本发明涉及改进的对于制备生物医学装置，特别是接触镜片有用的可润湿的聚合水凝胶组合物。 水凝胶已经是用于制备生物医学装置所需要的一类材料了，并且，至少从Wichterle等人的披露了水凝胶的美国专利3，220，960之后，它已经被人们了解了，该水凝胶包含一种水合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的羟烷基酯聚合物，该聚合物被相应的二酯聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯基，称之为聚-HEMA）所交联。
任何的在平衡状态下含有水的交联聚合物体系都可以称之为水凝胶，因此，水凝胶的物理性质可以在广泛的范围内变化，并且最主要由它们的含水量来确定。由于水凝胶显示了优异的生物适合性，因此，在将水凝胶用于生物医学装置，特别是接触镜片方面，它们已经引起人们广泛的兴趣。
在接触镜片领域，各种不同的因素相结合而产生具有适当特征的材料。氧渗透性、可润湿性、材料强度及稳定性是而且仅是少数的几种因素，这些因素必须小心地予以平衡以获及可以使用的最终的接触镜片。由于角膜完全是通过与大气地接触而取得氧的供应的，因此，对于任何接触镜片材料来说，良好的氧渗透性是关键性能。
在该领域中已经发现某些交联的聚合物材料可以被水合并保持它们的含水量。另外还发现，在由这些交联的水凝胶聚合物所制备的接触镜片中，其含水量越高，则通过镜片到达眼睛和其角膜的氧渗透性也越高。
高含水量的水凝胶有时显示不符合要求的机械性能。例如，这些水凝胶常常不容易形成对水解稳定的镜片。另外，由于低的拉伸强度，这类材料常常显示被撕裂或断裂。需要的是耐用和高润湿性的具有高的氧渗透性的材料。
含聚硅氧烷的材料被试用作为可行的接触镜片材料，并且显示了很好的氧渗透性和耐久性。多数含聚硅氧烷的材料是疏水性的，因此不具有足够的可润湿性。可润湿性是很重要的，因为如果镜片不是可润湿的话，它就不能保持润滑，因而不能舒服地带在眼睛中。最佳的接触镜片材料应该不仅具有优异的氧渗透性，而且也具有优异的与泪液的可润湿性。
另外，人们认为伴随着含聚硅氧烷材料的疏水性而造成了类脂类化合物沉积的大问题，而这一问题导致了当带上由这些含聚硅氧烷聚合物所制备的接触镜片时的不舒适感。
因此，用作为生物装置例如接触镜片上用的，具有理想的刚性、高的氧渗透性、及高度的可润湿性的水凝胶材料，目前尚不为人们所知道。
按照本发明，水凝胶（例如含聚硅氧烷的水凝胶，更具体的是聚氨酯-聚硅氧烷水凝胶以及乙烯基封端的聚硅氧烷水凝胶）可以通过将作为润湿剂的至少一种在水解作用时能够转化成高极性的含氨基酸单体的相对非极性的含环化合物;或者将作为润湿剂的某种（甲基）丙烯酰胺链（烷）酸衍生物掺入到含聚硅氧烷的水凝胶组合物中去，而显著地增加该水凝胶的表面可润湿性。据信，这些润湿剂与占优势的疏水性含聚硅氧烷的单体进行反应，产生高度可润湿的水凝胶。
本发明涉及润湿性已改进的水凝胶，具体是含有聚硅氧烷的水凝胶及聚氨酯预聚物，例如这么一些，它们之中的某些是其主题并被公开于三个正在等待审批和已进行共同转让的美国专利申请号07/758，047及07/758.647中;和已常规转让的、共同待审的美国申请中、这些申请近来已提出，因此尚没有已转让的美国系列号，但相应于备审号P00918，P00919，P00920。
本发明的润湿剂通过将它们掺入到含有聚硅氧烷水凝胶组合物中而增强了可润湿性，该润湿剂的另外的特征是，它是相对非极性的含环化合物，在水合作用时能够转化成高极性的氨基酸。该润湿剂也可以是一种（甲基）丙烯酰胺链（烷）酸行生物，或者是上述提到的线型的、在水合时能产生的含环化合物。本发明阐述的优选的一类含环化合物是通式如下的含环噁唑酮类：
其中，R1和R2独自表示H或CH3;和
R3和R4独自表示甲基或环己基基团。
这些优选的本发明所阐述的含环润湿剂包括2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮（IPDMO），2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮（VDMO），环己烷-螺-4′-（2′-异丙烯基-2′-噁唑-5′-酮）（IPCO），环己烷-螺-4′-（2′-乙烯基-2′-噁唑-5′-酮）（VCO），和2-（1-丙烯基）-4，4-二甲基-噁唑-5-酮（PDMO），而VDMO是最优选的。优选的噁唑酮利用在共同转让的美国专利4，810，764中所说明的已知反应顺序来制备。
已经发现，这些具有环结构的亲水性单体，例如，2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮，或VDMO，可以很好地与任意的（甲基）丙烯酸酯及甲基丙烯酰胺单体或其它的预聚物进行共聚合以生成亲水性的共聚物或水凝胶。该预聚合物VDMO在水中可以水解，因而其环状结构发生破裂，如生成相应的极性酸，该酸在被置于含盐的缓冲溶液中（PH7.4）之后成为离子化的。“预聚物”是一种具有可共聚合基团的中等分子量的聚合物。
另外，此处所使用的符号例如“（甲基）丙烯酸酯”或“（甲基）丙烯酰胺”是为了表示也可使用甲基取代的。因此，（甲基）丙烯酸甲酯，不但包括了丙烯酸甲酯而且也包括了甲基丙烯酸甲酯，而N-烷基（甲基）丙烯酰胺包括了N-烷基丙烯酰胺和N-烷基甲基丙烯酰胺。
本发明还阐述了另外一种与开环结构相当的直链酸，或者含有（甲基）丙烯酰胺链烷酸的单体，能够在最初时刻被加入到处于线型状态的水凝胶混合物中。此外，在水凝胶配制物中（该配制物中包含了占优势的非极性的聚硅氧烷单体），成环结构的高溶解性使得利用该成环结构比起其相应的酸类和别的含酸的（甲基）丙烯酰胺类更加合乎需要。
另外，这些优选的润湿剂有两种重要的特性，这些特性使得它们成为特别合乎需要的润湿剂：（1）它们是相对非极性的，并且与疏水性的单体（聚硅氧烷和增韧剂）相配伍，和（2）它们在缓和的水解作用中进行转化，并且由其成环结构改变成高极性的氨基酸，该酸类给出实质性的润湿特性。当在其它组分存在下进行聚合反应时，则生成共聚物。通过其碳-碳双键及聚硅氧烷单体的封端以及增韧剂，导致生成共聚合材料，这类材料在生物医学装置，特别是接触镜片中特别有用。
优选的润湿剂浓度范围是占聚合的水凝胶混合物的大约0.5%重量至大约10%重量，而更优选的是由大约1%重量至大约5%重量。利用本发明的润湿剂而提高了其可润湿性的含聚硅氧烷水凝胶是例如通式如下所示的聚合物
Ⅰ. E（＊D＊A＊D＊G）a＊D＊A＊A＊E′，
Ⅱ. E（＊D＊G＊D＊A）a＊D＊G＊D＊E′，
Ⅲ. E（＊D＊A）a＊D＊E′或
Ⅳ. EAE′
其中，A表示由通式如下所示的化合物中所选择的二价聚合物基团：
式中，
Rs和Rs′独自表示碳原子数为1至10的未取代的或者氟取代的低级烷基，在碳原子之间具有醚键;和
P提供的分子量为400至10，000;
D表示具有6至30个碳原子下列基团：烷基双基，烷基环烷基双基，或芳基双基;
G表示具有1至40个碳原子的下列基团：烷基双基、环烷基双基、烷基环烷基双基、环烷基双基、芳香双基、或烷基芳香双基（在主链中或者有硫键或者有氨基键）。
＊ 表示氨酯或脲基键;及
E和E′独自表示用通式Ⅴ表示的可聚合的不饱和的有机基团：
式中，R11表示具有1至10个碳原子的二价亚烷基基团;
R12表示-H或-CH3基团;
R13表示-H基团或具有1至6个碳原子的烷基基团，或者基团，其中的Y是O，S，或NH;及R4表示具有1至12个碳原子的烷基基团;
Z 表示O，S或NH;
Ar 表示具有6至30个碳原子的芳香基团;
m 表示大于或等于1;
a 是至少为1;
w 是0至6;
x 是0或1;
y 是0或1;及
z 是0或1。
包括在式Ⅴ和Ⅵ的结构中，并由本发明所阐述的优选预聚物还可以用通式Ⅶ来定义：
其中，M是烯属不饱和可聚合的部分;
Rs和Rs′分别是具有1至10个碳原子的，未取代的或者氟取代的低级烷基在碳原子间有醚键;
U 是具有氨酯、酯、酰胺基或其它键的有机基团;
m和x 大于或等于1;及
n 当x大于1时，为大于5，或者当x是1时，为大于20。
更优选的由本发明所阐述的聚氨酯预聚物还可以用通式Ⅶ来表示：
式中，R4是二异氰酸酯除去异氰酸酯基之后的双基，而更为优选的是异佛尔酮二异氰酸酯的双基;
m和x独自为大于或等于1的整数，优选的是3或4，很优选的是x＝1和m＝3或4;以及
n是至少为5，当x是1时，优选的为大于20，很优选的是n＝30或大于此值;
更为优选的烯属封端聚硅氧烷预聚物是用通式Ⅸ所表示的：
式中，M是烯属不饱和可聚合的部分;
Rs和Rs′独自是具有1至10个碳原子的未取代的或氟取代的低级烷基，在碳原子之间有醚键;
m是大于或等于1;
n优选为大于5。
已经阐述，本发明的可润湿的含有聚硅氧烷的水凝胶，当被用于接触镜片时，可以制备广泛的各种类型的水凝胶接触镜片。如在该领域中所了解的，一般来说，水凝胶接触镜片应该具有的氧渗透值用DK值表示为大于20×10-11cm3x cm/秒 x cm2x mmHg（或DK单位）而优选的为大于60DK，它们应该具有的杨氏弹性模量，按照ASTM D1938试验方法来测量，在5至400g/mm2范围，优选的为大于20g/mm2。它们的含水量应该在10至80%，而优选的在20至60%之间。作为镜片的可润湿性度量的接触角应该小于80°，而优选的为小于40°。
优选的润湿剂的浓度范围是聚合的水凝胶混合物的大约0.5%重量至大约10%重量，而更为优选的为由大约1%重量至大约5%重量。
还阐述了含有聚硅氧烷及含有非一聚硅氧烷的水凝胶（它是1989年5月2日申请的、目前正在共同待批和已共同转让的美国专利申请号346，204的主题，它被结合于此作为参照），通过将至少一种相对非极性的润湿剂加入而具有明显提高的可润湿性，该相对非极性的润湿剂在水解时能够转化为高极性的氨基酸。
本发明还提供了能用于生物医学装置的制品，例如，接触镜片外科手术装置、心脏瓣膜、脉管替代物、眼内使用的装置、膜及其它薄膜、隔膜、手术埋入物、血管、人造输尿管、人造乳房组织及目的在于进入到与体外体液接触的膜，例如，用于肾渗析的膜及心脏/肺机等、导液管、嘴部保护器、假牙衬里、眼内装置、及特别是接触镜片。众所周知，当例如血与人造表面接触时，会快速和急剧受损。因此，设计出对于血液来说是抗血栓和非溶血性的合成表面对于修复和与血液一起使用的装置是必需的。
该术语“在生物医学应用中使用的成型制品”或“生物医学装置”是指本发明所公开的材料，它具有能长时间与活性组织、血液及粘液膜接触的物理化学特性。
尽管目前其确切的机理还未完全理解，但是，本发明的润滑剂表现出可以减少类脂化合物的沉积问题，而这一问题是与（而且据认为是被它引起的）疏水的含聚硅氧烷单体的高疏水性所造成的。此外，本发明的润湿剂明显地降低了表面接触角-这对本领域中技术熟练人员来说清楚地表明已经产生了高的可润湿性。所得到的包括了本发明的润湿剂的水凝胶在可以接受的范围内意想不到地对水解稳定，同时仅仅收集到可以接受量的蛋白质沉积。
由本发明所阐述的两类优选的含有聚硅氧烷的单体是上述所说的含氨酯的预聚物，及含烯属封端的聚硅氧烷的单体，例如，优选的α，ω双（甲基丙烯酰基氧化烷基）聚硅氧烷（M2Dx）。“预聚物”应被理解成是中等分子量的反应中间体聚合物。
所得到的本文所公开的聚合物和共聚物可以在水中煮沸和/或受压加热而不受损害，因而达到了灭菌目的。因此，可以在例如需要这种物品的手术中使用由所公开的聚合物和共聚物所制成的物品，该物品与活性组织或者与粘液膜是相配伍的。
此外，已经阐述，本发明得到的聚合物可以用传统车床加工法或美国专利3，408，429及3，496，254所公开的旋转铸造方法，及其它通用方法如美国专利4，084，459和4，197，266所公开的压塑方法或者用如本技术领域熟知的这些方法的结合来制成接触镜片。
下列的实施例只是用于进一步说明本发明的内容，而不能认为是对本发明的限制。
下列的缩略语定义如下：
NVP 是N-乙烯基吡咯烷酮
DMA 是N，N-二甲基丙烯酰胺
HEMAVC 是碳酸甲基丙烯酰基氧代乙基乙烯基酯
TRIS 是甲基丙烯酰基氧代丙基三（三甲基甲硅烷氧基）硅烷
IDS3H 是一种氨酯预聚物，它由异佛尔酮二异氰酸酯，二乙二醇，聚硅氧烷制得，并用甲基丙烯酸2-羟乙酯来封端。
M2Dx是一种α，ω、-双（甲基丙烯酰基氧代烷基）聚硅氧烷
VDMO 是2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮
实施例1
制备聚氨酯单体混合物（对比）
制备含下列组分的配制物：IDS3H、二乙二醇、分子量为3000的聚硅氧烷二醇，及HEMA，35份;TRIS，35份;DMA，30份;正一己醇，40份;BME，0.2份。然后，将所得到的清亮混合物在二个用硅烷处理的玻璃板上用紫外线进行固化，成为薄膜，或者将其通过1.2微米的过滤器过滤到清洁的玻璃小瓶中，以用于镜片的浇铸。
实施例2
用2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮（VDMO）制备聚氨酯单体混合物
除了加入5份VDMO之外，均按实施例1的方法制备聚氨酯单体混合物。按照与实施例1相同的方式，将单体混合物固化。
实施例3
用甲基丙烯酸制备聚氨酯单体混合物
除了将2份甲基丙烯酸（MAA）加入到混合物之外，均按实施例1来制备聚氨酯单体混合物。将单体混合物按照实施例1所述的，在紫外光线条件下固化成薄膜。
实施例4
使用VDMO/NVP的聚氨酯配制物
配制含有与实施例1相同的氨酯预聚物30份;TRIS，30份;NVP，27份;DMA，9份;VDMO，1份;碳酸甲基丙烯酰基氧代乙基。乙烯基酯（HEMAVC），0.1份;Darocur-1173，0.2份;及己醇40份的聚氨酯配制物，并按实施例1-3所做的浇铸成膜和按照相同方式进行加工。
实施例5
聚氨酯水凝胶薄膜的性质
将实施例1-4的配制物用乙醇萃取16小时，在水中煮沸4小时，然后将其放在磷酸盐缓冲盐水溶液中（PH7.4）。含水量和可提取物用薄膜重量分析方法来测量。拉伸强度和撕裂性质分别按照标准ASTM规程1708和1938的方法来测定。氧渗透性用极谱方法来测量，考虑边缘效应。参见Fatt，Rasson和Melpolder，国际接触镜片临床学，14，389（1987）。由实施例1-4中所列的组合物而得到的水凝胶薄膜所测得的性质被列于下表。
配制物
性质 对比 VDMO MAA VDMO+NVP
%可萃取物 5.5 6.3 6.7 5.5
%含水量 23 39 35 40
O2渗透量(DK) 110 70 79 90
拉伸模量(g/mm2) 100 130 130 110
撕裂(g/mm) 15 6 7 8
实施例6
聚氨酯水凝胶薄膜的水解稳定性试验
该固化的薄膜，在用溶剂萃取并在真空下干燥之后，切成每个为250微米厚、30毫克重的圆片，将它们在干燥下称量并浸入到放在12个玻璃瓶里的缓冲盐水溶液中（PH7.4），将瓶封闭。平衡之后，将薄膜放在80℃的烘箱中，在3，5，7和14天之后，将三瓶内容物倒出来。该干重量和含水量用重量分析方法测量，该水解稳定性用14天中的失重百分数来报导。根据实验，所得到的水凝胶的失重为7%或小于此值就认为是稳定的，VDMO和MAA的存在量以摩尔来说是可以比较的水凝胶薄膜的水失重和含水量列于下表作为比较。
配制物
性质 对照 VDMO MAA
失重(%) 1.3 6.5 11.5
含水量(%) 23 40 43
实施例7
接触角/可润湿性
实施例1-3所制备的薄膜的表面接触角用截获气泡法来测量，将薄膜浸入到缓冲盐水溶液中，用进入式计量器（goinometer）测量空气泡，浇铸镜片的。接触角也可以相似地测量。接触角越低，则表明亲水性程度或薄膜表面的润湿性越高。
将作为对比的水凝胶薄膜和用5份VDMO及2份MAA改性的薄膜的接触角进行比较。
配制物
接触度 对比 VDMO MAA
薄膜 38 22 22
镜片 34 19 14
实施例8
溶菌酶吸收
如此进行该检验：在一含有500ppm的溶菌酶的标准缓冲盐水溶液的玻璃瓶中，将已知重量的（一般大约为30-40mg）的水凝胶薄膜进行搅拌，时间为七天，在溶液中残留的溶菌酶的量用紫外吸收光谱法测量，溶菌酶吸收按每mg水凝胶薄膜的溶菌酶的微克数来报导，检验过程中聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯）水凝胶薄膜被用于作为参考物。测量被试验的水凝胶的溶菌酶吸收。
配制物
对比 VDMO MAA
溶菌酶吸收(μg/mg) 5 14 24
实施例9
制备M2D25单体混合物（对比）
由1，3-双（4-甲基丙烯酰基氧代丁基）二硅氧烷和1，1，3，3，5，5-六甲基三硅氧烷，按照摩尔比为1∶8.33进行反应来制备α，ω-双（甲基丙烯酰基氧代丁基）聚硅氧烷（M2D25）。该M2D25与TRIS，47份;DMA，40份;及Darocur-1173（EM Industries），0.2份相混合。将该混合物在二个玻璃板间用紫外线固化，生成薄膜。
实施例10
制备含有VDMO的M2D25单体混合物
除了加入一份VDMO之外，均按实施例8描述的方法来制备M2D25单体混合物。该单体混合物用实施例1描述的方法进行固化。
实施例11
含M2D25的配制物的水凝胶薄膜的性质
按照与实施例4描述的相同方式进行这些薄膜的加工和检验。
配制物
性质 对比 VDMO
%可萃取物 1.0 1.5
含水量 29 32
O2可渗透性(DK) 98 90
拉伸模量(g/mm2) 89 96
%伸长率 156 140
撕裂g/mm 12 9
实施例12
M2D25水凝胶薄膜的水解稳定性
按照实施例4描述的方法进行检验，其结果列出如下：
配制物 实施例9 实施例10
失重(%) 1.5 5.7
含水量 30 32
实施例13
镜片的制造
将实施例1所描述的配制物的聚氨酯混合物通过1.2微米微孔可处置过滤器过滤到一清洁的玻璃管中，在隋性氮气氛下，将60-90μl的混合物注入到清洁的半个塑料模具中，然后将另半个塑料模具盖上。将模具压紧，并在紫外光照射下（4200微瓦特/厘米2）固化90分钟，然后用机械方法打开模具，将模具放入含有乙醇水溶液的烧杯中。在1小时之内，将镜片从模具上取下来，然后用乙醇萃取48小时，并在蒸馏水中煮沸4小时，所得到的镜片行美容质量和尺寸的检测。在将通过检查的镜片放入眼中进行评价之前，先将其放在磷酸盐缓冲盐水溶液中进行热消毒。
将实施例2和4的含有VDMO的聚氨酯和M2D25配制物，准确按照与上述指出的相同方法，进行浇铸和加工。
实施例14
临床评价
将实施例12中所描述的铸塑聚氨酯镜片在6至10个患者身上进行评价。在每一次检测中，将一种聚（HEMA）对比镜片放入一只眼中，并将检测用镜片放入另一眼中，在最少一小时、优选的为5小时或长于5小时之后，分析透镜的可润湿性和研究表面沉积。表面可润湿性的等级范围为0-4，0表示2/3的前表面没有被泪膜润湿，而4表示完全润湿。沉积级别范围也是0-4，0表示在表面没有沉积，而用4表示有直径0.5mm或大于此值的多重沉积。对比配制物（按照实施例1）所得到的镜片的结果是，在眼中戴1小时之后，其可润湿性为2.0，其沉积为1.6。对于包含5份VDMO（实施例2的配制物）的镜片，在带6小时之后，可润湿性的级别为3.3，沉积级别为0.3。这表明，含有VDMO的透镜具有优异的可润湿性和抗沉积性，这导至了高得多的可接受性等级。
根据这里的介绍，本发明的其它改进和变动对于本领域的技术熟练实践者来说是可能的。因此可以理解，除了这里的具体说明外，在权利要求的范围内，即可以实施本发明。