相关申请的交叉引用
该申请要求2013年9月5日提交的申请号为NO.14/018,605的美国专利 申请的优先权，该美国专利申请通过引用方式全文并入本文。
背景技术
除非本文另外指出，在该部分中描述的材料对于该申请中的权利要求不 是现有技术，并且不允许通过包括在该部分中成为现有技术。
在医学领域中已经开发了许多科学方法，以通过检测和/或测量人的血液 或其他体液中的一个或多个分析物来评估人的生理条件。一个或更多分析物 可以是任何分析物，所述分析物可以在存在于血液中或不存在与血中，或在 特定浓度或浓度范围处出现时指示人的医学状况或健康状态。所述一个或更 多分析物可以包括酶、试剂、激素、蛋白质、细胞或其它分子(例如诸如葡 萄糖的碳水化合物)。
在典型是方案中，人的血液被抽出并送到实验室中或者输入到手持测试 装置(例如葡萄糖仪)中，在其中执行一个或多个测试以测量各种分析物在 血液中的水平和参数。对于大多数人，血液测试很少发生，并且指示医学状 况的异常的分析物水平直到进行下一次血液测试才可以被识别。甚至在相对 频繁的血液测试的情况下(例如见于有规律地抽血以测试血糖浓度的糖尿病 患者)，这些血液测试典型地在使用者醒着时执行，虽然在夜间发生的血糖 水平(以及在这样的水平下的潜在变化)会提供重要的信息以帮助医生评估 人的医学状况。进一步，分析物检测和分析的大多数已知方法要求收集血液 或者其它体液样品，其会是不方便的、侵入性的并要求病人的重要服从。
用于将成像剂、治疗剂或医学剂引入到身体中的、用于医学状况的治疗 或分析的方法包括口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射、黏膜递送和外敷 递送。这些方法中的一些不能适于所有药剂或物质的递送。例如，一些蛋白 质、抗体、氨酸、疫苗和基于基因的药物由于多种原因不可以经由传统的口 服递送方法给予，所述多种原因包括：不良的口服耐受性、具有包括胃炎和 出血的并发症；药物成分在胃中的分解/降解；以及由于分子尺寸和用量问题 引起的不良的、慢性的、不稳定的或低效率的药物吸收。传统的替代性药物 递送方法(例如静脉注射和肌内注射递送)具有许多缺点，包括：疼痛和由 针头引起传染的风险，使用消毒技术的要求以及在病人体内长时间维持IV 管线的要求和相关风险。尽管其他的药物递送方法(例如可植入的药物递送 泵)已经被采用，这些方法要求装置的半永久性的植入并且仍会具有IV递 送的诸多限制。
发明内容
本发明内容的一些实施例提供了一种装置，包括：(1)尺寸适于穿过胃 肠道的内腔的胶囊体；(2)设置在胶囊体内的多个功能化颗粒；(3)构造 为刺扎肠道的内腔的壁的一个或多个组织穿透构件；以及(4)具有第一构 造和第二构造的致动器，其中致动器被构造为在第一构造下保持多个功能化 颗粒在胶囊体内，以及其中所述致动器被构造为通过致动器从第一构造转变 到第二构造使多个功能化颗粒经由一个或多个组织穿透构件从胶囊体前进 到胃肠道的内腔的壁中。
本发明内容的一些实施例提供了一种方法，包括：(i)摄取一种装置， 该装置具有：(1)容纳多个功能化颗粒的胶囊体，其中所述胶囊体尺寸适于 穿过胃肠道的内腔；以及(2)构造为刺扎胃肠道的内腔的壁的一个或多个 组织穿透构件，一个或多个组织穿透构件中的每个都具有功能化颗粒可穿过 的相应的穿透构件内腔以及穿透构件出口；以及(ii)经由一个或多个组织 穿透构件将多个功能化颗粒的至少一部分递送到胃肠道的内腔的壁中。
本发明内容的实施例进一步提供了一种系统，包括：(1)可吞咽装置， 包括：(i)尺寸适于穿过胃肠道的内腔的胶囊体；(ii)构造为刺扎肠道的内 腔的壁的一个或多个组织穿透构件；以及(iii)具有第一构造和第二构造的 致动器，其中致动器被构造为在第一构造下保持多个功能化颗粒在胶囊体内， 以及其中致动器被构造为通过致动器从第一构造转变到第二构造使多个功 能化颗粒经由一个或多个组织穿透构件从胶囊体前进到胃肠道的内腔的壁 中；(2)设置在胶囊体内的多个功能化颗粒，该功能化颗粒被构造为与存 在于皮下的血管的内腔中的血液中的一个或多个目标分析物相互作用；以及 (3)构造为检测从皮下的血管的部分发送的分析物响应信号，其中所述分 析物响应信号同一个或多个目标分析物与功能化颗粒的相互作用有关。
本发明的实施例进一步提供一种方法，包括将多个功能化颗粒装载到一 装置中，该装置具有：(a)尺寸适于穿过胃肠道的内腔的胶囊体；(ii)构造 为刺扎肠道的内腔的壁的一个或多个组织穿透构件，所述组织穿透构件中的 每个都具有相应的穿透构件出口；以及(iii)具有第一构造和第二构造的致 动器，其中致动器被构造为在第一构造下保持多个功能化颗粒在胶囊体内， 以及其中致动器被构造为通过致动器从第一构造转变到第二构造使多个功 能化颗粒经由一个或多个组织穿透构件从胶囊体前进到胃肠道的内腔的壁 中。
通过阅读以下详细说明书并适当地参照附图，这些以及其他方面、优点 和替代选择对本领域内的技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1是可吞咽递送装置的实施例的透视图；
图2A-2D是用于可吞咽递送装置中的组织穿透构件的实施例的侧视图；
图3是用于可吞咽递送装置中的组织穿透构件的实施例的侧视图；
图4是可吞咽递送装置的实施例的侧面截面图；
图5是可吞咽递送装置的实施例的侧面截面图；
图6是用于可吞咽递送装置中的组织穿透构件的实施例的侧面截面图；
图7A-7D是显示在肠道的内腔中的可吞咽递送装置的实施例的侧面截 面图；
图7E是用于可吞咽递送装置中的组织穿透构件和致动器的部分的实施 例的透视图；
图8是用于可吞咽递送装置中的组织穿透构件的实施例的侧面截面图；
图9是用于可吞咽递送装置中的释放器的实施例；
图10是用于可吞咽递送装置中的释放器的实施例
图11A-11C是显示在肠道的内腔中的可吞咽递送装置的实施例的侧面 截面图；
图12A是可吞咽递送装置的实施例的正面截面图；
图12B是可吞咽递送装置的实施例的侧面截面图；
图13A-13B是显示在肠道的内腔中的可吞咽递送装置的实施例的侧面 截面图；
图14A-14D是显示在肠道的内腔中的可吞咽递送装置的实施例的侧面 截面图；
图15是包括可吞咽递送装置的系统的实施例的视图；
图16是用于检测和测量多个生理参数的示例性可穿戴设备的透视图；
图17A是安装在穿戴者的腕部上的示例性腕部安装设备的顶视透视图；
图17B是安装在穿戴者的腕部上的图17A所示的示例性腕部安装设备 的底视透视图；
图18是包括多个腕部安装设备的示例性系统的方框图，所述多个腕部 安装设备与服务器通信；
图19是递送功能化颗粒的示例性方法的方框图。
具体实施方式
在以下的详细说明中，参考了形成该详细说明的一部分的附图。在附图 中，相似的附图标记通常指示相似的部件，除非在上下文中另有规定。在详 细说明、附图以及权利要求中所描述的示意性实施例不意图进行限制。可以 使用其他实施例，并且可以做其他的改变，而不脱离本文所呈现的主题的范 围。容易理解，在本文中一般性地描述的以及在附图中显示的本发明的各方 面，可以以多种不同的构造进行布置、替代、结合、分离和设计，这些构造 可以在本文中明确地被构想到。
I.概述
通过安装到身体的可穿戴设备非侵入地测量在皮下血管(subsurface vasculature)中循环的血液中的一个或多个分析物，可以获得涉及人体健康 的关于生理参数的定量和定性的信息。所述一个或多个分析物可以是任何分 析物，当这些分析物以特定的浓度或浓度范围出现在血液中时，可以指示穿 戴该装置的人的某种医学状况或健康状况。例如，所述一个或多个分析物可 以包括酶、激素、蛋白质或其它分子。
在示例性实施例中，可穿戴设备通过检测临床相关的分析物结合至被引 入到下皮血管的内腔中的功能化颗粒(例如微米颗粒或纳米颗粒)，获得至 少一些有关健康的信息。所述颗粒可由惰性材料(例如聚苯乙烯)制成，并 且可具有小于大约20微米的直径。在一些实施例中，所述颗粒具有大约10 nm到1μm的量级的直径。在进一步的实施例中，直径在10-100nm量级的 小颗粒可以被组装以形成1-10微米量级的较大的“团簇(clusters)”或“组件 (assembly)”。本领域技术人员将理解“颗粒”具有其最广泛的意义，并且将 理解所述颗粒可以采取任意的合成材料、分子、色氨酸(cryptophan)、病毒、 噬菌体等形式。进一步，所述颗粒可以具有任意的形状，例如球状、杆状、 非对称形状等。在一些示例中，所述颗粒可以是磁性的，并且可以由顺磁性、 超顺磁性或铁磁性的材料或任意对磁场有响应的其他材料形成。
所述颗粒或成复合体(complex)的一组若干颗粒，可以被功能化为具 有受体，所述受体具有特定的亲合性以结合临床相关的分析物，或者可以与 临床相关的分析物相互作用。所述受体可以是所述颗粒本身所固有的。例如， 所述颗粒本身可以是对一些分析物具有固有亲合性的病毒或噬菌体。另外或 替代地，所述颗粒可以通过共价键的方式或其他方式附着或关联至一受体而 功能化，所述受体具体地结合或以其他方式识别特定的临床相关的分析物。 功能化的受体可以是抗体、缩氨酸、核酸、噬菌体、细菌、病毒，或者对目 标分析物具有限定的亲合性的任何其它分子。有助于查询机体内的颗粒的其 他化合物或分子(例如荧光素、自发荧光素或发光标记物)也可以附着至所 述颗粒。
可穿戴设备可以进一步包括一个或多个数据采集系统，用于以非侵入方 式查询存在于可穿戴设备的局部区域的皮下血管的内腔中的功能化颗粒。在 一个实施例中，可穿戴设备包括检测器，其用于检测从皮下血管的部分发送 的响应于查询信号的响应信号。可穿戴设备还可以包括用于发送查询信号的 信号源(不是在所有情况下都是必需的)，所述查询信号可以穿透穿戴者的 皮肤进入到皮下血管的部分中，并且感应出与功能化颗粒结合到目标分析物 有关的响应信号。查询信号可以是对穿戴者无害的且可以导致响应信号的任 何类型的信号，所述响应信号可以用来检测临床相关的分析物结合到功能化 颗粒。
另外，由可穿戴设备收集的数据可以在可穿戴设备本地或者远离可穿戴 设备被分析，以检测临床相关的分析物是否存在。在一些示例中，可以分析 数据，以基于由所述检测器检测到的响应信号进一步确定临床相关的分析物 的浓度，以及基于临床相关的分析物是否存在和/或浓度而确定是否指示一种 医学状况。作为使用由可穿戴设备收集的数据的一个可能的示例，可潜在地 引起心脏病发作或发生的非稳定动脉斑块(arterialplaque)的存在经常与血 液中某些蛋白质标记物的增加相关联。处于这一医学状况的风险中的人可以 服用被功能化为可以与这样的蛋白质标记物相结合的颗粒，并且可以在他或 她的腕部佩戴一装置，该装置被构造为周期性地(例如每小时)收集和查询 所述功能化颗粒以确定蛋白质标记物的浓度。如果所述装置确定蛋白质标记 物的浓度指示心脏病或其它危及生命的急性病发作的风险升高，则所述装置 可以通过用户界面(例如，可听到的警报)产生警报，从而佩戴所述装置的 人可以立即就医。
所述功能化颗粒可以通过注射、摄取、吸入、经皮地或以其他方式被引 入到血流或其他体液中。在一个示例中，功能化颗粒通过可吞咽递送装置(例 如胶囊体)被递送到胃肠(GI)道。如在本文所使用的，“GI道”指的是食道 (E)、胃(S)、小肠(SI)、大肠(LI)和肛门，而“肠道”指的是小肠和大 肠。本发明的各个实施例可被构造和布置用于将药物100递送到肠道以及整 个的GI道。胶囊体包括内部容积，并且可以由本领域已知的各种生物相容 的聚合物制造。胶囊体可以由各种无毒材料制造(包括各种可生物降解的聚 合物)。胶囊体还可以具有肠溶衣(entericcoating)或其他溶衣，用于在允 许其在小肠内生物降解的同时保护胶囊体免受胃酸的影响，从而允许所述胶 囊体响应于小肠中的pH或其它条件将功能化颗粒递送到小肠壁中。
本文所描述的递送装置可用于将功能化颗粒递送到哺乳动物的胃肠道 (例如人的、狗的、牛的或猪的肠道)。递送装置和功能化颗粒的特征可以 针对被研究的一个或多个特定的哺乳动物而定做。例如，在使用各种可生物 降解材料的装置的实施例中，这些材料发生降解的pH可以基于所选择的哺 乳动物的胃肠道的目标部分的pH进行选择。
在一个实施例中，胶囊体包括可扩张构件(expendablemenber)以及可 以通过可扩张构件的扩张而前进到肠壁中的组织穿透构件。所述胶囊体包括 内部容积和至少一个孔口，所述组织穿透构件可穿过所述孔口前进入到肠壁 中。在一些示例中，可扩张构件被设置为气囊，所述气囊布置在胶囊体内部 容积中、并与组织穿透构件联接。所述气囊在最小程度的部分未扩张状态下 可附接到胶囊体的内壁，并且可包括现有技术中已知的各种非顺从的聚合物 (例如PET、聚乙烯和聚酰亚胺)。所述气囊可以是薄壁的，例如壁厚小于 大约0.02毫米。
在一些实施例中，气囊的膨胀可以借助用气体填充气囊而发生，这可以 通过能导致二氧化碳或其它气体产生的化学反应得以实现。所述气囊可包括 由分离阀或其它分离器件分开的至少第一部分(或隔室)和第二部分(或隔 室)。在第一隔室内可以设置液体(例如水)，在第二隔室中可以设置至少一 种反应物，所述反应物可以是液体(尽管通常是固体)。所述反应物可以包 括至少两种反应物，例如诸如柠檬酸的酸和诸如碳酸氢钠的基料，二者可具 有大约1:2的比值。包括其它酸(例如乙酸)和基料的其它反应物也可以被 构想到。当所述分离阀或其它分离器件打开时，反应物混入液体并且产生诸 如二氧化碳的气体，该气体使所述气囊膨胀并使组织穿透构件前进到肠壁中， 如将在本文更为充分地解释的那样。除了使组织穿透构件前进到组织中之外， 所述装置还可以被构造成使膨胀的气囊破裂，或者以其他方式使胶囊体分离 成一个或多个部分，以便更容易地穿过肠道。
分离阀可被构造成以多种方式打开并且对多种条件作出响应。例如，分 离阀的打开可被构造为借助于一个或多个部分响应于更高的pH或在小肠内 发现的其他条件而降解，从而分离阀在所述降解发生时打开。分离阀的降解 允许第一隔室和第二隔室的内容物混合，并且由此允许气囊发生膨胀。分离 阀可被定位在胶囊体的外侧上或胶囊体的内部中，在这些位置分离阀可以暴 露于穿过胶囊体中的至少一个孔口或其他开口进入的小肠液。至少胶囊体表 面的一部分(包括包含至少一个孔口的部分)可覆盖有保护层，例如也可响 应于小肠内的pH或其它条件而降解的肠溶衣。这样的溶衣在至少一个孔口 上提供保护密封，使得消化液无法进入胶囊体内部，并且直到胶囊体抵达小 肠时才开始降解分离阀。作为替代或另外的实施例，分离阀也可被构造为响 应于由小肠内的蠕动收缩施加的压缩力而在一段时间之后打开，或响应于病 人的外部激活而打开。
除了释放阀之外，气囊或其它可扩张构件还可以包括排气阀，其用来在 扩张之后使可扩张构件收缩。排气阀可包括可生物降解材料，该可生物降解 材料被构造成当其暴露于小肠内的液体和/或在气囊的隔室中的一个中的液 体时发生降解，以便形成使气囊内的气体逃逸的开口或通道。一个或多个刺 扎(puncture)元件还可以附接至胶囊体壁的内表面，使得气囊在充分膨胀 时接触刺扎元件并由刺扎元件刺扎。
另外，胶囊体的选定部分由这样的可生物降解材料制成，以便允许整个 装置可控制地降解成小块，从而有助于穿过GI道并从GI道排出。在一些实 施例中，胶囊体可以包括可生物降解材料的接缝，该接缝可以受控制地降解 以产生大小和形状可选的胶囊体块，从而有助于穿过GI道。接缝可以被预 先施加应力、穿孔或以其他方式处理以加速降解过程。
组织穿透构件(一个或多个)可包括空心针或其它类似的结构，其具有 内腔或其它隔室、以及用于穿透至肠壁的可选深度中的组织穿透端部。内腔 可以被预先施加载荷或填充功能化颗粒。可在其中设置组织穿透构件的至少 一个导管也可以被设置。在一些示例中，胶囊体包括多个组织穿透构件，并 且所述多个组织穿透构件可以具有多种布置。所述多个组织穿透构件的每一 个可携带相同或不同类型的颗粒(即，用不同的受体功能化的颗粒)。前者 提供了特定类型的颗粒的大批量递送，后者允许大致同时地递送以两种或更 多种不同的血液分析物为目标的颗粒。多个组织穿透构件可以围绕胶囊体的 外周或在可扩张构件的表面对称地分布，或者可以围绕胶囊体的外周或在可 扩张构件的表面以其他的布局放置，以便在递送颗粒期间将胶囊体固定到肠 壁中。
组织穿透构件可由可生物降解的聚合物(例如PGLA)制成以便在小肠 内降解并提供失效保护机构，用于在组织穿透构件保持在肠壁的情况下从肠 壁脱离。在这样的实施例中，穿透构件可由所述颗粒和可生物降解的聚合物 的混合物制成，以便在可生物降解聚合物降解时通过壁组织内的间质液递送 颗粒。组织穿透构件通常还包括诸如倒刺或挂钩的一个或多个组织保持特征 部，用于在使组织穿透构件在前进之后保持在肠壁的组织中。保持特征部可 以采用各种布局方式布置以增强组织保持性能，例如围绕构件轴对称分布的 两个或更多个倒刺。在进一步的实施例中，组织穿透构件还可由药物、治疗 剂、造影剂制成，或由构造为在降解和吸收到身体中时释放功能化颗粒的其 他物质制成。
作为使用携带颗粒的组织穿透构件的另外的或替代的实施例，所述装置 的各种实施例还包括可以设置在胶囊体中的颗粒储存器(reservoir)，该颗粒 存储器是可以由气囊或其他可扩张构件压缩的。颗粒储存器容纳干燥形式的 或悬浮在液体中的颗粒。在这些和相关的实施例中，颗粒储存器流体地联接 至可前进的中空的组织穿透构件，使得气囊的膨胀可以压缩储存器以便迫使 颗粒悬浮液穿过组织穿透构件、并进入到肠壁中。多个颗粒储存器可以被构 想到，包括两个、三个、四个或更多个。在特定的实施例中，两个颗粒储存 器可联接到中空的组织穿透构件，所述两个颗粒存储器相对于组织穿透构件 的纵向轴以大约180度分开放置。通常，颗粒储存器将借助于连接器而流体 地联接到中空的组织穿透构件。适合的连接器包括T形连接器，该T形连接 器具有在它的侧向任一端部上的用于储存器的连接头、用于中空的组织穿透 构件的中央连接头、以及连接所有连接头的中央内腔或通道。其他形状和连 接器构造也可以被构想到。
在其他示例性胶囊体中，一个或多个组织穿透构件的前进是通过具有可 扩张构件、递送构件和释放器的致动器实现的。递送构件被构造为使颗粒从 胶囊体穿过组织穿透构件内腔前进到肠壁中。至少递送构件的一部分在所述 组织穿透构件内腔内是可前进的，并且可联接到致动器的一部分或者联接到 可扩张构件。致动器被构造为使组织穿透构件前进一可选的距离到肠壁中、 使递送构件前进以递送颗粒，并随后将组织穿透构件从肠壁撤回。在一些实 施例中，例如组织穿透构件可生物降解的实施例，致动器被构造为使组织穿 透构件留在肠壁内。在各种实施例中，致动器可包括预加载的弹簧机构，该 弹簧机构被构造为由释放器释放。适合的弹簧可以包括盘簧(包括圆锥形弹 簧)、板簧、以及其他也可被构想到的弹簧结构。在特定的实施例中，弹簧 可以是锥形的，以减小弹簧在压缩状态下的长度，甚至使得弹簧的压缩长度 减小到大约为几个盘簧(例如两个或三个)或仅一个盘簧的厚度。
可以通过联接到至少一个致动器的释放器或联接到致动器的弹簧而控 制致动器的释放。在特定的实施例中，释放器联接到位于胶囊体内的弹簧以 便保持弹簧处于压缩状态。释放器的降解触发弹簧以致动致动机构。在多个 实施例中，释放器包括被构造为在暴露于小肠或大肠中的化学条件(例如pH 或其他特定化学条件)时发生降解的材料。所述释放器在小肠(或胃肠道中 的其他位置)中的一个或多个条件下的生物降解可以通过对材料性质的选择 而实现，所述材料性质例如材料的交联量、以及厚度和其他尺寸。用于释放 器的适合的材料可以包括可生物降解的材料，例如被构造为在暴露于小肠中 的更高pH或其他条件下时发生降解的各种肠道材料。在特定的实施例中， 释放器可包括薄膜或插头，所述薄膜或插头装配在导管上、或以其他方式阻 挡导管、并且保持组织穿透构件在导管和/或胶囊体内部。在其他实施例中， 释放器可成形以起到保持组织穿透元件就位的闩锁的作用。在这些和相关实 施例中，释放器可位于胶囊体的外部或内部。在释放器位于内部的实施例中， 胶囊体和导管被构造为允许小肠液进入胶囊体内部以允许降解所述释放器。
在一些实施例中，致动器可借助于传感器(例如pH、化学或机械传感 器)而被致动，所述传感器检测胶囊体存在于小肠内并发送信号至致动器(或 到联接致动器以致动该机构的电子控制器)。另外地或替代地，用户可以借 助于本领域内已知的RF、磁性的或其他无线信号发送器件从外部起动致动 器以递送颗粒。在这些和相关的实施例中，用户可使用手持式装置(例如， 手持式RF装置)，该手持式装置不仅包括信号发送器件，还包括用于在所述 递送装置处于小肠中或胃肠道中的其他位置中时通知用户的器件。用户还可 在吞咽胶囊体之后在选定的时间段从外部起动所述致动器。所述选定时间段 可以与用于食物运动穿过用户的GI道到肠道(例如小肠)中的特定位置的 通常的经过时间或经过时间的范围有关。
本发明的另一个方面提供了一种用于使用所述可吞咽颗粒递送装置的 实施例将颗粒递送到胃肠道的壁中的方法。所递送的特定颗粒的类型和数量 可按照病人的体重、年龄或其他参数以及按照希望分析的血液分析物的类型 而被滴定(titrated)。在各种方法的实施例中，可吞咽颗粒递送装置的实施 例可用来递送多种功能化颗粒，用于检测和分析一种或多种血液分析物。在 使用中，这样的实施例允许病人摒弃不得不服用多种单独的颗粒剂量的需要。 而且，这样的实施例有助于使用两种或更多种类型的颗粒的方案，所述两种 或更多种类型的颗粒被递送到小肠中并被吸收，并且因此大致同时地递送到 血流中并被吸收。由于颗粒在尺寸、形状、材料和功能化受体方面的差异， 不同类型的颗粒可以以不同的速率穿过肠壁被吸收。本发明的实施例通过大 致同时地递送颗粒而解决了这一问题。进一步，可吞咽的递送装置的各个实 施例提供了经由GI道递送颗粒到血流中的方法，否则，由于所述颗粒在胃 中会发生化学分解，因而可能需要注射。
应当理解，提供以上实施例及本文所描述的其他实施例，是未来解释性 的目的，并不意图为进行限制。
进一步，如本文使用的术语“医学状况”应当被广泛地理解为包括任何病 害、疾病、紊乱、损伤、病情或损害(例如生理的、心理的、心脏的、脉管 的、矫形外科的、视觉的、语言的或听觉的)或者需要医疗关注的任何情况。
II.示例性功能化颗粒
通过检测临床相关的分析物结合到引入到身体中的功能化颗粒(例如微 米颗粒或纳米颗粒)，可以获得有关病人健康状况的信息。颗粒可以通过共 价键或其他方式附着或关联生物受体而被功能化，所述生物受体被设计成有 选择性地结合或以其他方式识别特定的临床相关的分析物。例如，颗粒可以 通过各种生物受体被功能化，所述生物受体包括抗体、核酸(DNA，siRNA)、 低分子量配位体(叶酸、硫胺素、二巯基丁二酸)、缩氨酸(RGD、LHRD、 抗原缩氨酸、内在化缩氨酸)、蛋白质(BSA、铁传递蛋白、抗体、外原凝 集素、细胞活素、纤维蛋白原、凝血酶)、多聚糖(透明质酸、聚氨基葡糖、 右旋糖酐、低聚糖、肝素)、多不饱和脂肪酸(棕榈酸、磷脂)、质粒。在其 他示例中，颗粒本身可具有针对目标分析物的固有受体或亲合性。例如，颗 粒本身可以是对一些分析物具有固有亲合性的病毒或噬菌体。如本文所使用 的，术语“功能化颗粒”指的是任何类型、形状或尺寸的颗粒(即，球状、杆 状、片状、纳米或微米颗粒等)，所述功能化颗粒具有设置在其上或设置在 其附近的附着的、关联的或固有的生物受体，所述受体针对特定的血液分析 物具有亲和性。
临床相关的分析物可以是任何这样的分析物：当其在血液中存在或不存 在、或以特定的浓度或浓度范围存在时，可以指示一医学状况、或指示一医 学状况即将发生。例如，所述临床相关的分析物可以是酶、激素、蛋白质或 其他分子。在一个相关的示例中，已知一些蛋白质生物标记物预示动脉斑块 的破裂即将发生。已知这样的蛋白质生物标记物出现在血液中仅直接地在动 脉斑块破裂之前以及动脉斑块破裂刚开始时发生。破裂的斑块引起血液凝块 的形成，而所述血液凝块可以阻塞或阻断血流、并可以运行到身体的另一部 位。在这些情况中的任一个中，如果所述血液凝块阻塞了供给心脏的血管， 则会引起心脏病发作。如果血液凝块阻塞了供给大脑的血管，则引起中风。 如果到手臂或腿部的供血减少或被阻塞，会引起行走困难和最终的坏疽 (gangrene)。通过提供一种功能化颗粒，其具有将会选择性地结合这一目标 分析物的生物受体，可以检测到这些蛋白质生物标记物在血管中的存在，并 且可以防止所述医学状况(即中风、心脏病发作)的发生。
所述颗粒可由可生物降解或不可生物降解的材料制成。例如，所述颗粒 可由聚苯乙烯制成。不可生物降解的颗粒可设置有移除方法以防止其在身体 中的有害聚集。通常，所述颗粒可被设计成具有较长的半衰期，以使得所述 颗粒可以在多个测量周期里保持在血管或体液中。然而，取决于所述颗粒的 寿命，可穿戴设备的用户可以周期性地将新批次的功能化颗粒引入血管或体 液中。
生物受体可以用于诊断过程，或者甚至可以用于毁坏具体目标的治疗中， 例如抗癌抗菌素治疗或目标化学治疗。所述颗粒可设计成一旦其结合到生物 受体，就从身体移除或者毁坏目标分析物。附加的功能基团可以增加到所述 颗粒，用于例如一旦结合到目标分析物是就发送所述颗粒可以穿过肾脏而从 身体移除的信号。
进一步，所述颗粒可被设计成可释放地或不可逆地结合到目标分析物。 例如，如果希望颗粒参与破坏目标分析物或者从身体移除目标分析物，那么 如上文所述的，颗粒可被设计成不可逆地结合到目标分析物。在其他示例中， 颗粒可被设计成在完成测量后自动地或响应于外部或内部的刺激而释放所 述目标分析物。
本领域技术人员将以其最广泛的意义理解术语“颗粒”，以及所述颗粒可 采用任何的合成材料、分子、色氨酸(cryptophan)、病毒、噬菌体等形式。 进一步，所述颗粒可以是任何形状的，例如球状、杆状、非对称形状等。所 述颗粒的直径可以小于大约20微米。在一些实施例中，所述颗粒的直径大 约在10纳米到1微米的量级。在进一步的实施例中，10-100nm量级的小颗 粒可以组装形成1-10微米量级的更大的“团聚体”或“组装体”。在这一布置中， 所述组装体将提供更大颗粒的信号强度，然而所述组装体将是可变形的，从 而防止在较小的血管和毛细血管中的形成阻塞。
使用或不使用刺激信号输入均可以检测功能化颗粒结合到目标分析物。 术语“结合”按其最广泛的意义理解可以包括在受体和目标分析物之间的任 何可检测的相互作用。例如，一些颗粒可用化合物或分子(例如荧光基团或 自发荧光的、发冷光的或化学发光的标记物)功能化。在没有刺激信号输入 的情况下，所述颗粒结合目标分析物时可以产生响应信号。在其他示例中， 功能化颗粒可响应外界的例如电磁的、声学的、光学的或机械能的刺激而在 其结合状态下产生不同于未结合状态的响应信号。
进一步，所述颗粒可由顺磁性或铁磁性材料形成，或者可功能化为具有 磁性的部分。所述颗粒的磁性可用于磁共振检测方案中以增强检测的敏感性。 在另一示例中，外部磁体可用来在测量周期期间局部地收集在皮下血管的区 域中的所述颗粒。这样的收集不仅可以增大所述颗粒和分析物之间的速度差， 从而在单位时间内测试明显更大的容积，还可以增强用于后续检测的信号。
III.示例性可吞咽装置
本文所描述的可吞咽装置的一个或多个实施例可用于使功能化颗粒递 送到身体，用于识别和测量血液分析物从而评估生理参数，该生理参数可以 指示一些有关健康的状况。与颗粒关联的或者以其他方式与使颗粒功能化的 生物受体可以包括分子、化合物或其它物质，所述生物受体不适于传统的口 服递送，因为所述生物受体易于受到由胃和/或小肠的内腔中的消化液引起的 消化、降解或分解的影响。然而，不受限于经由注射和/或IV输液递送这些 敏感的功能化颗粒，所述功能化颗粒可以通过所述可吞咽装置进行口服。递 送装置的实施例允许将功能化颗粒递送到小肠(或其他目标性递送位置)的 壁中，并继而使功能性受体以最小程度的活性损失或没有活性损失地被吸收 到血流中，例如在使用抗体的情况下，所述抗体对目标分析物的亲合性和/ 或特异性具有最小程度的损失或没有损失；在使用任意多肽的情况下，所述 多肽对目标分析物的亲合性和/或特异性具有最小程度的损失或没有损失等。 对于会以其他方式局部降解或在GI道中的吸收不理想的受体，实现目标血 液分析物的精确识别和测量所需的功能化颗粒的量或剂量小于通过传统的 口服递送方法(例如可饮用的颗粒的悬浮液，或在胃中被消化并穿过小肠的 壁被吸收的可吞咽药丸)递送所述颗粒所需的量。因为颗粒被直接递送到小 肠的壁中(或者肠道中的其他内腔，例如大肠、胃等)，所以本文所描述的 可吞咽装置的实施例可以为所述灵敏的功能化颗粒提供保护，从而允许所述 颗粒或其受体在胃中的酸及其他消化液中很小程度地降解或不发生降解。
进一步，所述可吞咽装置的实施例提供一优点，即允许在单一剂量或单 一的胶囊体中递送多种类型的功能化颗粒。如上文所述，使用不同的受体功 能化的颗粒可用来识别和测量不同的血液分析物，每种类型的颗粒可以提供 与不同的生理参数有关的信息，或者可以指示病人健康状态的不同方面。在 使用中，这样的实施例允许病人摒弃对不得不服用单独剂量的颗粒(每一种 颗粒针对特定的目标分析物)的需要。而且，递送装置可以使功能化颗粒与 另一试剂(例如造影剂、荧光基团、酶、反应物等)的组合能够被递送和被 吸收到小肠中，并且因而大致同时地被递送和被吸收到血流中。这样的时间 安排(timing)对于为功能化颗粒的作用提供一定帮助或益处的附加试剂是 必需的。另外，消除服用多剂量的功能化颗粒的需要对于病人的顺从性和时 间安排是有益的。
现在参照附图，其中显示了用于将功能化颗粒100递送到肠道的装置10 的实施例。如图1和4所示，在一个实施例中，装置10可以包括尺寸适于 被吞咽并穿过肠道的胶囊体20、一个或多个组织穿透构件40以及致动器50。 通常，取决于目标递送位置、病人的年龄、身高、体重和性别，以及意图用 装置10递送的功能化颗粒的量，胶囊体20可以具有多种尺寸。胶囊体的长 度可在1到5厘米的范围内，而胶囊体的直径可在0.25到1.5厘米的范围内， 以及其他构想到的尺寸。胶囊体可以具有任何形状，包括在本领域内已知的 形状，例如药丸形或药片形。
胶囊体20的一个或多个部分可由本领域已知的各种可生物相容的聚合 物制成，包括各种可生物降解的聚合物，其在一优选实施例中所述可以包括 PGLA(聚乳酸-乙醇酸共聚物)。其他合适的可生物降解材料包括本文所描 述的各种肠道材料，以及丙交酯、乙交酯、乳酸、乙醇酸、对二氧六环酮、 己内酯、环丙烷碳酸盐、己内酯、及其混合物和共聚物。使用用于胶囊体20 的可生物降解材料(包括可生物降解的肠道材料)允许胶囊体整体地或部分 地降解，从而有助于其在递送功能化颗粒之后穿过GI系统。
在一些实施例中，胶囊体20可包括一个或多个接缝22，所述接缝被构 造为将胶囊体20分成两块或更多块。在一些示例中，接缝22可以是施加了 预应力的、被刻痕的或有排孔的区域，所述区域被构造为可以引起胶囊体的 材料在这些区域中物理地断开、撕破、裂开或以其他方式失效。在另一些示 例中，接缝22可由可生物降解材料制成，并且还可包括用于流体进入接缝 以加速生物降解的孔或间隙。接缝22还可以由被设计为比所选定的用于胶 囊体20的其余部分的材料生物降解更快的材料制成。在又一些实施例中， 接缝22可由一些材料构建和/或具有一结构，该结构容易通过吸收超声能量 (例如高频超声(HIFU))而降解，从而允许胶囊体使用外部的或通过内窥 镜(或其他的最小程度的侵入方式)发出的超声而被降解为小块。接缝22 可使用在聚合物领域内已知的各种结合方法(例如模制、热熔接合等)附接 至胶囊体20。胶囊体20还可以由两个或更多个单独的可结合块体制成，所 述可结合块体可以粘合在一起、或替代地通过机械配合(例如滑入配合或压 入配合)结合。
胶囊体20还可包括标记物26，该标记物被设计为有助于在胶囊体穿过 GI道时定位胶囊体。标记物26可以由一些阻挡射线透过的或可产生回波的 材料制成，用于通过荧光测试、超声或其他医学成像方式定位所述可吞咽装 置。使用标记物26还可允许确定装置10穿过GI道的通过时间。
通常如图4所示，所述一个或多个组织穿透构件40设置在胶囊体的内 部34中。在一些实施例中，组织穿透构件40位于导引件32内或者对准该 导引件32，所述导引件可以用来导引组织穿透构件40穿过胶囊体壁28中的 一个或多个孔口30，并进入到组织中，例如进入GI道的小肠或其他部分的 壁中。
覆盖体36可以被设置以覆盖孔口30，从而在胶囊体20行进到其目标递 送位置的路径上穿过胃和GI道期间，所述覆盖体可以保护内部34及其内容 物。如将在下文进一步描述的，覆盖体36可以装配在导引管30上或可以其 他方式阻挡导引管30，并且可以作用为将组织穿透构件40保持在导引管30 内。覆盖体36可由可生物降解材料制成，该可生物降解材料被选择为一旦 所述胶囊体抵达GI道的特定区域就发生降解。
参考图2A-2D，组织穿透构件40可包括具有开口42的内腔41和组织 穿透端部43，该组织穿透端部可以是尖锐的以便易于穿透肠壁的组织。在进 一步的示例中，组织穿透构件40不具有功能化颗粒100可穿过其递送的内 腔，而取而代之具有内部隔室46，在所述内部隔室中容置有用于递送的多个 功能化颗粒或容纳它们的制剂，如图2D所示。在这些示例中，组织穿透构 件可由可生物降解的材料制成，以便在肠壁中降解时从隔室46释放功能化 颗粒100。
组织穿透构件可被设计成增强组织穿透构件40在肠壁中的保持。在一 些示例中，一个或多个保持元件44(例如倒刺或挂钩)可沿着组织穿透构件 40的长度设置以使组织穿透构件在展开之后保持在肠壁内。保持元件44可 纵向地和/或径向地布置成各种图案，以增强组织保持。例如，如图2C所示， 两个或更多个倒刺可围绕和沿着构件40分布。在一些实施例中，例如如图 2B所示，组织穿透构件40通常可具有锥形形状。作用于锥形体的来自于肠 道的蠕动收缩可作用为推动或挤压构件40到肠壁的更深位置。
组织穿透构件40可由本领域内已知的具有希望的结构特性的任何可生 物相容的材料制成。在一些示例中，组织穿透构件可由一个或多个可生物降 解的聚合物制成，以便在递送功能化颗粒100递送进行降解。如上文所述， 这样的生物降解可以作用为释放容置在构件40内部的颗粒，并且作用为允 许构件40分解并且从身体中被清除。另外，组织穿透构件40可由一个或多 个其他的试剂(例如医学试剂、治疗试剂或图像对比试剂)制成，这可提供 一些治疗效果或图像增强效果从而有助于功能化颗粒100的使用。在一些情 况下，通过将功能化颗粒与可生物降解材料(例如PGLA、纤维素或麦芽糖) 混合以形成组织穿透构件40，功能化颗粒可以由组织穿透构件40携带。一 旦被递送到肠壁，组织穿透构件40可以被组织内的间质液降解，从而释放 部分地构成所述构件本身的颗粒。组织穿透构件40可使用本领域内已知的 一个或多个聚合物以及制药技术进行制造，特别需注意防止功能化颗粒发生 任何的相当大程度的热降解或化学降解。
功能化颗粒100可以使用各种方式被递送到肠壁。通常，一个或多个组 织穿透构件40将经由致动器50前进到肠壁中，并且所述功能化颗粒将经由 一个或多个组织穿透构件40递送到组织。功能化颗粒100可以处于干燥形 式以其本身被递送，或者处于具有另一物质的制剂中被递送。例如，功能化 颗粒100可以与药用可接受的液体组合形成悬浊液制剂。功能化颗粒100还 可与任何数量的药用可接受的凝胶、固体或粉末组合以形成固态或半固态的 制剂，所述固态或半固态的制剂可被设计为保持特定的形状(例如弹丸状)。 进一步，如上文所述，容纳功能化颗粒100的制剂还可包括任何数量的其他 药用可接受的赋形剂或物质(例如药物、治疗剂或显影剂)。
如图2A和2B所示，功能化颗粒可被预先封装在组织穿透构件40的内 腔41中。在其他的示例中，如图2C和2D所示，功能化颗粒100的递送可 通过组织穿透构件自身的降解得以实现。组织穿透构件可包括通道47，功能 化颗粒可被引入和容置在所述通道47中用于递送，如图2C所示。替代地， 组织穿透构件40可包括容纳功能化颗粒100的整体的内部隔室46，功能化 颗粒100在制造构件40的过程中被引入到所述内部隔室中。如上文所述， 功能化颗粒100还可与可生物降解的聚合物混合，并用来制作组织穿透构件 40的主体本身。还可构想到，功能化颗粒可在另一个位置容纳在胶囊体20 的内部34内。
组织穿透构件40还可以流体地连接至容纳功能化颗粒的一个或多个储 存器48。在图3所示的一个示例中，组织穿透构件40连接到两个储存器48。 储存器48可以由可压缩的材料制成，由此储存器的压缩可作用为迫使容纳 在其中的功能化颗粒100进入到内腔40中、并经由开口42进入到组织中。 储存器48可以容纳功能化颗粒100，或可以容纳以干态或悬浊液形式容纳所 述功能化颗粒的制剂。
装置10可构造成用于递送一个或多个类型的功能化颗粒100。如果设置 有多个组织穿透构件40，则每一个组织穿透构件可用来递送不同类型的功能 化颗粒。类似地，不同类型的功能化颗粒可容纳在胶囊体20内的单独的隔 室或储存器48中。
装置10还包括致动器50，该制动器直接或间接地联接到至少一个组织 穿透构件40。致动器50被构造为使功能化颗粒100从胶囊体内部经由一个 或多个组织穿透构件40前进到胃肠道的内腔的壁中。在一些实施例中，致 动器50还可被构造为从肠壁撤回组织穿透构件40。致动器50可以包括可扩 张构件60，所述可扩张构件包括形状和尺寸适于装配在胶囊体20以内的各 种可扩张装置。在一些示例中，可扩张构件包括弹簧62，如图4和5所示。 弹簧62可以包括盘簧(包括圆锥形盘簧)和板簧，以及其他可被构想到的 弹簧结构。在其他示例中，可扩张构件包括可膨胀气囊64。其他合适的可扩 张构件包括各种形状记忆装置、和/或扩张后的形状和尺寸与胶囊体20的内 部体积34相对应的可化学扩张的聚合物装置。
通常，致动器50至少具有第一构造(或缩回构造)和第二构造(或展 开构造)。在第一构造中，致动器50被构造为使功能化颗粒保持在胶囊体以 内。致动器50被构造为从第一构造转变为第二构造，从而使多个功能化颗 粒从胶囊体前进到肠壁中。从第一构造到第二构造的转变可以通过可扩张构 件60的扩张得以实现。
致动器50还可以包括连接器52，组织穿透构件40可放置在所述连接器 之上或之中，所述连接器可用来稳定组织穿透构件40并将它们联接到致动 器50。连接器52可以包括用于与组织穿透构件40上的凹槽45配合的键54。 替代地，连接器52可以包括用于使组织穿透构件40配合在其中的嵌入部56。 设计成使致动器可释放地维持在第一构造的释放器58可直接或间接地联接 到一个或多个致动器50、可扩张构件60或组织穿透构件40。在一些实施例 中，释放器可以机械式地阻挡导引管、并使组织穿透构件保持在导引管和/ 或胶囊体内部。例如，如图4所示的覆盖体36可以物理地作用于组织穿透 构件40以使弹簧62保持在压缩状态。在其他实施例中，所述释放元件可成 形为起到闩锁的作用，该闩锁使组织穿透构件40保持就位，或者使可扩张 构件60保持在收缩状态，如图5和6所示的。
在进一步的示例中，致动器50还包括柱塞66，该柱塞至少部分地可滑 动地接收在组织穿透构件内腔41内，如图6所示。该柱塞可直接连接到可 扩张构件60或连接器52，并被构造为使颗粒100前进穿过组织穿透构件内 腔并进入肠壁中。柱塞66还可以包括头部68，其尺寸近似地与内腔41的直 径匹配。
致动器50可被构造为使得可扩张构件60直接或间接地使组织穿透构件 40前进穿过孔口30并进入肠壁中。在图4和5所示的实施例中，弹簧62 的扩张直接使可扩张构件40沿扩张方向前进穿出孔口30。如将在下文进一 步描述的，释放器可以抑制可扩张构件的致动，直到装置10抵达目标递送 位置。在另一个实施例中，如图7A-7E所示，致动器50包括弹簧62和斜面 体70形式的可扩张构件60。斜面体70可以包括用于接合组织穿透构件40 的一部分(例如构件40的下边缘49)的第一斜面72。在一些示例中，斜面 体70可包括用于接合柱塞66的第二斜面74，如图7E所示。
斜面体70被可扩张构件60(弹簧62)沿着杆80推动，所述杆80可滑 动地接收在穿过斜面体70的轨道76中。杆80和轨道76二者可以是非圆形 形状以便防止斜面体70围绕杆80旋转。当斜面体70沿着杆80前进时，组 织穿透构件40的下边缘49接合第一斜面72(图7B)。在一些实施例中，组 织穿透构件40可由导引件32纵向地保持就位，使得斜面体70的纵向前进 转化为组织穿透构件40的直接的向上运动。第一斜面72的尺寸和形状适于 使组织穿透构件前进穿过孔口30、并进入到肠壁IW中(图7C)。构造为接 合柱塞66的第二斜面74可在运行方向上与第一斜面72偏离，如图7D中所 示，使得柱塞66在组织穿透构件40已经接合肠壁IW时才可滑动地前进到 组织穿透构件的内腔41中。斜面体70还可以包括反向斜面(未显示)，该 反向鞋面用于接合下边缘49并在组织穿透构件40已经沿第一斜面72向上 运行之后将组织穿透构件40从肠壁撤回。包括斜面体70和杆80的致动器 50(以及装置10的其他部件)的一个或多个部件可以使用本领域已知的各 种基于MEMS的方法制作，以便允许用于在胶囊体20内配合的所选定的最 小化程度。而且，如本文所述，所述一个或多个部件可由本领域已知的各种 可生物降解的材料形成。
通常如上所述，释放器58被构造为使致动器60保持在第一(或非展开) 构造中。胶囊体内还可以设置多个释放器58，以触发一个或多个致动器60， 而不必响应于相同的条件。在一些示例中，释放器58可包括薄膜或插头， 所述薄膜或插头装配在孔口30上或以其他方式阻挡导引管32，并使组织穿 透构件40保持在导引管32内。图4所示的覆盖体36可用于这一目的。在 其他示例中，释放器58可被构造为直接使可扩张构件60保持在压缩状态。 例如，如图5所示，闩锁的形式的释放器58压缩弹簧62。在图7A-7E所示 的实施例中，释放器58接合斜面体70上的止动部78，从而阻止弹簧62扩 张。在这些和其他实施例中，释放器58可位于胶囊体20的外表面或内表面 上。在位于内表面的情况下，胶囊体20和/或导引管32可以被构造为允许小 肠液进入胶囊体内部以允许释放器降解。
通常，释放器58被构造为在一旦装置10已经抵达肠道中的目标递送位 置时就激活致动器60。释放器58可以采用多种方式被触发，包括释放器58 本身的降解。在一些示例中，释放器58可被构造为响应于胃肠道中的化学 条件而降解，以使得释放器的降解导致致动器从第一构造转变到第二构造。 例如，释放器58可由构造为在暴露于小肠或大肠中的化学条件(例如pH) 下时降解的材料制成。释放器58可被构造为在暴露于小肠中选定的pH(例 如7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、8.0或更高)时降解。在一些示例中， 释放器58被构造为在7.0至7.5的pH范围内降解。
释放器58还可构造为响应于小肠(或其他GI位置)中的其他条件而降 解。在特定的实施例中，释放器58可构造为响应于小肠中的液体的特定化 学条件降解，所述化学条件例如在摄入食物(例如包含脂肪、淀粉或蛋白质 的食物)之后出现的化学条件。以这种方法，功能化颗粒100的释放可基本 上与食物的消化同时地或者以其他的时间安排发生。
用于释放器的合适的肠道材料或可生物降解材料包括、但不限于以下材 料：苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸盐、羟丙基甲基纤维素酞酸 盐、聚醋酸乙烯酯酞酸盐、羧甲基乙基纤维素、共聚甲基丙酸烯/甲基丙酸烯 酸甲基酯，以及本领域内已知的其他肠道材料。所选定的肠道材料可以与一 个或多个其他聚合物共聚或以其他方式结合，以获得除了生物降解之外的多 个其他特定材料特性。这样的特性可包括、但不限于：刚性、强度、柔性和 硬度。
另外或替代地，释放器58还可设置为或设置有传感器，例如检测胶囊 体20存在于小肠中的pH传感器或其他化学传感器，从而触发致动器50的 释放。pH传感器的实施例可包括电极式传感器或基于机械的传感器，所述 基于机械的传感器例如在暴露于小肠中的选定pH或其他化学条件时可以收 缩或扩张的聚合物。在其他实施例中，释放器58可以包括可扩张/可收缩的 传感器，该传感器被构造为使用来自于传感器的扩张或收缩的机械运动而释 放致动器50。释放器58还可设置有或设置为压力/力传感器(例如应变片)， 用于检测胶囊体20在肠道中的特定位置经受蠕动收缩的数量，并且，所述 释放器可被构造为在一旦其已经抵达希望的递送位置时就释放致动器50。
在图7A-7E所示的实施例中，一旦胶囊体20抵达小肠，释放器58就通 过小肠中的基础性pH(或小肠中独有的其他化学或物理条件)进行降解， 以便释放可扩张构件60(设置为弹簧62)、致动致动器50、并将功能化颗粒 100递送到肠壁IW中。对于包括中空的组织穿透构件40的实施例，所述递 送过程可以通过使用致动器50将穿透构件40前进选定的距离进入肠壁IW 的粘膜中，以及随后通过柱塞66的前进使功能化颗粒穿过内腔开口42而得 以实现。
在一些示例中，致动器50可被构造为将组织穿透构件40撤回至胶囊体 的主体内(例如通过弹回)、从肠壁脱离。在其他示例中，在递送到肠壁之 后，组织穿透构件(一个或多个)40可从致动器50脱离并保持在组织中。 例如，组织穿透构件40可以被构造为可脱离地(直接或间接地)联接到可 扩张构件60(例如弹簧62或气囊64(如下文所述))，使得组织穿透构件40 前进到肠壁中之后，穿透构件从可扩张构件60脱离。可脱离性可通过各种 方式实施，包括：i)穿透构件40和致动器50或其他中间部件(一个或多个) (例如连接器52)之间的结合的构造和强度；ii)穿透构件40上的组织保 持特征部44的构造和放置；以及iii)组织穿透构件40进入肠壁中的穿透深 度。使用这些方式中的一个或多个，穿透构件40被构造为由于可扩张构件 60的缩回(其中，在可扩张构件损害或以其他方式从肠壁向回拉动时，保持 特征部44保持穿透构件在组织中)和/或由小肠的蠕动收缩施加在胶囊体20 上的力而发生脱离。
在递送之后，装置10和它的部件至少部分地进行降解，然后穿过包括 大肠的肠道并最终排出。在胶囊体20是可撕裂的和/或具有可生物降解的接 缝22或其他可生物降解部分的情况下，胶囊体在肠道中可以分解为更小的 块体从而有助于穿过身体并从身体排出。在特定的实施例中，组织穿透构件 40可以是可生物降解的。由此，如果组织穿透构件卡在肠壁中，则所述构件 可生物降解从而释放胶囊体20。
现参考图8，在装置10的其他实施例中，致动器50的可扩张构件60 可设置为气囊64。气囊64可在非膨胀状态下附接至胶囊体20的内表面38。 附接方式可包括使用医疗设备领域内已知的各种粘合剂。气囊可以以卷起的 或其它紧凑的构造封装在胶囊体20内以节省胶囊体的内部空间。
气囊64可由各种聚合物制成，包括各种类型的聚乙烯(PE)，例如对应 于低密度PE(LDPE)、线性低密度PE(LLDPE)、中密度PE(MDPE)和 高密度PE(HDPE)以及本领域已知的其他形式的聚乙烯。所述材料可以使 用本领域已知的聚合物辐照方法进行交联，以通过减小气囊材料的顺从性而 控制气囊的膨胀直径和形状。其他合适的聚合物可以包括PET(聚对苯二甲 酸乙二醇酯)、硅树脂和聚亚胺酯。气囊64还可以包括本领域内已知的各种 阻挡射线透过的材料(例如硫酸钡)以允许医生确定气囊的位置和物理状态 (例如未膨胀、膨胀或被刺破)。
气囊64可以使用本领域内已知的各种气囊吹制方法(例如模具吹制) 制造，以具有近似对应于胶囊体20的内部体积34的形状和尺寸。在一些实 施例中，气囊的膨胀尺寸可被构造为在胶囊体/气囊的表面和肠壁之间提供改 进的接触，以便有效地展开组织穿透构件40并递送功能化颗粒100。例如， 气囊的尺寸可以被确定使得气囊在膨胀时使小肠的褶皱平滑。在一些实施例 中，气囊64的膨胀尺寸可稍微大于胶囊体20的尺寸，以便致使胶囊体由于 膨胀力而分开或以其他方式失效。气囊64的壁厚可以为0.1至0.002mm。 在一些实施例中，气囊64的壁厚可以为0.02至0.002mm。在进一步的实施 例中，气囊64的壁可设置有0.013、0.01、0.007、0.005或0.003mm的壁厚。
气囊64可以至少包括由释放器58分开的第一隔室90和第二隔室92， 所述释放器将每个隔室的内容物分开。第一和第二隔室90、92的每一个都 容置一物质，该物质在混合时将发生反应以生成将会膨胀气囊64的气体。 液体94(在一些情况下为水)可以设置在第一隔室90内，而一个或多个反 应物96可以设置在第二隔室92内。反应物96可以是固体或液体。当释放 器58被触发时(例如由于小肠内的液体所导致的降解)，液体94进入第二 隔室92(或反应物96进入第一隔室，或两者都发生)，反应物(一个或多个) 96与所述液体混合并产生膨胀气囊64的气体98(例如二氧化碳)，如图 11A-11C的实施例所示。气囊64的膨胀被构造为使功能化颗粒100经由一 个或多个组织穿透构件40前进到肠壁IW中。
反应物96可包括酸(例如柠檬酸)和基料(例如碳酸氢钠)。增加数量 的反应物也可被构想到。对于使用柠檬酸和碳酸氢钠的实施例，两个反应物 之间的比率(柠檬酸比氢氧化钠)可以使1:1至1:4，例如特定的比率1:2。 固体反应物(例如碳酸氢钠)可以在放置到气囊64内之前预先干燥(例如 通过真空干燥)。还可以构想到其他的反应物96(包括乙酸)。可以选择特定 的反应物96的量以及所选定的组合，以使用已知的用于具体化学反应的化 学反应方程式、气囊的扩张体积和理想气体定律(例如，PV＝nRT)而产生 特定的压力。
气囊64或其他可扩张构件60还可包括一个或多个排气阀98，该排气阀 用来使气囊64在膨胀之后排气，如图8所示。排气阀98可由被构造为在暴 露于小肠中的液体和/或气囊的隔室之一中的液体中时进行降解的可生物降 解材料制成，以便产生用于气囊内气体逃逸的开口或通道。多个排气阀98 可设置在气囊壁内的多个位置，以提供排气过程中甚至更高的可靠程度。通 常，排气阀98可由可降解材料制成，该可降解材料被设计成比释放器58降 解得更慢，从而允许用于一时间，该时间用于气囊64在其降解和收缩之前 充分膨胀并递送功能化颗粒100到肠壁。另外，作为用于确保气囊64排气 的进一步支持，一个或多个刺扎元件110可以附接至胶囊体壁的内表面38， 以使得气囊在充分膨胀时可以接触所述刺扎元件并被其刺扎。用于使气囊放 气的其他器件也可被构想到。
释放器58可以设置为多种结构和构造，包括例如夹管阀112(图9)或 套管箍118(图10)。也可以考虑其他结构。在一个实施例中，如图9所示， 夹管阀112可以包括一个或多个突起114，该一个或多个突起被成形为将气 囊64夹紧至胶囊体20的内表面38上的凹陷116。多个突起114可用来产生 多个密封点。根据另一个实施例，如图10所示，释放器58可包括套管箍118， 用于束紧气囊64以维持第一和第二隔室90、92之间的分离。
释放器58(例如夹管阀112或套管箍118)可被构造为以多种方式、并 可响应于胃肠道内的多种条件而打开。在一些实施例中，释放器58将被构 造为通过使一个或多个部分响应于在小肠内发现的更高的pH或其他条件降 解而打开。因此，释放器58可由可生物降解材料制成，从而作用为密封第 一和第二隔室90、92并且在降解时释放它们。释放器58还可被构造为响应 于由小肠内的蠕动收缩所施加的压缩力而打开。在另一方法中，释放器58 可以是延时释放阀，其被构造为在触发事件(例如由病人激活的激活步骤) 之后的某一时间段之后打开。在进一步的实施例中，释放器可设置为或设置 有可扩张/可收缩的pH传感器，该pH传感器被构造响应于感测的具体的pH、 特别是在暴露于小肠中的pH条件(例如6.0、6.5、7.0、7.1、7.2等以上的 pH)下时扩张或收缩，从而打开气囊隔室90和92之间的通道。
进一步，在一些实施例中，胶囊体外表面的至少一部分(包括容纳至少 一个孔口26的部分)可覆盖有保护层或溶衣(例如也响应于小肠内的pH或 其他条件而进行降解的肠溶衣)。至少，诸如覆盖体36形式的溶衣可覆盖孔 口26，以使得消化液不进入胶囊体内部34，并且在直到胶囊体已经抵达小 肠时才降解释放器58。
组织穿透构件40可以直接或间接地联接到气囊64。在一些实施例中， 组织穿透构件40可定位于连接器52中，以稳定组织穿透构件40并将其保 持在正确的位置。在进一步的实施例中，组织穿透构件40可联接到平台120。 平台120可包括一侧附接至气囊表面而另一侧附接至连接器52的刚性结构， 所述连接器可释放地接合穿透构件40。连接器52可以是独立部件，如图11A 所示，或者可与平台120整体形成。连接器52和平台120二者均可由可生 物降解材料(例如PGLA)构建，所述可生物降解材料可被交联和/或共聚合 以具有增加的刚性用于支撑穿透构件40前进到组织中。组织穿透构件40还 可直接地联接到平台120而无需使用连接器52，例如通过使用突起、缺口或 粘合剂(未示出)。进一步，组织穿透构件40可直接联接到气囊64(例如通 过粘合剂)，其中，粘合力小于在一旦穿透构件展开到小肠中就将其从组织 拉出所需要的力。在这些和有关的实施例中，组织穿透构件40还可构造为 在它们脱离气囊时使气囊壁破裂，从而提供一种用于使气囊排气的方法。
连接器52可被构造成使得组织穿透构件40将响应于气囊排气的力和/ 或由蠕动收缩施加到胶囊体20的力而从所述连接器上脱离。在一些实施例 中，平台120可具有比穿透构件40的表面面积更大的水平表面面积，从而 起到力集中元件(forceconcentrationelement)的作用。在使用中，平台120 可作用为增加由气囊64或其他可扩张构件的扩张而施加到所述穿透构件的 每单位面积的力。用于为组织穿透构件40施加载荷并将组织穿透构件联接 至可扩张构件60的其他结构可以被构想到。
图11A-11C的实施例显示了一发生顺序：覆盖体36降解、肠液或其他 液体F进入胶囊体内部34，以及释放器58随后降解。在使用中，采用覆盖 孔口26的可降解覆盖体36和可降解释放器58的装置10的实施例提供了初 次密封和二次密封，用于确保气囊64不会过早地膨胀并展开组织穿透构件 40，直到胶囊体20已经抵达小肠。在肠液F进入胶囊体20的内部34中时， 释放器58降解，从而允许设置在第一隔室90内的液体94与设置在第二隔 室92中的一个或多个反应物96混合以生成气体98(图11B)。随着气体98 的产生，气囊64膨胀以充满胶囊体20的内部34并以此推动平台120，并且 推动所联接的组织穿透构件40穿过导引件32并从孔口30穿出。气囊64的 膨胀迫使组织穿透构件40进入肠壁IW中，从而递送功能化颗粒100。
组织穿透构件40可以在多种位置、以多种图案在气囊的表面上放置和 分配。例如，如图12A所示，平台120可位于气囊64的任一侧上，以允许 多个组织穿透构件40从两侧展开到肠壁IW中。除了一次性递送更多的功能 化颗粒100以外，两侧展开可用与使胶囊体20在穿透构件40的展开期间固 定在肠壁IW的两侧上，由此降低胶囊体在展开期间移动(例如由于蠕动收 缩的移动)的可能性。多个组织穿透构件40还可径向地定位在扩张构件64 周围，如图12B所示，并且沿着其长度定位。使用这样的将功能化颗粒100 递送到肠壁中的分布式递送方式还可由于功能化颗粒在肠壁内的更均匀的 分布而使得功能化颗粒更快速地吸收到血流中。
参考图13A和13B，组织穿透构件40还可联接至容纳功能化颗粒100 的一个或多个储存器48。储存器48可以流体地联接到组织穿透构件40，以 使气囊64的膨胀或其它可扩张构件60的扩张压缩储存器48，从而迫使功能 化颗粒或其制剂穿过组织穿透构件40的内腔并进入肠壁IW中，如图13B 所示。
装置210的进一步实施例如图14A-14D所示。装置210包括尺寸适于被 吞咽并穿过肠道的胶囊体220、包括一个或多个组织穿透构件240的递送组 件、致动器250，以及延伸器组件280。延伸器组件280被构造为使胶囊体 与肠对准，以使得组织穿透构件240适当地刺穿肠壁IW的组织。典型地， 这将需要使胶囊体的纵向轴对准肠的纵向轴；然而，其他对准也可被构想到。 致动器250被构造为将功能化颗粒100递送到肠壁中，并包括可扩张构件260。
延伸器组件280包括可扩张构件281、轨道283、引导部284和止动部 285。可扩张构件281可被设置为本文所述的或本领域内已知的任何其他的 可扩张装置。引导部284通常成形为圆形结构，以便使装置10在肠的内腔 内逐渐对准，并且还可设置为气囊。递送组件270固定设置在轨道283上， 所述递送组件可包括用于支撑致动器250和组织穿透构件240的壳体272。 壳体272可包括用于组织穿透构件穿过其中的孔口230，。在一些示例中，壳 体272可包括导引件232(未显示)。引导部284和止动部285二者也固定连 接到轨道283，所述轨道的全部或一部分可以是可伸缩的以便在长度方向上 延伸。
可扩张构件281(可以是气囊282)在其扩张或展开状态下延伸胶囊体 220的长度，以使得由小肠SI的蠕动收缩施加在胶囊体220上的力作用为以 平行方式使胶囊体220的纵向轴对准小肠SI的纵向轴。这转而作用为使组 织穿透构件220以垂直方式对准肠壁IW的表面，以增强和优化组织穿透构 件240到肠壁IW中的穿透动作。除了作用为使胶囊体220在小肠中对准之 外，延伸器组件280还被构造为在递送气囊264的膨胀之前(如在图14c中 显示的)将递送组件270推出胶囊体220，以使得递送组件270不受胶囊体 的阻碍。在使用中，延伸器组件280的这一推出功能改进了递送治疗剂的可 靠性，因为不需要等待胶囊体的特定部分(例如，覆盖递送机构的部分)在 药物递送发生之前降解。在一些示例中，气囊282可以膨胀以具有气囊282 扩张之前的胶囊体220的长度的大约1.5倍至2倍的长度。
胶囊体220可制作成两个部分：第一区段220a和第二区段220b。第一 和第二区段220a和220b被构造为在抵达目标肠区域时降解并彼此分开，从 而暴露装置210的内部部件。在一些实施例中，如图14B所示，仅区段220a 首先降解并且脱离。在小肠液进入装置210的内部时，气囊282将根据上文 所述方法膨胀，如图14C所示。例如，气囊282可形成为具有由可降解的释 放器分开的两个隔室，所述两个隔室的每一个容纳有被设计成在混合时产生 气体的反应物质。在其他示例中，气囊282可响应于化学的、电学的、机械 的或外部的刺激而膨胀。当气囊282膨胀时，其一端在止动部285上施加力， 而另一端在胶囊体220的内表面上施加力(或者，如果胶囊体220被设计成 完全降解，则在另一个止动部上施加力)，导致轨道283延伸从而将递送组 件270推出并远离胶囊体第二区段220b。
致动器250被设计成直到延伸器组件280已经延伸并且推动递送组件远 离胶囊体第二区段220b时，才将组织穿透构件240前进到肠壁中。在图 14A-14D所示的实施例中，致动器250包括气囊264形式的可扩张构件260。 类似于上文所述的实施例，在一个实施例中，气囊264可具有容纳液体294 的第一隔室290，该第一隔室通过释放器258与容纳一个或多个反应物296 的第二隔室292分开。释放器258可在与小肠液F接触时降解，从而允许液 体294与反应物296混合以产生气体298，从而膨胀气囊264。释放器258 被构造为以一定的速率降解，以使得第一和第二隔室在经过一时间之后被允 许混合，所述时间足够气囊282膨胀并且延伸递送组件270。如本文所述， 气囊264的膨胀作用在平台120上，从而推动递送构件240穿过孔口230并 进入肠壁IW中，由此递送功能化颗粒100，如图14D所示。
在另一个实施例中，气囊264可经由在轨道283中的内腔流体联接到气 囊282。两个气囊可由阀286隔开，阀286被设计成在一旦气囊282充分或 基本上膨胀时，就失效或以其他方式允许空气通过。在使用中，阀286允许 气囊282和264先后膨胀，以使得气囊282在气囊264膨胀之前充分地或以 其他方式基本上膨胀。这转而允许气囊282在气囊264膨胀之前推动递送组 件270的其余部分和气囊264，以使得组织穿透构件240的展开不受胶囊体 220的阻碍。在使用中，这样的方法从两方面改进了组织穿透构件240穿透 到肠壁IW中的可靠性：抵达希望的穿透深度，递送更多数量的容纳在胶囊 体220中的穿透构件240。
气囊264和282中的一个或两个也可包括排气阀298，该排气阀用于在 膨胀之后使所述气囊排气。可以使用上文所述的排气阀298的类似机构和变 型。另外，作为对确保排气的进一步支持，一个或多个刺扎元件310可附接 至壳体的内表面，以使得当气囊264充分扩张时，气囊264可以接触刺扎元 件310并排气。
在一些实施例中，装置10的一个或多个部件可以以折叠的、卷起的或 其他希望的构造封装在胶囊体220中，以节约胶囊体的内部体积234内的空 间。折叠可使用预先形成的皱褶或本领域内已知的其他折叠特征部或方法得 以实现。在特定的实施例中，折叠气囊264和282也可动作以保证气囊以希 望的取向和希望顺序正确地扩张。
组织穿透构件240、平台320和连接器252可被定位在气囊264的一个 或多个面上。例如，如图14A所示，递送组件270可包括在气囊264的相反 面上的组织穿透构件240，以便在气囊264扩张时在肠壁IW的相对侧提供 基本上相等的力的分布。平台320、连接器252或穿透构件240自身可使用 粘合剂或本领域内已知的其他结合方法附接至气囊的表面。
在装置10的其他变型中，除了使用可扩张构件60之外、或者作为使用 可扩张构件60的替代，致动器50还可包括电子-机械器件/机构(例如螺线 管或压电器件)。在一个实施例中，压电致动器可包括成形为具有非展开和 展开状态的压电元件。该元件可被构造为在施加电压时进入展开状态，并且 然后在移除电压时回到非展开状态。这可允许致动器的往复运动，以便使组 织穿透构件前进并随后撤回。用于压电元件的电压可由电池或基于压电作用 的换能器得以产生，所述换能器通过机械变形产生电压，所述机械变形例如 产生于围绕胶囊体的小肠的蠕动收缩导致的胶囊体20的压缩。在一个实施 例中，组织穿透构件40的展开实际上可由小肠的蠕动收缩触发，所述小肠 的蠕动收缩提供用于压电元件产生电压的机械能。
进一步，作为从内部起动递送的替代或补充，在一些实施例中，用户可 从外部发送信号到释放器58或直接到致动器50以起动致动器50从而递送 功能化颗粒100。这可借助于RF、磁性的或其他本领域已知的无线信号发送 器件得以实现，例如借助于可控制阀、射频(RF)控制的微型螺线管阀、或 其他的电子机械控制阀(未显示)。在其他实施例中，释放器58可包括可控 制隔离阀，该可控制隔离阀设置为微型磁性控制阀(例如磁性控制的微型簧 片开关(未显示))。这样的基于机电或磁性的阀可使用MEMS方法和其他 微制造方法制造。在这些和有关的实施例中，用户可使用外部读取器(例如 手持式通信设备、移动设备、手持式计算机，或其他计算设备)发送信号并 从装置10接收信号。
在这样的实施例中，可吞咽装置还可包括发送器29，例如RF收发器芯 片或其他类似的通信设备/电路。外部读取器可包括信号发送器件，并且还包 括用于在装置10处于GI道中的小肠中或其他位置时通知用户的器件(例如 用户界面或显示器)。外部读取器还可以构造为在致动器50已经被起动并且 所选定的功能化颗粒100已经被递送时，告知用户。这样的确认可以允许用 户采取其他适当的措施，例如用餐、服用特定药物或者治疗剂、休息、服用 功能化颗粒/治疗剂、以及做出其他有关的决定(例如，对于糖尿病患者来说 是否用餐以及应当吃什么食物)。手持式装置还可以被构造为发送信号到可 吞咽装置10以改写释放器58或致动器50，从而允许用户基于其他症状和/ 或病人的行动(例如吃饭、决定睡觉、锻炼等)介入以阻止、推迟或加速功 能化颗粒的递送。用户还可在吞咽胶囊体之后的选定时间段从外部触发释放 器58或起动致动器60。该时间段可与食物运动穿过用户的GI道到GI道中 的特定位置(例如小肠)的通常的通过时间或通过时间范围有关。
用于递送功能化颗粒到肠道的装置的其他实施例和构造也可被构想到。例如，其他可吞咽胶囊体状的递送装置也可用于本文的情况。可吞咽胶囊体可利用某些肠溶的、保护性的或缓释的溶衣(例如)，该溶衣可被构造为在肠中溶解，但在胃的低pH的环境中不溶解。使用这样的溶衣或材料的装置的实施例可被构造以使得胶囊体在肠中溶解，从而递送功能化颗粒到肠的内腔，用于紧接着扩散到组织和血液中。
在其他示例中，贴片(patch)状装置也可用于递送功能化颗粒到肠道。 所述贴片可以以可吞咽的构造或者作为可吞咽装置的一部分被递送，并且所 述贴片被构造为在肠道中的目标位置展开。替代地，所述贴片可直接植入到 肠壁的表面上。所述贴片可包括一表面，该表面被设计成粘附肠壁或以其他 方式靠近肠壁停留，以使得所述贴片所携带的功能化颗粒可通过扩散作用递 送到组织中。在一些示例中，功能化颗粒可设置在贴片上或贴片中，以使得 颗粒可从贴片的表面直接扩散到肠壁。例如，贴片可制作成多层，例如，一 层功能化颗粒设置在两层可生物降解材料之间。在其他示例中，功能化颗粒 可容纳在所述贴片内的隔室中，所述贴片被设计成在肠壁的表面处释放功能 化颗粒以扩散到组织或血液中。所述贴片可由设计成能承受胃中的降解并在 肠道中溶解的材料制成。
IV.示例性系统
系统1000包括可吞咽装置1010，该可吞咽装置包括胶囊体1020，如图 15所示，至少一个组织穿透构件1040和致动器1050(未示出)也可以被设 置。可吞咽装置1010可包括上文所述的可吞咽装置的任何实施例。所述系 统可进一步包括多个功能化颗粒100，所述多个功能化颗粒被构造为与存在 于皮下血管的内腔中的血液中的一个或多个目标分析物相互作用，所述多个 功能化颗粒设置在装置1010的胶囊体1020内。检测器1060可以测量由可 吞咽装置1010的实施例递送的功能化颗粒100所获得的多个生理参数，所 述检测器被构造为检测从皮下的血管的部分发送的分析物响应信号1070。分 析物响应信号1070可与一个或多个目标分析物与功能化颗粒100的相互作 用有关。在进一步的实施例中，系统1000还可包括处理器1080，该处理器 被构造为至少部分地基于分析物响应信号1070而检测临床相关的分析物的 存在或不存在。在其他示例中，处理器1080还可被构造为至少部分地基于 分析物响应信号1070而确定临床相关的分析物的浓度。检测器1060可位于 病人体内或体外，并且可设置在具有处理器1080的单一平台上。在其他示 例中，处理器1080可远离检测器1060。
在一些示例中，检测器可安装在可穿戴设备1100上，该可穿戴设备被 构造为自动测量穿戴所述装置的人的多个生理参数。本文使用的术语“可穿 戴设备”指的是能够被穿戴在身体表面处、表面上或靠近身体表面的任何装 置，所述身体表面例如腕部、踝部、腰部、胸部或其他身体部分。为了以非 侵入方式从身体外部测量机体指标，可穿戴设备可位于可容易观察皮下血管 的身体的部分上，所述可穿戴设备的量化方法取决于所使用的检测系统的类 型。所述装置可放置靠近皮肤或组织，但是不需要与其触及或密切接触。安 装部1110(例如腰带、腕带、踝带等)可被设置以将所述装置安装在身体表 面处、身体表面上或靠近身体表面。安装部110可防止可穿戴设备相对于身 体运动，从而降低测量误差和噪声信号。在一个示例中，如图16所示，安 装部110可采用可围绕身体的一部分而穿戴的带或环1120的形式。进一步， 安装部110可以是用于将可穿戴设备1100粘附到穿戴者的身体的带粘性的 基体。
测量平台1130设置在安装部1110上，使得所述测量平台位于可容易观 察皮下血管的身体表面上。测量平台的内面1140意图为面向所述身体表面 安装。测量平台1130可容置数据收集系统1150，所述数据收集系统可包括 至少一个用于检测至少一个生理参数的检测器1160，所述生理参数可包括涉 及穿戴所述可穿戴设备的人的健康的任何参数。例如，检测器1160可被构 造成测量血压、脉搏速率、呼吸速率、皮肤温度等。检测器1160中的至少 一个被构造成非侵入地测量靠近可穿戴设备的皮下血管中血液循环中的一 个或多个分析物。在一非详尽列表中，检测器1160可包括光学的(例如CMOS、 CCD、光敏二极管)、声学的(例如压电的、压电陶瓷的)、电化学的(电压、 阻抗)、热的、机械的(例如压力、应变)、磁性的或电磁的(例如磁共振) 传感器中的任何一个。数据收集系统1150的部件可被小型化，使得可穿戴 设备可穿戴在身体上，而不显著妨碍穿戴者的日常活动。
在一些示例中，数据收集系统1150进一步包括信号源1170，用于发送 可穿透穿戴者的皮肤进入皮下血管的部分(例如进入皮下血管的内腔中)的 查询信号。查询信号可以是对穿戴者无害的任何类型的信号，例如电磁的、 磁性的、光学的、声学的、热的、机械的，并且可以导致可用来测量生理参 数的或更特别地可检测临床相关的分析物结合到功能化颗粒的响应信号。在 一个示例中，查询信号是电磁脉冲(例如射频(RF)脉冲)，而响应信号是 磁共振信号，例如核磁共振(NMR)。在另一个示例中，查询信号是交变磁 场，而响应信号是从外部地可检测到的由于所述交变磁场的物理运动。交变 磁场通过物理运动以不同于背景的方式调整颗粒，使得它们更容易检测。在 另一个示例中，查询信号是电磁辐射信号。特别地，查询信号可以是波长为 大约400纳米至大约1600纳米的电磁辐射。更特别地，查询信号可包括波 长为大约500纳米至大约1000纳米的电磁辐射。在一些示例中，功能化颗 粒包括荧光基团。因此，查询信号可以是具有可刺激荧光基团并且可穿透皮 肤或其它组织和皮下血管的波长(例如，波长为大约500纳米至大约1000 纳米)的电磁辐射，而响应信号是来自于荧光基团的可穿透皮下血管和组织 以抵达所述检测器的荧光辐射。
在一些情况下，查询信号对于测量一个或多个生理参数不是必需的，因 此，可穿戴设备1100可以不包括信号源1170。例如，功能化颗粒可包括诸 如荧光基团的自发荧光的或发冷光的标记物，所述标记物将自动地发射指示 临床相关的分析物结合到功能化颗粒的响应信号，而不需要查询信号或其它 外部刺激。在一些示例中，功能化颗粒可包括化学发光标记物，该化学发光 标记物被构造响应于开始发生的化学反应(至少部分地响应于目标分析物结 合到颗粒)而产生荧光辐射形式的响应信号。
聚集磁体1180也可包括在数据收集系统1150中。在这样的实施例中， 功能化颗粒也可由磁性材料制成或由磁性材料功能化，所述磁性材料例如铁 磁体、顺磁体、超顺磁体或响应磁场的任何其他材料。聚集磁体180被构造 成将磁场定向到皮下血管的部分中，所述磁场足以导致功能化的磁性颗粒在 皮下血管的部分的内腔中聚集。磁体可以是电磁体，其在测量周期期间被打 开，而当测量周期完成时被关闭，以便允许磁性颗粒穿过血管而分散。
可穿戴设备1100还可包括用户界面1190，经由该用户界面，所述装置 的穿戴者可接收由远程服务器、其他远程计算设备、或所述装置内置的处理 器生成的一个或多个建议或警报。所述警报可以是可由穿戴所述可穿戴设备 的人注意到的任何指示。例如，所述警报可包括视觉部分(例如显示器上的 文字或图形信息)、听觉部分(例如报警音)，和/或触觉部分(例如振动)。 进一步，用户界面1190可包括显示器1192，在该显示器上可以显示警报或 建议。显示器1192可进一步构造为提供对所测量的生理参数的指示，例如 正在被测量的某些血液分析物的浓度。
在一个示例中，可穿戴设备被设置为腕部安装设备1200，如图17A和 17B所示。所述腕部安装设备可通过腕带或环带安装到机体的腕部，类似于 手表或手镯。如图17A和17B所示，腕部安装设备1200可包括腕带1220 形式的安装部1210、位于穿戴者的腕部前侧1240上的测量平台1230，以及 位于穿戴者的腕部后侧1260上的用户界面1250。所述装置的穿戴者可经由 用户界面1250接收由远程服务器或其他远程计算设备生成的一个或多个建 议或警报，或者来自测量平台的警报。这样的构造可被认为对于所述装置的 穿戴者是自然的，这是因为观察腕部的后侧1260是常见的，例如查看腕表 的动作。因此，穿戴者可容易地观察用户界面上的显示器1270。进一步，测 量平台1230可位于穿戴者的腕部的前侧1240上，在这一位置可容易地观察 到皮下血管。然而，其他的构造可被构想到。
显示器1270可被构造为显示警报或建议和/或所测量的生理参数(例如 正被测量的某些血液分析物的浓度)的视觉指示。进一步，用户界面1250 可包括一个或多个按钮1280，用于接收来自穿戴者的输入。例如，按钮1280 可被构造为改变在显示器1270上可见的文字或其他信息。如图17B所示， 测量平台1230还可包括一个或多个按钮1290，用于接收来自穿戴者的输入。 按钮1290可被构造为接收用于控制数据收集系统的各方面的输入，例如开 始一个测量周期，或者可被构造为接收指示穿戴者的当前的健康状态的输入 (即，正常、偏头痛、气短、心脏病、发烧、“流感状”症状、食物中毒等)。
在腕部安装设备的其他示例中，测量平台和用户界面二者可设置在穿戴 者的腕部的同一侧，特别地，设置在腕部的前侧。腕部安装设备还可设置有 位于穿戴者的腕部的后侧上的手表面(watchface)。
图18是包括一个或多个可穿戴设备1800的系统的简图。所述一个或多 个可穿戴设备1800可被构造为经由通信接口1810在一个或多个通信网络 1820上发送数据至远程服务器1830。在一个实施例中，通信接口1810包括 无线收发器，用于发送通信到服务器1830并从服务器1830接收通信。在进 一步的实施例中，通信接口1810可包括用于发送数据的任何器件，包括有 线和无线通信。例如，通信接口可包括通用串行总线(USB)接口或安全数 字(SD)卡接口。通信网络1820可以是以下中任一个：普通老式电话服务 (POTS)网络、蜂窝网络、光纤网路和数据网络。服务器1830可包括任何 类型的远程计算设备或远程云计算网络。进一步，通信网络1820可包括一 个或多个中间物，包括，例如其中，可穿戴设备1800发送数据到移动式电 话或其他个人计算设备，后者转而发送数据到服务器1830。
除了从可穿戴设备1800接收通信(例如收集到的生理参数数据和与由 用户输入的健康状态有关的数据)之外，服务器还可构造为从可穿戴设备 1800或从其他源收集和/或接收与穿戴者的整个病史、环境因素和地理数据 有关的信息。例如，可在服务器上为每个穿戴者建立用户帐户以容纳穿戴者 的病史。此外，在一些示例中，服务器1830可被构造为从环境资料源有规 律地接收信息，例如来自于疾病控制中心(CDC)的病毒性疾病或食物中毒 爆发数据以及来自于国家气象局的天气、污染和过敏原数据。进一步，服务 器可被构造为接收来自于医院或医生的关于穿戴者的健康状态的数据。这样 的信息可用于服务器的决策过程中，例如识别相关性以及生成临床协议。
另外，服务器可被构造为在每个测量周期期间收集和/或接收所述装置的 每一个穿戴者的日期、时刻和地理位置。这样的信息可用来检测和监控疾病 的空间上的和时间上的传播。同样，所述可穿戴设备可被构造为确定和/或提 供其自身位置的指示。例如，可穿戴设备可包括GPS系统，使得其通信到 服务器的信息中可包括GPS位置信息(例如GPS坐标)。作为另一个示例， 可穿戴设备可使用涉及三角测量(例如，在蜂窝网络中的基站之间)的技术 以确定其位置。其他的位置确定技术也是可能的。
服务器还可被构造为基于由装置的穿戴者接收到的有关药物或其他治 疗的信息以及至少部分的生理参数数据和所指示的用户的健康状态而确定 药物或其他治疗的功效。由该信息，服务器可被构造为派生出药物或治疗的 有效性的指示。例如，如果药物意图为治疗恶心，而所述装置的穿戴者在开 始所述药物的一个疗程之后没有指示他或她正在经历恶心，那么服务器可被 配置为派生出该药物对该穿戴者有效的指示。在另一个示例中，可穿戴设备 可被构造为测量血糖。如果穿戴者被开出意图为治疗糖尿病的药物，但是服 务器从可穿戴设备接收的数据指示穿戴者的血糖在一定数量的测量周期内 一直在增加，那么服务器可被配置为派生出药物对于该穿戴者对于该预期目 的无效的指示。
进一步，系统的一些实施例可包括隐私控制，其可由所述装置的穿戴者 自动实现或者控制。例如，在所收集到的穿戴者的生理参数数据和健康状态 数据被上传到云计算网络用于临床医生进行趋势分析的情况下，所述数据可 在其被储存或使用之前以一种或多种方式被处理，使得可识别个人身份的信 息被移除。例如，用户的身份信息可被处理，使得对于该用户而言可识别个 人身份的信息不能被确定，或者，在获得例如城市的、ZIP码、国家层面的 位置信息的情况下，用户的地理位置可被模糊化，使得用户的具体位置不能 被确定。
另外或替代地，装置的穿戴者可被提供控制所述装置是否或如何收集与 穿戴者有关的信息(例如，有关用户的病史、社会行动或活动、职业、用户 的偏好，或者用户当前的位置的信息)或者控制这样的信息如何被使用的机 会。由此，穿戴者可以控制与他或她有关的信息如何被收集，以及临床医生、 医生或数据的其他使用者如何使用所述信息。例如，穿戴者可选择：从他或 她的装置收集到的例如健康状态和生理参数的数据，仅可以用于响应于他或 她自己的数据的收集和比较而生成独立的基准和建议，而不可以用于生成总 体基准或用于总体相关的研究。
IV.示例性方法
图19是用于递送功能化颗粒到身体的方法1900的流程图。首先摄入可 吞咽装置(1910)，其具有：(1)容纳多个功能化颗粒的胶囊体以及(2) 一个或多个组织穿透构件。胶囊体的尺寸适于穿过胃肠道的内腔。一个或多 个组织穿透构件中的每一个具有功能化颗粒可穿过的内腔和出口。组织穿透 构件进一步被构造为刺扎胃肠道的内腔的壁。所述多个功能化颗粒的至少一 部分经由一个或多个组织穿透构件被递送到胃肠道的内腔的壁中(1920)。 功能化颗粒的递送可响应于胃肠道中的化学条件而发生。例如，所述递送过 程可在暴露于小肠或大肠中的化学条件(例如pH)时发生，例如在暴露于 小肠中的所选定的pH(例如7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、8.0或更大) 时发生。在一些示例中，所述递送过程可在7.0至7.5的pH范围内发生。在 其他示例中，所述递送过程可响应于机械刺激或电化学刺激而发生。在更进 一步的示例中，递送可响应于远离可吞咽装置的刺激而发生。
在另一个示例性方法中，多个功能化颗粒被装载到一装置中，所述装置 具有尺寸适于穿过胃肠道的内腔的胶囊体、一个或多个组织穿透构件、以及 具有第一构造和第二构造的致动器。所述多个功能化颗粒可被装载到胶囊体 中，使得它们与所述一个或多个组织穿透构件连通。所述一个或多个组织穿 透构件可被构造为刺扎肠道的内腔的壁，并且每一个可具有相应的穿透构件 出口。致动器被构造为在第一构造下使所述一个或多个组织穿透构件保持在 胶囊体内。进一步，通过从第一构造转变到第二构造，所述致动器被构造为 使所述一个或多个组织穿透构件从所述胶囊体前进到胃肠道的内腔的壁中。 所述功能化颗粒的至少一部分可以通过致动器从第一构造转变到第二构造 而被递送到胃肠道的内腔的壁中。致动器可被构造为响应于在胃肠道中的化 学条件(例如预先设定的pH值)、响应于机械输入、或响应于远离所述装置 的输入而从第一构造转变到第二构造。
尽管本文已公开了各方面和实施例，但是其他方面和实施例对本领域技 术人员将是显而易见的。本文所公开的各方面和实施例是为了显示的目的， 而不意图为进行限制，真正的保护范围由所附权利要求指示。
V.结论
在示例的实施例涉及有关个人或个人的装置的信息的情况下，一些实施 例可包括保密控制。这样的保密控制可至少包括装置标记符的匿名化、透明 和用户控制，所述用户控制包括使用户能够修改或删除有关用户使用产品的 信息的功能性。
进一步，在本文所论述的实施例收集与用户有关的个人信息或者利用个 人信息的情况下，用户可被提供有这样的机会：控制程序或特征部是否收集 用户信息(例如有关用户的病史、社会网络、社会行动或活动、职业、用户 偏好或用户的当前位置的信息)，或者控制是否和/或如何从可与用户更为相 关的内容服务器接收内容。另外，特定的数据可在其被储存或使用之前以一 种或多种方式被处理，使得可识别个人身份的信息被移除。例如，用户的身 份信息可被处理，使得对于用户而言可识别个人身份的信息不能被确定，或 者，在获得(例如城市的、ZIP码、国家层面)的位置信息的情况下，用户 的地理位置可被模糊化，使得用户的具体位置不能被确定。由此，用户可控 制有关用户的信息如何被收集以及如何由内容服务器使用。