许的每心脏周期的脉冲最大数量的装置， 所述神经刺激器被配置成响应于从感测的生 理参数得出的当前心率而调整在所述NS突发中的脉冲数量。 14.一种用于编程神经刺激器以将间歇神经刺激INS递送到患者的自主神经目标的系 统， 所述INS治疗包括与神经刺激NS关闭时间交替的神经刺激NS打开时间， 所述系统包括： 用于编程用于INS治疗的可编程NS剂量参数的以每心脏周期的NS脉冲为单位的值的装 置， 所述INS治疗包括在与所述NS打开时间之一对应的心脏周期的一部分期间的NS脉冲的 NS突发以及在与所述NS关闭时间之一对应的心脏周期的剩余部分期间。
12、的无NS脉冲， 其中在 所述NS突发中的脉冲数量是每心脏周期的NS脉冲数量， 其中， 所述系统被配置成显示剂量计以提供用于当前用户可编程NS剂量的、 或者用于 用户提议NS剂量的或者用于当前用户可编程NS剂量和用于用户提议NS剂量这二者的一段 时间上的剂量的指示符。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105813687 B 3 自主调制治疗的定剂量的递送 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求于2013年12月5日提交的美国临时专利申请系列号61/912,274的根据 35U.S.C 119(e)的优先权的权益， 其通过引用方式将其全部内容并入本文中。 技术领域 0003 本发明大。
13、致涉及医疗装置， 并且更具体地， 涉及用于递送电刺激的系统、 装置和方 法。 背景技术 0004 神经刺激已经被提出为用于多个条件的治疗。 神经刺激可以被递送以调制自主系 统， 其可以称为自主调制治疗(AMT)。 AMT的实例包括用于诸如睡眠失调呼吸的呼吸问题， 诸 如治疗高血压的血压控制、 心节律管理、 心肌梗死和缺血、 心力衰竭(HF)、 癫痫、 抑郁、 疼痛、 偏头痛、 饮食失调和肥胖以及运动失调的治疗。 0005 可以使用间歇地递送的神经刺激脉冲突发递送AMT。 可以通过诸如脉冲宽度、 脉冲 频率、 打开/关闭定时以及幅度的许多刺激参数确定该刺激的强度。 需要更多的确定AMT剂 量的直。
14、观方法。 发明内容 0006 在此提供的各种实施例可以提供一种通过递送AMT作为每心脏周期的剂量来确定 AMT剂量的较简单的、 直观方法。 方法实施例的实例可以包括为间歇神经刺激(INS)治疗接 收用户可编程神经刺激(NS)剂量， 并且利用用户可编程NS剂量递送INS治疗到患者的自主 神经目标。 递送INS治疗可以包括递送NS突发， 并且递送NS突发可以包括在心脏周期的一部 分期间每心脏周期递送多个NS脉冲以及在心脏周期的剩余部分期间不递送NS脉冲。 方法可 以进一步包括感测心脏周期内的心脏事件， 以及使用感测到的心脏事件控制INS治疗的用 户可编程NS剂量的递送以定时每心脏周期的NS脉冲数量。
15、的递送从而提供用户可编程NS剂 量。 用户可编程NS剂量可以确定每心脏周期的NS脉冲数量。 0007 用于编程神经刺激器以将间歇神经刺激(INS)递送到患者的自主神经目标的方法 实施例的实例， 其中INS治疗包括与NS关闭(OFF)时间交替的神经刺激(NS)打开(ON)时间， 可以包括编程用于所述INS治疗的可编程NS剂量参数以每心脏周期的NS脉冲为单位的值。 INS治疗可以包括在与所述NS打开时间之一对应的心脏周期的一部分期间的NS脉冲的NS突 发以及在与所述NS关闭时间之一对应的心脏周期的剩余部分期间无NS脉冲。 所述NS突发中 的脉冲数量是每心脏周期的NS脉冲数量。 一些实施例可以进一步。
16、包括编程用于脉冲的突发 的脉冲幅度。 0008 系统的实例可以包括心脏周期监控器、 神经刺激器、 存储器以及通信系统。 心脏周 期监控器可以被配置成监控心脏周期内的心脏事件。 神经刺激器可以被配置成将神经刺激 (NS)递送到自主神经目标。 存储器可以被配置成存储用于间歇神经刺激(INS)治疗的可编 说明书 1/10 页 4 CN 105813687 B 4 程NS剂量参数。 所述可编程NS剂量参数包括每心脏周期的NS脉冲数量的值。 通信系统可以 被配置成接收用于包括每心脏周期的NS脉冲数的值的NS剂量参数的编程指令， 并且将每心 脏周期的NS脉冲数的值存储在所述存储器中。 控制器可以被配置成控。
17、制神经刺激器将INS 治疗递送到自主神经目标。 所述控制器、 所述存储器、 所述神经刺激器以及所述心脏周期监 控器被配置成协作以实现递送所述INS治疗的过程， 其中所述过程包括感测心脏周期内的 心脏事件； 以及递送NS脉冲的NS突发。 递送NS突发可以包括使用所述感测的心脏周期内的 心脏事件递送NS突发。 在心脏周期的第一部分期间可以递送每心脏周期的NS脉冲的该数 量， 并且心脏周期的剩余部分期间可以没有NS脉冲。 0009 本概述是本申请的一些教导的综述， 并不意欲排出或者穷尽本发明主体的治疗。 关于本主题的进一步细节在详述和后附的权利要求书中找到。 当阅读和理解下述详述并且 参考组成其一部。
18、分的附图时， 对于本领域熟练的技术人员而言， 本公开的其它方面是显而 易见的， 所述详述和附图的每一个都不应该视为是具有限制性意义的。 本公开的范围由后 附的权利要求和它们的等同体限定。 附图说明 0010 在附图中通过举例说明了各个实施例。 这些实施例是说明性的且不旨在详尽或者 排除本主题的实施例。 0011 图1通过实例示出提供被同步到心脏周期的神经刺激并且使用每心脏周期的脉冲 的NS剂量的系统的实施例。 0012 图2示出系统的实例， 其可以是图1中的系统的更具体的实施例。 0013 图3示出剂量控制模块的实例， 其可以是图1或图2中的剂量控制模块的具体实例。 0014 图4通过实例示出。
19、NS脉冲的NS突发。 0015 图5通过实例示出间歇神经刺激(INS)的表示。 0016 图6通过实例示出用于神经刺激的打开/关闭定时的附加层的表示。 0017 图7通过实例示出在心电图(ECG)、 血管内(例如肺动脉)压力波形和心脏周期的收 缩和扩张部分期间心脏的不应期之间的一般关系。 0018 图8示出在NS窗期间递送的NS脉冲的NS突发的实例， 该NS窗通常对应于由ECG信号 所示的心脏的不应期的至少一部分。 0019 图9通过实例示出NS突发定时的一些实施例。 0020 图10通过实例示出关于不应期的NS突发定时的一些实施例。 0021 图11通过实例示出关于心脏周期的一些NS突发定时。
20、。 0022 图12-14通过实例示出在心脏周期期间递送脉冲的NS突发的各种实施例。 具体实施方式 0023 本主题的下面详细描述参考附图， 这些附图通过举例示出了可以实施本主题的具 体方面和实施例。 足够详细地描述这些实施例， 以使本领域的那些技术人员能够实施本主 题。 在不脱离本主题的范围的情况下， 可以利用其它实施例， 并且可以做出结构、 逻辑和电 学改变。 例如， 在此使用的神经刺激可以指示引起在神经目标中的神经通信的刺激。 然而， 神经目标可以通过适当的刺激参数刺激以在神经目标处减少或阻塞神经通信。 在本公开中 说明书 2/10 页 5 CN 105813687 B 5 提及 “某个。
21、” 、“一个” 或者 “各个” 实施例不一定是指同一实施例， 并且此提法考虑一个以上 的实施例。 因此， 下面详细描述不应被视为具有限制性意义， 并且其范围仅由附带的权利要 求以及这些权利要求请求的法律等同物的全部范围来限定。 0024 神经刺激可被递送以刺激自主神经系统(ANS)。 例如， 神经刺激可被指引为刺激在 颈部中的迷走神经(例如颈迷走神经)， 或刺激从迷走神经干分支的各种神经。 神经刺激可 指向其他自主神经系统目标。 其他自主神经刺激目标的实例包括但不限于压力感受器区 域， 如可在颈动脉窦区域， 或在肺动脉中、 化学感受器区域、 舌咽神经、 颈动脉窦神经和脊神 经中找到。 该ANS。
22、规定 “不随意” 器官。 不随意器官的示例包括呼吸和消化器官， 并且还包括 血管和心脏。 例如， ANS可以以不随意的、 反射的方式起作用来调节腺， 调节皮肤中的肌肉、 眼睛、 胃、 肠以及膀胱， 并且调节心肌以及血管周围的肌肉。 0025 ANS包括交感神经系统以及副交感神经系统。 交感神经系统与压力以及对紧急情 况的 “或战或逃反应” 有关。 在其他的效果中，“或战或逃反应” 增加血压和心率以增加骨骼 肌肉的血流量， 并且降低消化以为 “或战或逃反应” 提供能量。 副交感神经系统与放松以及 “休息和消化反应” 有关， 除了该效果之外， 该副交感神经系统还降低血压和心率， 并增加消 化以保存。
23、能量。 ANS维持正常的内部功能且与躯体神经系统一同工作。 传入神经元朝向中枢 神经系统(CNS)传送脉冲， 和传入神经元远离CNS传送脉冲。 0026 刺激交感和副交感神经系统可以引起心率和血压和其他生理的效果。 例如， 刺激 交感神经系统扩张瞳孔， 减少唾液和粘液的产生， 放松支气管肌， 减少胃的不随意收缩(蠕 动)的连续波动以及胃动力， 通过肝脏增加肝糖到葡萄糖的转化， 通过肾脏减少尿液分泌， 并且放松壁垒以及关闭膀胱的括约肌。 刺激副交感神经系统和/或抑制交感神经系统收缩 瞳孔， 增加唾液和粘液的产生， 收缩支气管肌， 在胃和大肠中增加分泌物和运动性， 并在小 意图中增加消化， 增加尿。
24、液分泌， 并且收缩壁垒以及放松膀胱括约肌。 与交感神经和副交感 神经系统相关联的功能有很多并可以彼此复杂的集成。 有意影响ANS内的副交感神经活动 和/或交感神经活性的治疗可以被称为自主调制治疗(AMT)。 递送到自主神经目标的神经刺 激治疗是AMT的例子。 迷走神经是自主神经目标的例子。 例如， 颈部迷走神经可被刺激以治 疗诸如以下条件， 通过示例的方式而非限制， 高血压、 心脏衰竭、 心律失常和疼痛。 使用迷走 神经刺激可治疗的条件的其他实例包括但不限于， 偏头痛、 进食障碍、 肥胖、 炎性疾病和运 动障碍。 其他自主神经目标包括但不限于， 压力感受器区域、 化学感受器区域、 心脏脂肪垫、。
25、 迷走神经、 颈动脉窦神经、 舌咽神经的各个分支。 0027 副交感神经活动的减少有利于各种心血管疾病的发生和发展。 本主题的一些实施 例可用于通过调节自主神经张力以预防或治疗性治疗各种心血管疾病。 神经刺激治疗心血 管疾病可称为刺激心脏治疗(NCT)。 用于治疗心血管疾病的迷走神经刺激可以被称为迷走 神经刺激治疗(VST)或NCT。 然而， VST可以被递送用于非心血管疾病， 并且NCT可通过刺激迷 走神经之外的其他神经递送。 心血管疾病或可能使用AMT治疗的病症的实例包括高血压、 心 力衰竭和心脏重塑。 这些条件将简要描述如下。 0028 高血压是心脏病和其他相关的心脏疾病的原因。 当血管。
26、收缩时高血压发生。 结果， 心脏难以在较高的血压处工作以维持流动， 其可以致使心力衰竭。 高血压一般表示高的血 液压力， 例如短暂的或持续的全身动脉压升高到一个水平， 其很可能会引起心血管损害或 其他不良后果。 高血压被定义为收缩压超过140毫米汞柱或舒张压超过90毫米汞柱。 未被控 说明书 3/10 页 6 CN 105813687 B 6 制的高血压的后果包括但不限于视网膜血管疾病和中风、 左心室肥大和衰竭、 心肌梗死、 夹 层动脉瘤以及血管性疾病。 大量一般人群以及大量移植有心脏起搏器或除颤器的患者患有 高血压。 针对这个群体如果可以降低血压和高血压， 则长期死亡率以及生活质量可以得到 。
27、改善。 患有高血压的许多患者对如与生活方式改变和高血压药物治疗的治疗无反应。 0029 心力衰竭(HF)指的是以下临床综合征， 其中， 心脏功能致使能够落在足以满足周 围组织的代谢需求的水平之下的低的正常心排血量。 由于伴随的静脉和肺充血， 心力衰竭 自身可表现为充血性心力衰竭(CHF)。 心力衰竭可以是因为各种病因， 例如缺血性心脏病。 心衰患者具有受损平衡植物神经， 这与左室功能不全和死亡率增加有关。 0030 心脏重塑指心室的复杂重塑过程， 涉及结构、 生化、 神经激素和电生理因素， 这可 以导致以下心肌梗死(MI)或减少心输出量的其他病因。 由于增加心室的舒张充盈压并且由 此增加所谓的。
28、前负荷(即， 在某种程度上心室被拉伸达在舒张的结束处在心室的血液体积) 的向后失败， 心室重塑通过用作增加心输出量的生理代偿机制触发。 前负荷的增加使在心 收缩期间每搏量的增加， 被称为弗兰克斯塔林原理的现象。 当在一段时间上由于增加预载 心室拉伸， 但是， 心室变为扩张。 心室容积的扩大导致增加室壁应力在给定的收缩压下。 连 同由心室所做的增加的压力-体积功， 这充当心室心肌肥大的刺激。 扩张的不利之处是强加 在正常的残留心肌上的额外工作量和代表刺激肥大(Laplace定律)的壁张力增加。 如果肥 大不足以匹配增加的张力， 则恶性循环形成导致另外和进行的扩张。 当心脏开始扩张时， 传 入压力。
29、感受器和心肺感受器信号发送到血管舒缩中枢神经系统控制中心， 它响应荷尔蒙分 泌和交感神经放电。 血液动力学、 交感神经系统和激素改变(诸如存在或不存在血管紧张素 转化酶(ACE)活性)的组合导致参与心室重塑的细胞结构的有害改变。 持续应力引起肥大导 致心肌细胞和引起心脏功能的进一步恶化的最终壁变薄的凋亡(即， 程序性细胞死亡)。 因 此， 尽管心室扩张和肥大可以首先补偿， 并且增加心输出， 该过程最终导致收缩和舒张功能 障碍。 它已经表明心室重塑的程度与MI后和心脏衰竭的患者增加的死亡率正相关。 0031 已经提出来递送被同步到心脏周期的神经刺激脉冲的突发。 这种系统的一个例子 在美国申请号U。
30、S9370659提供， 申请日与本申请为相同的日期， 以及题目为 “自主调制治疗 的直觉递送” (代理人案卷279.L52PRV)， 该申请通过引用并入本文其全文。 因此， 例如， 本文 所述的各种实施例可以递送估计心脏定时。 0032 本文提供的各种实施例使用每心脏周期的剂量以递送AMT。 例如， 每心脏周期的剂 量可以简单地利用要在心脏周期内递送的脉冲的数量来控制。 这种方法的一个好处是更直 观的编程， 其可以减少编程参数的数量。 例如， 如果每心脏周期的脉冲数被预编程， 则临床 医生可能只需要编程幅度以控制AMT强度。 在一些实施例中， 临床医生能够控制每心脏周期 递送的脉冲的数量。 在。
31、一些实施例中， 临床医生可以能够对每心脏周期递送的脉冲的数量 和脉冲的幅度这二者进行编程。 0033 此外， 较低的频率可能对于静止时的患者更可容忍， 且患者大多是静止的的。 另 外， 相信的是， 在活动时患者可能更好地容忍以增加的频率递送的AMT。 由于对锻炼的夸大 的收缩压响应可以与增加左心室质量相关联， 所以也可以希望的是增加VNS或其它AMT， 其 引出与血压响应相反的副交感神经响应。 0034 一些实施例可以被配置成模仿对心脏活动的健康神经活动响应。 例如，“n” 个脉冲 可以在天然心脏组织不应期内递送。 一些实施例可调节刺激以考虑在速率变化时心脏周期 说明书 4/10 页 7 CN。
32、 105813687 B 7 的变化。 例如， 在本征或起搏心率增加时不应期降低。 一些系统实施例自动调整AMT突发递 送的频率以在组织不应期期间分发脉冲以维持在组织不应期和/或装置感测不应期窗口内 递送的相同数量的脉冲。 0035 直观编程可以使用几种预先设定的程序模式。 例如， 可以使用标称模式， 诸如但不 限于每个周期两个脉冲， 和高输出模式诸如但不限于每个周期四个脉冲。 动态模式可被用 于在两个模式之间或多于两个模式之间切换。 例如， 每周期两个脉冲可以在静止状态期间 被递送和每个周期四个脉冲可以在活动状态期间被递送。 以举例而不是限制的方式， 该模 式可以基于活动、 速率和/或每分通。
33、气量(MV)感测切换。 0036 每心脏周期的脉冲数量可随速率下降而增加。 此外， 有可能脉冲的突发的脉冲频 率没有变化。 在速率下降时， 递送脉冲的时间窗(如不应期)可能增加。 0037 每心脏周期脉冲数量可随速度下降而下降。 以较低的速率存在较低的内在交感神 经活动。 因此， 模仿或跟随内在交感活性的治疗可以在较低的心率而每心脏周期递送较少 的脉冲。 此外， 在较少的脉冲处可以在不改变脉冲频率。 在静止速率下减少的脉冲数目可以 是更可容忍的。 另外， 由于患者通常在静止速率下， 所以减少的递送脉冲的数量可能增加电 池供电的神经刺激器的寿命。 0038 动态系统可以调整脉冲的数量和脉冲频率。。
34、 例如， 动态系统可以通过以增加的速 率增加每个周期的脉冲数量， 并且增加具有增加的速率的脉冲之间的频率以保留在收缩的 不应期窗口内。 0039 动态系统可以根据心率或活动或有心率和活动输入的混合传感器而更改一个或 多个神经刺激参数。 这些神经刺激参数可以包括脉冲宽度、 幅度、 脉冲宽度和幅度的乘积 (例如乘积脉冲宽度*幅度)和脉冲频率中的一个或多个。 0040 一些实施例可基于心脏周期对占空比进行编程。 通过示例而非限制的方式， 该系 统可以被编程为在10个心脏周期内提供占空比的刺激打开部分， 并在50个心脏周期内提供 占空比的刺激关闭部分。 此编程的占空比可以基于检测到的心率进行调节。 例。
35、如， 心脏周期 的数目可以随速率增加而减小。 例如， 减少可用于保持在一段时间(例如分钟)上递送的平 均电荷量。 通过示例的方式而非限制， 如果系统被编程有以每分钟60次的心率的10个心脏 周期的占空比的刺激打开部分和50个心脏周期的占空比的刺激关闭部分， 则所述系统可以 被编程以通过改变占空比的刺激打开部分为5个心脏周期， 以及占空比的刺激关闭部分为 55个心脏周期， 来响应检测到的每分钟120次心率。 因此， 假设脉冲宽度不变化， 在一分钟上 传送的能量在以下情况下保持相同， 心率为每分钟60次(例如从约时间0秒至约10秒的第一 个10个心脏周期期间递送的10个脉冲)或每分钟120次(例如。
36、从约时间0秒至约2.5秒的第一 个5个心脏周期期间递送的5个脉冲和例如从约时间30秒至约32.5秒的第60至65个心脏周 期期间递送的5个脉冲)。 0041 心脏脉冲的剂量可以在心脏内周期内在一个或多个特定时间发送。 因此， 各种实 施例可确定心脏事件， 并使用心脏事件以定时脉冲的NS突发的递送。 心脏事件可以通过心 电图、 监测血压波(体积描记法)、 心音、 颈动脉音、 心脏起搏器检测(针对CRT的几乎100的 心脏周期)、 来自其他设备(外部、 ICD、 压力监控器等等)传送的信息来确定。 这些实例被提 供作为非限制性例子。 心脏 “事件” 可以是从最后检测到的心脏事件 “超时” ， 类似。
37、于用于诸 如起搏器的心律管理(CRM)设备的较低的速率限制(LRL)。 一些检测到的心脏事件， 诸如室 说明书 5/10 页 8 CN 105813687 B 8 性早搏(PVC)、 抗心动过速起搏(ATP)、 或LRL可以利用通过心率确定的频率触发特定剂量。 当前心率可以通过在逐周期的基础上(即， 如心脏起搏器)或基于前述周期的平均来确定。 例如， 心率可以通过举例而不是限制的方式基于最后四个心脏周期。 平均可基于其他数量 的心脏周期。 0042 美国专利号7,542,800， 指配给心脏起搏器公司的题目为 “同步神经刺激到心脏周 期的方法和设备” 讨论和示例同步神经刺激到心脏周期。 美国专。
38、利号7,542,800通过引用以 其整体并入本文。 本主题可以在这样的系统中实现， 因为它控制每个心脏周期递送的NS剂 量。 0043 图1通过示例的方式示出提供神经刺激的一个实施例， 其同步于心脏周期并使用 每心脏周期的脉冲的NS剂量。 示出的系统100可包括第一系统101， 诸如可植入装置， 和第二 系统102， 诸如外部装置， 用于对第一装置进行编程。 示出的第一系统101可以包括心脏周期 同步神经刺激电路103； NS电极104， 用于递送神经刺激； 和参考信号传感器105， 用于检测心 脏周期内的参考。 参考的检测允许电路103在使心脏周期内的NS脉冲的突发的递送同步。 第 一系统1。
39、01还可以包括一个或多个活动传感器106和另一个或多个生理传感器107， 该生理 传感器107可以用于为由第一系统101递送的NS治疗提供反馈或感测和记录诊断数据以由 系统的用户进行评估。 0044 参考信号传感器105感测表示心脏周期的参考信号。 参考信号传感器105可以是可 植入参考信号传感器。 定时参考事件是被选择为神经刺激被同步到的定时参考的心脏周期 的反复出现的特征。 参考信号传感器105可构造成心外和血管外放置， 即， 放置在心脏和血 管外部。 参考信号传感器的实例可以包括用于感测皮下ECG信号的一组电极、 用于感测指示 心音的声学信号的声学传感器和用于感测指示血液动力学性能的血液。
40、动力学信号的血流 动力学传感器。 第一系统101可具有可植入的壳体， 其包含参考信号传感器105和心脏周期 同步神经刺激电路103。 在实施例中， 参考信号传感器105被并入到可植入壳体上。 在实施例 中， 参考信号传感器105通过一个或多个引线被电连接到第一系统101。 在实施例中， 参考信 号传感器105可经由体内遥测链路可通信地耦合到第一装置或系统101。 0045 心脏周期同步神经刺激电路103可以包括刺激输出电路108、 参考事件检测电路 109和刺激控制电路110。 参考事件检测电路109从参考信号传感器105接收参考信号并检测 来自参考信号的定时参考事件。 刺激控制电路110控制。
41、神经刺激脉冲的递送， 并包括同步电 路111。 同步电路111可被配置成接收指示出每个定时参考事件的检测的信号并且使神经刺 激脉冲到检测出的定时参考事件的递送同步。 刺激输出电路108可以被配置成当从刺激控 制电路110接收脉冲输送信号后递送神经刺激脉冲。 第一系统101可以进一步包括活动鉴别 器112来基于来自活动传感器106的输出确定活动水平。 刺激控制电路110可以包括剂量控 制模块113， 其被配置为通过控制每心脏周期递送的NS脉冲的突发来控制NS的剂量。 刺激控 制电路113可以使用活动和/或其它感测到的生理参数以控制每个心脏周期递送的剂量。 0046 该心脏周期同步神经刺激电路10。
42、3可以包括存储器114， 其可以包含预编程的或用 户可编程的NS剂量S115， 以用于在心脏周期内递送一个或多个NS脉冲的突发， 并且还可以 包括通信电路116， 用于与第二系统102通信。 第二系统102具有通信电路117， 用于与第一装 置或系统101的通信电路116进行通信。 第二系统102还包括剂量编程接口118， 其由用户使 用以将剂量编程入存储器114。 剂量可递送为每心脏周期的脉冲。 在一些实施例中， 每心脏 说明书 6/10 页 9 CN 105813687 B 9 周期的脉冲的期望数量可被编程为所期望的剂量。 在一些实施例中， 每个周期的脉冲的最 大数量可以被编程为最大剂量，。
43、 其中该系统被配置成调节剂量至小于最大剂量的可容许剂 量。 此外， 根据一些实施例， 用户可以使用第二装置或系统102编程在NS剂量内递送的NS脉 冲的期望幅度。 因此， NS脉冲的幅度可以是可编程参数， 而不管每心脏周期的脉冲数量是否 为用户可编程的值或预编程的值。 第二系统102还可以包括显示器， 并且可以被配置为提供 指示给医师在一段时间上多大刺激被递送。 这个指示可以被称为剂量计。 剂量计通知医生 多大刺激(例如脉冲数量或递送的总电荷)正在或将被递送。 可以显示脉冲参数的各种组 合， 以提供计算出或估计出的剂量。 例如， 幅度和脉冲数量的乘积可被用于提供在一段时间 上所述剂量的估计。 。
44、通过举例而非限制的方式， 该时间段可以是一小时或一天。 此外， 剂量 计可以提供反映了使用当前编程刺激参数递送的剂量的当前剂量信息， 并且还可以提供所 提议的刺激参数的剂量信息， 以允许医生在对这些参数进行编程入第一系统101的存储器 114之前确认剂量信息。 0047 图2示出其可以是图1中的系统的更具体实施例的系统的例子。 该系统201包括心 脏周期同步神经刺激电路203， 它是在图1中的心脏周期同步神经刺激电路103的特定实施 例。 心脏周期同步神经刺激电路203包括刺激输出电路208、 参考事件检测电路209和刺激控 制电路210。 0048 参考事件检测电路209可以是参考事件检测1。
45、09的具体实施例， 并且包括信号处理 器219和事件检测器220。 信号处理器219接收由参考信号传感器205感测到的参考信号并且 处理参考信号以用于准备由事件检测器220进行的定时参考事件的检测。 事件检测器220可 包括比较器， 其具有用于接收被处理的参考信号的输入以及用于接收检测阈值的另一输 入， 以及产生指示出定时参考信号的检测的检测信号的输出。 在实施例中， 信号处理器219 处理参考信号， 以提供基于单个心脏周期的定时参考事件的提取。 在实施例中， 信号处理器 219包括滤波器， 其具有对应于定时参考事件的频率范围的通带， 以防止参考信号中的不希 望的活动被事件检测器220检测到。。
46、 在实施例中， 信号处理器219包括消隐时段生成器以产 生消隐时段， 其消隐参考信号中的不希望的活动。 这种方式被应用在当定时参考事件和不 希望的活动之间的近似定时关系或其它可检测事件和不希望的活动之间的近似定时关系 是可预见的时候。 在实施例中， 消隐时段生成器产生消隐时段， 其消隐参考信号中的心脏起 搏瑕疵， 即， 递送心脏起搏脉冲引起的不希望的活动。 在实施例中， 信号处理器219包括定时 间隔生成器以产生中间事件和定时参考事件之间的定时间隔。 这种方法被应用在当中间事 件是比定时参考事件更容易检测时和当中间事件和定时参考事件之间的近似定时关系是 可预见时。 在实施例中， 信号处理器21。
47、9处理参考信号， 以提供基于多个心脏周期的定时参 考事件的提取。 在一个具体实施例中， 信号处理器219包括信号平均电路， 其将在由事件检 测器220检测定时参考事件之前在预定数量的心脏周期内的参考信号进行平均。 0049 刺激控制电路210可以是刺激控制电路110的更具体的实施例， 并包括同步电路 211， 和剂量控制213。 示出的剂量控制213可包括偏移间隔生成器221和脉冲递送控制器 222。 该同步电路211可以包括连续同步模块223和周期同步模块224中的一个或两个。 连续 同步模块223将神经刺激脉冲的递送同步至连续心脏周期的定时参考事件。 周期同步模块 224将神经刺激脉冲的递。
48、送同步至在周期的基础上的所选心脏周期的定时参考事件。 偏移 间隔生成器221产生以检测到的定时参考事件开始的偏移间隔。 脉冲递送控制器222可在偏 说明书 7/10 页 10 CN 105813687 B 10 移间隔期满时发送脉冲递送信号以开始多个神经刺激脉冲的突发的递送。 例如， 脉冲递送 控制器222可在连续心脏周期的每个内检测到定时参考事件之后发送脉冲递送信号。 在例 子中， 脉冲递送控制器222可以根据预定的样式或编程的调度表， 例如在周期性基础上， 在 被选心脏周期内检测到定时参考事件之后发送脉冲递送信号。 所示系统201还可以包括用 于刺激神经目标的NS电极104和通信电路216。
49、和具有被编程的剂量215的存储器214， 如关于 图1一般说明并讨论的。 示出的系统还可以包括生理传感器207、 活动传感器206、 活动鉴别 器212， 如关于图1一般说明并讨论的。 0050 图3示出了剂量控制模块313的例子， 其可以是在图1中的剂量控制模块113或在图 2中的剂量控制模块213的具体例子。 示出的剂量控制模块313使用被编程的剂量315控制每 心脏周期的脉冲数量。 剂量控制模块313还可以包括剂量调整模块325， 其用于基于接收到 的对剂量调整的输入来调整被编程的剂量326。 例如， 剂量控制模块313可以被配置为改变 在心脏周期期间递送的NS脉冲的脉冲频率327， 或在心脏周期期间递送的脉冲的突发的持 续时间328， 在突发内递送的NS脉冲的幅度329， 或改变每心脏周期330的脉冲数量。 剂量调 整模块325可以进一步被配置为控制可以在心脏周期期间被递送的可允许的剂量331。 例 如， 可被递送的脉冲数量可以是预先编程的剂量， 或者可以是用户可编程的剂量。 可在给定 的心脏周期中递送的脉冲数量可以由最大数量限制和/或最小数量限制。 另外， 限制(最小 和/或最大)可被放置在脉冲频率、 突发持续时间和/或幅度上。 这些限制可以是编程的限制 和/或可以从被编程的剂量得出。 例如， 该系统可以被配置成基于每心脏周期的NS脉冲的编 程。