《喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用.pdf（15页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104151359A43申请公布日20141119CN104151359A21申请号201410337267X22申请日20140715C07F9/6512200601C07D239/9420060171申请人杭州华东医药集团新药研究院有限公司地址310012浙江省杭州市文二路391号西湖国际科技大厦C90272发明人殷建明吕裕斌李邦良74专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人汪青54发明名称喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用57摘要本发明涉及一种新的喹唑啉化合物及采用其制备用于治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症。
2、的喹唑啉巴豆基化合物的方法，该方法首先使带有氨基的原料与二乙基磷乙酸、N，N羰基二咪唑在溶剂中，温度2550下反应，使原料中的氨基转化为二乙基磷乙酰胺基，然后使该中间体与N，N二取代乙醛在溶剂中，碱性物质存在下，以及温度3020下反应生成目标化合物。本发明采用的路线通过简单的后处理即可得到纯度大于98的目标产物，目标产物总收率高达74；此外，本发明方法已成功实现公斤级目标产物的制备，易批量生产。51INTCL权利要求书3页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书11页10申请公布号CN104151359ACN104151359A1/3页21具有式IV所示。
3、结构的喹唑啉类化合物，其中，R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基或C2C12氯代烃基。2一种如权利要求1所述的喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，使式III化合物、二乙基磷乙酸、N，N羰基二咪唑在溶剂中，温度2550下反应生成式IV化合物，反应方程式如下3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。4根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式III化合物、二乙基磷乙酸、N，N羰基二咪唑三者的投料摩尔比为12052220522。5根据权利要求2或3或4所述的制备方法，其特征在于，该方法具体实施如下将式。
4、III化合物和二乙基磷乙酸分别溶于所述溶剂中，升温至2550，将二乙基磷乙酸的溶液滴加至式III化合物的溶液中，保温搅拌反应，TLC监控至式III化合物反应完全，结束反应。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，结束反应后，加入甲基叔丁基醚搅拌反应12小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，再水洗，再用甲基叔丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，洗涤后，真空干燥，得到所述式IV化合物。7根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使式II化合物和氢气在催化剂存在下，在混合溶剂中发生反应生成所述式III化合物的步骤，该步骤中，所述的混合溶剂由四氢呋喃和甲醇按重量比381。
5、组成，反应方程式如下权利要求书CN104151359A2/3页38权利要求1所述的喹唑啉类化合物用于制备具有通式I的喹唑啉巴豆基化合物的用途，其中R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基，C2C12氯代烃基；R2、R3独立地为氢，C1C12烃基。9一种具有通式I的喹唑啉巴豆基化合物的制备方法，其中R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基，C2C12氯代烃基；R2、R3独立地为氢，C1C12烃基，其特征在于，使式IV化合物与N，N二取代乙醛在溶剂中，碱性物质存在下，以及温度3020下反应生成所述式I化合物，反应方程式如下权利要求书CN104151359A3/3页4上式中，R4、R5独立地。
6、为氢或烷基。10根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为水和选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂。11根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为醇钠、醇钾中的一种或多种的组合。12根据权利要求9或10或11所述的制备方法，其特征在于，该方法具体实施如下将二取代氨基乙醛缩二乙醇滴加至盐酸中，于2035下搅拌反应生成N，N二取代乙醛，反应完毕后，加入碱中和至体系呈中性，过滤除去盐，得到N，N二取代乙醛的溶液，备用；将式IV化合物溶于溶剂中，降温至3020，加入所述碱性物质，保持温度在3020之间，搅拌下，滴加所述N，N二取代乙醛的溶。
7、液，滴加过程中控制温度在3020之间，滴加完毕，保温反应，TLC监控至式IV化合物反应完全，结束反应。13根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，反应结束后，加入水，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤至中性，再用庚烷浆洗，真空干燥，得到所述式I化合物。14根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括采取权利要求2至7中任一项权利要求所述的方法来制备式IV化合物。15根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的通式I化合物中，R1为CH2F，CHF2，C2C6氟代烃基，C2C6氯代烃基；R2、R3独立地为C1C6烃基。16根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述通式I化合物。
8、中，R1为CHF2，R2、R3均为甲基。权利要求书CN104151359A1/11页5喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用技术领域0001本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及喹唑啉类化合物，其制备方法和其在制备络氨酸激酶抑制剂中的应用。背景技术0002CN102838550A公开了具有通式I的喹唑啉巴豆基化合物，00030004其中R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基，C2C12氯代烃基；R2、R3独立地为氢，C1C12烃基。0005上述喹唑啉巴豆基化合物被证明是理想的高效双重非可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可通过作用于EGFR细胞内部分与ATP竞争性结合，抑制激酶的活。
9、性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。该类化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。0006CN102838550A还公开了结构式为式IA的喹唑啉巴豆基化合物的合成路线，具体如下0007说明书CN104151359A2/11页60008上述路线中，从化合物2到化合物IA的总摩尔收率仅有37左右。其中从化合物2到化合物1的还原反应虽然能够获得978的收率，但是，这只是仅10克规模工艺可以完全重现。
10、，无法放大生产；从化合物1到化合物IA的反应为无水反应，转化率低于50，粗产物纯度低于70；而且化合物1不能完全转化，产物复杂、杂质多，所得粗产物为油状物难以固化，必须要用柱层析来纯化，批产量低。整体而言，该方法收率低、提纯难、成本高，批产量低，不适于该类喹唑啉巴豆基化合物的工业化生产。发明内容0009本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的喹唑啉类化合物，其是理想的制备喹唑啉巴豆基化合物的中间体。0010本发明同时还要提供喹唑啉类化合物的制备方法以及利用其制备喹唑啉巴豆基化合物的方法。0011为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下0012具有式IV所示结构的喹唑啉。
11、类化合物，00130014其中，R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基或C2C12氯代烃基。0015本发明上述的喹唑啉类化合物的制备方法如下使式III化合物、二乙基磷乙酸、N，N羰基二咪唑在溶剂中，温度2550下反应生成式IV化合物，反应方程式如下0016说明书CN104151359A3/11页70017根据本发明，所述溶剂可以为四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，其中优选四氢呋喃。0018优选地，式III化合物、二乙基磷乙酸、N，N羰基二咪唑三者的投料摩尔比为12052220522。0019根据一个具体和优选方面，上述方法具体实施如下将式III化合物和二乙基磷乙酸分别溶。
12、于所述溶剂中，升温至2550，将二乙基磷乙酸的溶液滴加至式III化合物的溶液中，保温搅拌反应，TLC监控至式III化合物反应完全，结束反应。0020进一步地，结束反应后，加入甲基叔丁基醚搅拌反应12小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，再水洗，再用甲基叔丁基醚和所述溶剂的混合液洗涤，洗涤后，真空干燥，得到式IV化合物。进一步地，真空干燥可在例如3040下进行。0021进一步地，所述制备方法还包括使式II化合物和氢气在催化剂存在下，在混合溶剂中发生反应生成式III化合物的步骤，该步骤中，混合溶剂由四氢呋喃和甲醇按重量比381组成，反应方程式如下00220023上述制备化合物III。
13、的步骤中，所述催化剂可以是本领域常用的氢化催化剂，例如雷尼镍、铂、钯和铑等。0024本发明式IV化合物是理想的喹唑啉巴豆基化合物中间体，为此，本发明还特别涉及该化合物用于制备具有通式I的喹唑啉巴豆基化合物的用途，0025说明书CN104151359A4/11页80026其中R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基，C2C12氯代烃基；R2、R3独立地为氢，C1C12烃基。0027本发明采取的又一技术方案是一种具有通式I的喹唑啉巴豆基化合物的制备方法，00280029其中R1为CH2F，CHF2，C2C12氟代烃基，C2C12氯代烃基；R2、R3独立地为氢，C1C12烃基，0030该制备方法。
14、是使式IV化合物与N，N二取代乙醛在溶剂中，碱性物质存在下，以及温度3020下反应生成所述式I化合物，反应方程式如下00310032上式中，R4、R5独立地为氢或烷基。0033进一步地，所述溶剂可以为水和选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种的混合溶剂，其中优选水和四氢呋喃的组合。0034进一步地，所述的碱性物质可以为醇钠、醇钾中的一种或多种的组合。具体的可以为例如叔丁醇钠。0035根据本发明，N，N二取代乙醛可以由二取代氨基乙醛缩二醇水解得到。二取代氨基乙醛缩二醇的结构通式如下说明书CN104151359A5/11页90036其中，R4，R5的定义同上，R6，R7。
15、可以为任意烷基，优选为C1C6烷基，具体可以为甲基，乙基等。0037优选地，R4，R5独立地为C1C6烷基，具体可以为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基或正己基等。0038进一步地，该方法具体实施如下将二取代氨基乙醛缩二乙醇滴加至盐酸中，于2035下搅拌反应生成N，N二取代乙醛，反应完毕后，加入碱中和至体系呈中性，过滤除去盐，得到N，N二取代乙醛的溶液，备用；将式IV化合物溶于溶剂中，降温至3020，加入所述碱性物质，保持温度在3020之间，搅拌下，滴加所述N，N二取代乙醛的溶液，滴加过程中控制温度在3020之间，滴加完毕，保温反应，TLC监控至式IV化合物反应完全，结束反应。进一步地，反应结束后，。
16、加入水，充分搅拌，过滤，滤饼用水洗涤至中性，再用庚烷浆洗，真空干燥，得到所述式I化合物。进一步地，真空干燥可在2030下进行。0039优选地，所述方法还包括采取本发明上述的方法来制备式IV化合物。0040优选地，式IV化合物、二取代氨基乙醛缩二乙醇、碱性物质的投料摩尔比为135812。0041根据本发明，优选的通式I化合物中，R1为CH2F，CHF2，C2C6氟代烃基，C2C6氯代烃基；R2、R3独立地为C1C6烃基。0042更优选地，通式I化合物中，R1为CHF2，R2、R3均为甲基。0043优选地，步骤2中，N，N二取代乙醛具体为N，N二甲基乙醛。0044由于以上技术方案的采用，本发明与现。
17、有技术相比具有如下优点0045本发明式IV化合物是制备喹唑啉巴豆基化合物的理想中间体。本发明提出的从式III化合物到目标产物的新路线，通过简单的后处理无需柱层析纯化即可得到纯度大于98的目标产物，目标产物总收率高达74以上；此外，本发明方法已成功实现公斤级目标产物的制备，易批量生产。具体实施方式0046以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。0047实施例1催化加氢制备化合物IIIA00481、反应方程式如下。
18、0049说明书CN104151359A6/11页1000502、投料配比如下表0051物料名称分子量实际投料量摩尔比重量比化合物IIA384706000G11THF1721140KG67甲醇320407KG12雷尼镍85671200G0902氯化铵5349600G0701饱和食盐水1/42KG7饱和食盐水2/32KG53THF272111000ML07500523、工艺操作步骤0053将化合物IIA加入到10L双层夹套玻璃反应釜中，再向反应釜中加入THF1和甲醇，搅拌使化合物II溶解。再加入雷尼镍和氯化铵，升温至约35，氮气置换后通入氢气，保温搅拌反应，用TLC监控至反应完毕2448H，展开剂。
19、DCMMEOH81。反应结束后，减压抽滤，滤去雷尼镍，雷尼镍回收。滤液用饱和食盐水1洗一次，再用饱和食盐水2再洗一次，水层合并用THF2反萃，有机层合并旋干，再于约35真空干燥至水分小于1，即得542G化合物IIIA，纯度97，摩尔收率98。0054实施例2化合物IVA的制备00551、反应方程式如下0056说明书CN104151359A107/11页1100572、投料配比如下表0058物料名称分子量实际投料量摩尔比重量比化合物IIIA354715165G11二乙基磷乙酸196145999G2112N，N羰基二咪唑CDI162154959G2110THF17211181KG35THF2721。
20、17293G14THF37211229KG44甲基叔丁基醚MTBE88151291KG25MTBETHF混合液1/28048G54纯化水1814527G28MTBETHF混合液2/18749G3600593、工艺操作步骤0060将CDI加入到10L反应釜中，再加入THF1，搅拌并升温至30。0061将二乙基磷乙酸溶于THF2中，滴加至反应釜中，混合物搅拌60MIN，标记为溶液A，备用。0062将化合物III溶于THF3中，升温至30，滴加溶液A，35H滴加完毕，保温搅拌反应过夜，TLC监控至化合物III完全消失。将甲基叔丁基醚MTBE加入到反应体系中，搅拌反应1H。过滤，滤饼用MTBETHF混。
21、合液1MTBETHF112W/W浆洗，再用纯化水洗，然后用MTBETHF混合液2MTBETHF112W/W浆洗。3040真空干燥过夜，得到620G固体，即为化合物IVA，纯度985，摩尔收率80。0063化合物IVA表征数据如下00641HNMR500MHZ,DMSO谱图中吸收峰1007H9,S,1H,986H4,S,1H,892H5,S,1H,858H8,S,1H,810808H12,DD,1H,777774,H10,M,1H,755H说明书CN104151359A118/11页127,S,1H,745742H11,T,1HH6,T,1H,412407H2,Q,4H,332H3,M,2H,1。
22、27114H1,T,6H006513CNMR500MHZ,DMSO谱图中吸收峰1641C4,1575C10,1C,1550C13,1C,15491530C17,D,1C,JFC972HZ,14841476C6,1C,JFC429HZ,1368C14,1C,1277C5,1C,1246C19,1C,1235C15,1C,1193C12,1C,1191C18,1C,1181C11,1C,11701169C16,1C,118511651144C7,T,1C,JFC198HZ,1137C8,1C,1122C9,1C,623C2,2C,361350C3,1C,JPC520HZ,166C1,2C0066质。
23、谱M/SMH5332。0067实施例370068实施例37分别提供由不同化合物III制备相应化合物IV的方法，步骤基本同实施例2，条件参照表1化合物III的制备方法参考CN10283550A实施例1。0069表100700071实施例8化合物IA的制备00721、反应方程式如下0073说明书CN104151359A129/11页1300742、投料配比如下表0075物料名称分子量实际投料量摩尔比重量比化合物IVA532855767G11二甲氨基乙醛缩二乙醇161246882G412叔丁醇钠96110398G1018浓盐酸36468409G15纯化水1189262G16四氢呋喃THF721175。
24、5KG13纯化水218854KG150正庚烷1002889L1000763、工艺操作步骤0077浓盐酸加纯化水1稀释后，转移至10L反应釜中，升温至约30。在氮气保护下，将二甲氨基乙醛缩二乙醇慢慢滴加至稀释后的盐酸中，约2H滴加完毕，30左右搅拌反应过夜。使用前用固体碳酸钠中和至中性，滤去无机盐备用。0078将化合物IV加入到20L反应釜中，再将THF加入，搅拌，降温至约30。将叔丁醇钠分批加入到反应釜中，保持温度在3020，加料完毕搅拌15MIN。再滴加制备的溶液，滴加过程需要快速搅拌并控制温度在3020，253H滴加完毕。取样加THF稀释，TLC监控EAMEOH151至化合物IV反应完毕，。
25、转移至100L后处理釜中事先加纯化水2，充分搅拌，过滤，滤饼用纯化水洗至中性。用正庚烷浆洗，约25条件下真空干燥，得到479G化合物IA，纯度985，摩尔收率95，低温保存。0079化合物IA的氢核磁共振1HNMR400MHZ,CD3OD结果如下891S,1H,851S,1H,803801DD,1H,768761DD,1H,750S,1H,733697T,J72HZ,1H,726722T,1H,706699M,1H,652649D,1H,330321D,2H,332S,6H。说明书CN104151359A1310/11页140080实施例9130081实施例913分别提供由不同化合物IV制备相应化合物I的方法，步骤基本同实施例8，条件参见表2。0082表200830084实施例14进一步的放大制备0085按照实施例1、2、8相同的工艺操作进一步放大制备了化合物IA，投料配比如下表0086说明书CN104151359A1411/11页150087以上对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说明书CN104151359A15。