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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201710823668.X (22)申请日 2017.09.13 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 107456665 A (43)申请公布日 2017.12.12 (73)专利权人 成都迪康中科生物医学材料有限 公司 地址 611731 四川省成都高新区西部园区 迪康大道1号 (72)发明人 王进王一夫谢强周鹏 王仪振 (74)专利代理机构 广州胜沃园专利代理有限公 司 44416 代理人 徐翔 (51)Int.Cl. A61N 5/10(2006.01) A6。
2、1M 31/00(2006.01) A61M 25/00(2006.01) A61L 29/12(2006.01) A61L 29/14(2006.01) A61L 29/16(2006.01) (56)对比文件 CN 105498073 A,2016.04.20, CN 102952263 A,2013.03.06, CN 102766268 A,2012.11.07, CN 103251449 A,2013.08.21, 审查员 刘林林 (54)发明名称 一种装载药物粒子的可降解导管 (57)摘要 本发明属于医疗器械领域， 具体涉及一种装 载药物粒子的可降解导管， 包括连接部、 设于所 述。
3、连接部两端用于容纳药物粒子的第一管腔和 第二管腔， 该导管通过药物粒子实现多个导管间 的连接， 且可以保证药物粒子在导管中的间隔一 致， 同时无需另外在导管内增加间隔块， 安装和 操作简便， 生产和操作成本低， 适于大范围推广 应用。 另外， 本发明导管中的连接部、 第一管腔和 第二管腔均由-壳聚糖/聚乳酸复合材料制成， 该材料为可降解材料， 降解时间短， 亲水性良好。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 107456665 B 2018.06.29 CN 107456665 B 1.一种装载药物粒子的可降解导管， 其特征在于， 包括连接部、 设于所述连接部两端用 于容纳药物粒子的第一。
4、管腔和第二管腔； 所述第一管腔的长度为1/2所述药物粒子长度， 所 述第一管腔的平均壁厚为0.05-0.15mm， 内径为0.8-1.8mm； 所述第二管腔的长度为1/2所述 药物粒子长度， 所述第二管腔的平均壁厚为0.05-0.15mm， 内径为0.8-1.8mm。 2.如权利要求1所述的可降解导管， 其特征在于， 所述连接部为长度为10-40mm、 直径为 0.8-1.8mm的圆柱体。 3.如权利1所述的可降解导管， 其特征在于， 所述第一管腔和第二管腔与药物粒子采用 过盈配合的方式固定。 4.如权利3所述的可降解导管， 其特征在于， 所述固定方式为条形挤压固定、 十字挤压 固定、 斜面挤。
5、压固定以及凸起圆环挤压固定中的一种。 5.如权利1所述的可降解导管， 其特征在于， 所述药物粒子为抗肿瘤药物。 6.如权利5所述的可降解导管， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为碘-125密封籽源或氟尿 嘧啶缓释颗粒。 7.如权利1所述的可降解导管， 其特征在于， 所述连接部、 第一管腔以及第二管腔均由 -壳聚糖/聚乳酸复合材料制成。 8.如权利7所述的可降解导管， 其特征在于， 所述 -壳聚糖/聚乳酸复合材料由以下步 骤制得： A)聚乳酸的制备： 其包括S1S2两个步骤： S2、 丙交酯的制备： 以含量为85wt的D,L-乳酸为原料， 无水氧化锌为催化剂， 加热升 温至100120， 减压蒸馏，。
6、 然后迅速升温至200250， 减压蒸馏， 蒸出的馏分用乙酸乙 酯洗涤并重结晶， 即得D,L-丙交酯； S2、 合成聚乳酸： 称取上述步骤制备得到的D,L-丙交酯置于干净的安培瓶中， 注入D,L- 丙交酯0.10.3质量的辛酸亚锡的三氯甲烷溶液做引发剂， 抽真空， 瓶口熔断封口， 置于 温度130160的油浴中， 聚合550h， 即获得数均分子量为610万的聚乳酸； B)复合材料的制备： 取上述制备得到的聚乳酸， 溶于有机溶剂乙酸乙酯， 超声波分散， 加入 -壳聚糖， 超声波分散， 即得。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107456665 B 2 一种装载药物粒子的可降解导管 技术领域 0。
7、001 本发明属于医疗器械领域， 具体涉及一种装载药物粒子的可降解导管法。 背景技术 0002 对于肿瘤治疗， 不仅要求要有效的杀死肿瘤细胞， 提高生存率， 同时还需要保证患 者的生存质量。 而传统的全身用药抗肿瘤治疗的方式有半衰期短、 难以长时间维持有效的 浓度、 全身毒性大及患者耐受能力差等缺陷。 采用药物植入局部放置的方式不仅可以提高 肿瘤靶位的药物浓度， 增加药物疗效的同时减少了药物用量， 进而降低了药物的不良反应 和全身毒性反应。 但要将药物准确的植入肿瘤部位并符合合理的位置规划， 植入操作难度 大， 耗时长， 有时甚至需要二次植入， 增加了创伤和治疗的风险， 增加了患者的痛苦。 0。
8、003 因此， 要一种可装载药物的粒子的可降解植入性导管， 导管可携带一定量的抗肿 瘤药物粒子植入到肿瘤部位， 药物粒子在肿瘤中位置得以固定， 且药物粒子有固定的位置 间隔， 从而实现了药物粒子的合理分布， 药物得以发挥最大的治疗效果。 并且随着肿瘤的缩 小， 可降解导管会随之缩小并降解， 减少对正常组织的伤害和毒副作用。 如中国专利申请 CN105498073A公开了一种携带药物粒子的可降解植入导管， 包括容纳药物的导管本体和设 于导管本体内的将药物间隔开来的间隔块， 导管本体和间隔块均由可降解材料制成， 但是 该导管需要在导管中增加间隔块， 无疑增加了降解的时间。 0004 由于聚乳酸具有。
9、良好的生物相容性、 生物活性和力学性能， 已成为生物降解医用 材料领域中最常使用的材料之一。 但是大量研究表明， 聚乳酸材料在实际应用中存在以下 问题： 1)亲水性不够， 对细胞的黏附较弱； 2)降解速度慢， 降解吸收时间很长(一般35年)。 0005 因此， 为了提高医用材料的品质， 有必要考虑研究开发出一种新型材料， 其具有较 好的亲水性， 且降解速度快。 发明内容 0006 本发明旨在提供一种装载药物粒子的可降解导管， 该导管可装入国家标准的碘- 125籽源和缓释药物颗粒如氟尿嘧啶缓释颗粒等的抗肿瘤药物。 装入药物的导管植入肿瘤 区域后， 在药物缓释或粒子放射治疗过程中起到固定作用， 防。
10、止药物或粒子发生位移影响 治疗效果。 另外， 该可降解导管由 -壳聚糖/聚乳酸复合材料制备而成， 具有亲水性良好， 降 解周期短。 0007 为了达到上述目的， 本发明采用以下技术方案： 一种装载药物粒子的可降解导管， 包括连接部、 设于所述连接部两端用于容纳药物粒子的第一管腔和第二管腔。 该连接部用 于连接第一管腔和第二管腔， 连接部仅仅起到连接的作用， 其可以是任意的形状， 只要能够 实现连接第一管腔和第二管腔的目的均属于本发明所述连接部的范畴内， 优选地， 连接部 最好是圆柱状， 更优选地， 连接部的直径为0.8-1.8mm。 连接部的长度优选为10-40mm。 0008 进一步地， 本。
11、发明导管与现有技术相比， 其中一个创新之处在于， 可以通过药物粒 子实现将多个导管连接， 同时不用再增加间隔块就可以保持药物粒子之间间隔一致， 安装 说明书 1/6 页 3 CN 107456665 B 3 方便简单， 降低了生产成本和操作成本。 而为了实现上述目的， 第一管腔和第二管腔与药物 粒子的长度必须严格具有以下关系： 第一管腔和第二管腔的长度为1/2所述药物粒子长度， 所述第一管腔和第二管腔的平均壁厚为0.05-0.15mm， 内径为0.8-1.8mm。 在实际装载过程 中， 先将药物粒子固定在导管a的第一管腔， 此时药物粒子的1/2长度在第一管腔里， 接着取 导管b， 使药物粒子的。
12、另外1/2长度固定于药物导管b的第二管腔， 从而实现两个导管的连 接， n个导管的连接可参考上述安装方式。 0009 进一步地， 所述第一管腔和第二管腔与药物粒子采用过盈配合的方式固定， 所述 固定方式可以为条形挤压固定、 十字挤压固定、 斜面挤压固定或凸起圆环挤压固定。 0010 进一步地， 所述连接部、 第一管腔以及第二管腔均由 -壳聚糖/聚乳酸复合材料制 成。 0011 进一步地， 上述 -壳聚糖/聚乳酸复合材料由以下步骤制得： 0012 A)聚乳酸的制备： 其包括S1S2两个步骤： 0013 S2、 丙交酯的制备： 以含量为85wt的D,L-乳酸为原料， 无水氧化锌为催化剂， 加 热升。
13、温至100120， 减压蒸馏， 然后迅速升温至200250， 减压蒸馏， 蒸出的馏分用乙 酸乙酯洗涤并重结晶， 即得D,L-丙交酯； 0014 S2、 合成聚乳酸： 称取上述步骤制备得到的D,L-丙交酯置于干净的安培瓶中， 注入 D,L-丙交酯0.10.3质量的辛酸亚锡的三氯甲烷溶液做引发剂， 抽真空， 瓶口熔断封口， 置于温度130160的油浴中， 聚合550h， 即获得数均分子量为610万的聚乳酸； 0015 B)复合材料的制备： 取上述制备得到的聚乳酸， 溶于有机溶剂乙酸乙酯， 超声波分 散， 加入 -壳聚糖， 超声波分散， 即得。 0016 针对前文所述的单一的聚乳酸材料存在的亲水性以。
14、及降解时间长问题， 发明人尝 试引入亲水基团， 但得到的可降解材料虽然亲水性有大幅度提高， 但降解时间长等问题仍 无法得到解决。 也即是说， 仅引入亲水基团无法解决上述问题， 但考虑到植入材料本身需要 具备无毒性， 良好的生物相容性等特性， 因此引入的成分越多， 越复杂也就极有可能难以保 持材料原有的生物相容性。 0017 -壳聚糖是自然界中唯一一种带正电荷的碱性多糖， 其无毒， 无刺激、 生物相容 性、 生物降解性良好， 在组织工程中被广泛应用。 更重要的是 -壳聚糖具备高亲水性。 0018 因此， 发明人尝试在聚乳酸中添加 -壳聚糖， 制备得到一种 -壳聚糖/聚乳酸复合 材料， 令人意外地。
15、是， 加入 -壳聚糖后， 材料的亲水性能与单一聚乳酸材料相比有显著提 高， 通过对复合材料的降解性能考察发现， 降解速率得到显著提高， 也就是说， -壳聚糖的 加入不仅改善了聚乳酸亲水性， 促进聚乳酸的降解， 取得了意料不到的技术效果。 0019 发明人在试验的过程中也发现了一个有趣的现象， 壳聚糖的其余两种构型， -壳 聚糖以及-壳聚糖的加入却并不能取得与 -壳聚糖一样的效果。 试验发现， 加入 -壳聚糖 以及-壳聚糖虽然改善复合材料的亲水性问题， 但令人感到意外的是， 加入 -构型以及 -构型的壳聚糖后， 降低了复合材料的降解速度， 也就是说， -构型以及-构型的壳聚糖 的加入虽然也能改善。
16、复合材料的亲水性问题， 但并不能解决聚乳酸降解时间过长的问题， 甚至还会延长材料的降解时间。 0020 本发明具有以下优点： 0021 1)本发明提供了一种可装载药物粒子的可降解导管， 其通过药物粒子实现多个导 说明书 2/6 页 4 CN 107456665 B 4 管间的连接， 且可以保证药物粒子在导管中的间隔一致， 同时无需另外在导管内增加间隔 块， 安装和操作简便， 生产和操作成本低， 适于大范围推广应用。 0022 2)本发明提供了一种 -壳聚糖/聚乳酸降解材料， 与以往的可降解聚乳酸材料相 比， 其亲水性良好， 降解时间短。 附图说明 0023 图1为本发明可降解导管的示意图； 0。
17、024 图2为两根可降解导管装载药物粒子的组装示意图； 0025 图3为三根可降解导管装载药物粒子的组装示意图； 0026 图4为本发明药物粒子与导管的固定方式示意图； 0027 图5为实施例1组动物背部切面CT图； 0028 图6为实施例1组动物背部正面CT图。 0029 图中： 1、 连接部； 2、 第一管腔； 3、 第二管腔； 4、 药物粒子； 0030 201第一管腔； 301第二管腔。 具体实施方式 0031 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。 0032 实施例1、 -壳聚糖/聚乳酸复合。
18、材料的制备 0033 A)聚乳酸的制备： 其包括S1S2两个步骤： 0034 S2、 丙交酯的制备： 以含量为85wt的D,L-乳酸为原料， 无水氧化锌为催化剂， 加 热升温至110， 减压蒸馏， 然后迅速升温至220， 减压蒸馏， 蒸出的馏分用乙酸乙酯洗涤 并重结晶， 即得D,L-丙交酯； 0035 S2、 合成聚乳酸： 称取上述步骤制备得到的D,L-丙交酯置于干净的安培瓶中， 注入 D,L-丙交酯0.2质量的辛酸亚锡的三氯甲烷溶液做引发剂， 抽真空， 瓶口熔断封口， 置于 温度150的油浴中， 聚合25h， 即获得数均分子量为6.5万的聚乳酸； 0036 B)复合材料的制备： 取上述制备得。
19、到的聚乳酸， 溶于有机溶剂乙酸乙酯， 超声波分 散， 加入 -壳聚糖， 超声波分散， 即得。 0037 对比例1、 聚乳酸复合材料的制备 0038 对比例1与实施例1的区别在于， 不加入 -壳聚糖， 其余参数及操作如实施例1。 0039 对比例2、 -壳聚糖/聚乳酸复合材料的制备 0040 对比例2与实施例1的区别在于： 用 -壳聚糖替换 -壳聚糖， 其余参数及操作如实 施例1。 0041 对比例3、 -壳聚糖/聚乳酸复合材料的制备 0042 对比例3与实施例1的区别在于： 用-壳聚糖替换 -壳聚糖， 其余参数及操作如实 施例1。 0043 实施例2、 本发明可降解导管 0044 本发明实施例。
20、1提供一种装载药物粒子的可降解导管， 包括连接部1、 设于所述连 接部两端用于容纳药物粒子4的第一管腔2和第二管腔3。 该连接部用于连接第一管腔301和 说明书 3/6 页 5 CN 107456665 B 5 第二管腔302， 连接部仅仅起到连接的作用， 其可以是任意的形状， 只要能够实现连接第一 管腔和第二管腔的目的均属于本发明所述连接部的范畴内， 优选地， 连接部最好是圆柱状， 优选地， 连接部的直径为0.8-1.8mm， 更优选地， 连接部的直径为1.2mm。 连接部的长度优选 为10-40mm， 更优选为25mm。 第一管腔和第二管腔优选为圆柱形的凹槽。 0045 进一步地， 本发明。
21、导管与现有技术相比， 其中一个创新之处在于， 可以通过药物粒 子实现将多个导管连接， 同时不用再增加间隔块就可以保持药物粒子之间间隔一致， 安装 方便简单， 降低了生产成本和操作成本。 而为了实现上述目的， 第一管腔和第二管腔与药物 粒子的长度必须严格具有以下关系： 第一管腔和第二管腔的长度为1/2所述药物粒子长度， 所述第一管腔和第二管腔的平均壁厚为0.05-0.15mm， 内径为0.8-1.8mm。 在实际装载过程 中， 先将药物粒子固定在导管a的第一管腔， 此时药物粒子的1/2长度在第一管腔里， 接着取 导管， 使药物粒子的另外1/2长度固定于药物导管b的第二管腔， 从而实现两个导管的连。
22、接， n个导管的连接可参考上述安装方式。 0046 所述第一管腔和第二管腔与药物粒子采用过盈配合的方式固定， 所述固定方式可 以为条形挤压固定、 十字挤压固定、 斜面挤压固定或凸起圆环挤压固定。 所述连接部、 第一 管腔以及第二管腔均由实施例1所述 -壳聚糖/聚乳酸复合材料制成。 0047 试验例一、 不同构型的壳聚糖对复合材料亲水性能的影响 0048 通过考察实施例1、 对比例13所述复合材料制备得到的可降解导管的接触角以 及吸收率来评价复合材料的亲水性能， 前者反映材料表面接触水时的瞬间亲/疏水性， 而后 者反映材料表面和内部主体在较长时间内的亲/疏水性， 两者结合表征材料更具有合理性。 。
23、采用接触角计测定由上述复合材料制备得到的导管对水的接触角， 并取相同质量的导管于 室温下置于蒸馏水中浸泡24h后取出， 用滤纸吸干导管表面的水后称重， 计算吸水率， 结果 如表1所示。 0049 表1接触角和吸水率 0050 组别接触角( )吸水率() 实施例165.655.2 对比例1113.511.4 对比例268.548.5 对比例371.952.9 0051 由表1可知， 加入三种构型的壳聚糖与聚乳酸复合制备得到的材料， 与不加入相 比， 接触角显著变小， 吸水率显著增加， 也就是说， 三种构型的壳聚糖均能显著提高复合材 料的亲水性， 各组之间差别不大。 0052 试验二、 不同构型的。
24、壳聚糖对复合材料体外降解性能的影响 0053 取实施例1、 对比例13所述复合材料制备得到各组导管， 将导管置于37的生理 盐水中， 每隔7d取一次样， 测其失重率， 测试结果如表2所示。 0054 失重率(m1-m2)/m1*100 0055 表2不同构型的壳聚糖对材料降解性能的影响 说明书 4/6 页 6 CN 107456665 B 6 0056 0057 由表2可以看出， 与不加入壳聚糖相比， 加入 -壳聚糖， 能够显著地增加材料的降 解速率， 置于PBS缓冲溶液中42d后材料的失重率即达到21.54。 而令人感到意外地是， - 构型以及-构型的壳聚糖的加入并没有上述的效果， 甚至还降。
25、低了材料的降解效率。 0058 试验三、 植入试验 0059 3.1试验方法 0060 3.1.1动物： 选取48只健康成年新西兰兔， 雌雄各半， 体重2.02.5kg， 随机分为4 组(实施例1组、 对比例13组)， 每组12只， 分为4个动物观察期， 每组每个观察期3只新西兰 兔， 4个观察期分别为2周、 4周、 8周和10周。 0061 3.1.2材料： 实施例1以及对比例13所述复合材料制备得到的可降解导管。 0062 3.1.3方法： 每组动物经医用酒精消毒后， 采用戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉， 在兔脊 柱两侧约4cm处作皮肤切口， 将实施例1以及对比例13所述复合材料制备得到的可降解导。
26、 管分别植入各组兔背部肌肉组织中， 缝合， 创面普通消毒。 0063 3.1.4体内降解效果测定： 分别于术后的2周、 4周、 8周和10周无痛处死动物， 切取 植入导管， 测量导管分子量变化， 评价体内降解效果。 0064 3.1.5药物粒子固定情况评价： 于术后的第10周， 无痛处死实施例1组动物， CT扫描 动物背部， 观察药物粒子在体内的固定情况， 结果如图5和图6所示。 0065 3.2结果分析 0066 3.2.1体内降解效果测定 说明书 5/6 页 7 CN 107456665 B 7 0067 0068 由上表可以看出， 本发明提供的可降解导管， 植入动物体内10周后已经完全降。
27、解； 而不加入 -壳聚糖制得的可降解导管， 降解效率有明显的下降， 植入体内10周后， 降解率为 65.40； 另外， 加入其余两种构型的壳聚糖制备得到的可降解导管， 令人意想不到的是， 其 在体内的降解效果与加入 -壳聚糖相比有极显著下降， 甚至比不加入 -壳聚糖更低， 也就 是说， 其余两种构型的壳聚糖的加入并不能提高聚乳酸材料的降解效率， 相反还会降低其 降解速率。 0069 3.2.2粒子固定情况 0070 图5中A区域内3个整齐排列的发光点为药物粒子， 从图5中可以看出药物粒子在导 管中排列整齐， 导管在体内固定情况良好； 从图6中B区域内可以看到一些整齐排列的白色 点， 也可以看出药物粒子在导管中整齐排列， 导管在体内固定情况良好。 0071 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效， 而非用于限制本发明。 任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下， 对上述实施例进行修饰或改变。 因 此， 举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变， 仍应由本发明的权利要求所涵盖。 说明书 6/6 页 8 CN 107456665 B 8 图1 图2 图3 图4 说明书附图 1/2 页 9 CN 107456665 B 9 图5 图6 说明书附图 2/2 页 10 CN 107456665 B 10 。