技术领域
本发明的目的是含活性成分的血管移植物的制备。
背景技术
在血管外科中，目前大规模使用血管假体来治疗血管缺陷。其中， 特别使用多孔性PTFE(聚四氟乙烯)血管假体和编织的聚酯假体(涤 纶织物)。血管假体植入后，在血液流动重新开始的最初几小时内， 在血管假体的区域可能形成血栓。这可能削弱或阻碍血液流动，而且， 由此形成的血栓可能滋生细菌。在现代抗生素时代，受感染的血管假 体的问题仍是一个可怕的副作用，对患者是一个潜在的致死危险。它 可能导致带血管的器官的失去/脓毒症，其结果可能造成败血性休 克，致病人死亡。
因为上述原因，要求提供的血管移植物具有抗血栓形成的涂层， 从而有效的地阻止血栓在移植区域内形成，特别是在移植后和在移植 物的表面开始内皮化前的最初几小时内阻止血栓形成。
抗血栓形成的涂层已经在多个专利申请(例如，CA 2510220 A1、 US 2006014720 A1或WO2005118018 A1)中公开，所述涂层基于肝 素，肝素衍生物和硫酸化多糖及硫酸化多糖的衍生物。
发明内容
本发明的目的在于提供用于血管移植物的涂层，该涂层能在人血 流存在的几个小时内在血管移植物的多孔性表面(也是封闭性表面) 上产生抗血栓形成的效果。
该问题通过使用一种或多种以下物质来提供具有抗血栓形成涂 层的血管移植物而得以解决：艮他霉素棕榈酸盐、艮他霉素肉豆蒄酸 盐、艮他霉素月桂酸盐、托普霉素棕榈酸盐、托普霉素肉豆蒄酸盐、 托普霉素月桂酸盐、氨羟丁卡那霉素A棕榈酸盐、氨羟丁卡那霉素A 肉豆蒄酸盐、氨羟丁卡那霉素A月桂酸盐、万古霉素棕榈酸盐、万古 霉素月桂酸盐、万古霉素肉豆蒄酸盐。
本发明基于以下令人惊异的观察结果：氨基糖苷类抗生素的脂肪 酸盐表现出明显的抗血栓形成效果，正如大家所知的所述的脂肪酸盐 类轻微程度地溶于水。
根据本发明，可以将氨基糖苷类抗生素的脂肪酸盐(例如)涂敷 在多孔性PTFE假体或血管聚酯假体上，从而使涂层附着在PTFE上， 同时使开放的多孔性结构得到保留。令人惊讶的是该具有涂层的血管 假体保持了它们必要的柔韧性而没有任何涂层的脱落。
因此，正如下文所述，本发明也涉及含抗血栓形成活性成分的血 管移植物的制备方法。
可任选地是，当根据本发明使用脂肪酸盐时，可将其它的血液凝 固和/或血小板聚集抑制剂、以及DNA或RNA或合成的DNA类似物 悬浮在氨基糖苷类抗生素的脂肪酸盐中，或以分子分散的形式掺入到 所述的脂肪酸盐中，而不改变所述的脂肪酸盐的形成涂层的性质。
这些其它的合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制剂、和/ 或开链或环形的DNA或RNA或合成的DNA类似物、和/或由开链或 环形的DNA或RNA或合成的DNA类似物与一种或多种阳离子抗生 素形成的加合物部分或全部地被包封在涂层中。其中，氨基糖苷类抗 生素、林可酰胺类抗生素及喹诺酮类抗生素可用作阳离子抗生素使 用。而且，艮他霉素、氨羟丁卡那霉素A、托普霉素、氯林可霉素、 林可胺(lincosamin)、氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin)尤为优 选。
可以有其它的医药物质分散在涂层中，其中所述的医药物质可以 以分子分散的方式包含在涂层中。
阿加曲斑、肝素和合成获得的多糖硫酸酯是特别合适的抗血栓形 成的活性物质。
如果有必要使用的话，开链或环形的DNA或RNA或其合成类似 物优选地是编码生长因子或血管生成因子。
本文中，氨基糖苷类抗生素的脂肪酸盐同时担当抗血栓形成和涂 层形成的物质。
本发明的用于含抗血栓形成活性成分的血管移植物的制备方法 具体而言包括以下步骤：
A)将移植体浸渍于以下物质之一的醇溶液或含易挥发溶剂(如 氯仿)的醇溶液中，所述物质为艮他霉素棕榈酸盐、艮他霉素肉豆蒄 酸盐、艮他霉素月桂酸盐、托普霉素棕榈酸盐、托普霉素肉豆蒄酸盐、 托普霉素月桂酸盐、氨羟丁卡那霉素A棕榈酸盐、氨羟丁卡那霉素A 肉豆蒄酸盐、氨羟丁卡那霉素A月桂酸盐、万古霉素棕榈酸盐、万古 霉素肉豆蒄酸盐；或将所述溶液喷涂在所述移植体上，
B)使所述醇溶剂挥发。
可以用以下物质之一的醇溶液喷涂在移植体上，所述物质为艮他 霉素棕榈酸盐、艮他霉素肉豆蒄酸盐、艮他霉素月桂酸盐、托普霉素 棕榈酸盐、托普霉素肉豆蒄酸盐、托普霉素月桂酸盐、氨羟丁卡那霉 素A棕榈酸盐、氨羟丁卡那霉素A肉豆蒄酸盐、氨羟丁卡那霉素A 月桂酸盐、万古霉素棕榈酸盐、万古霉素肉豆蒄酸盐、万古霉素月桂 酸盐；其中将所述的合成或天然的血液凝固和/或血小板聚集抑制剂、 和/或开链或环形的DNA或RNA和/或合成的DNA类似物、和/或由 开链或环形的DNA或RNA或合成的DNA类似物与一种或多种阳离 子抗生素形成的一种或多种加合物悬浮在所述的醇溶液中，其中所述 涂层是通过蒸发醇溶剂而预先成形的。
形成的涂层的厚度为0.1μm到200μm。
当将PTFE或聚酯用作血管假体的材料时，涂层不完全封闭存在 的孔体系是合适的。
具体实施方式
本发明将通过以下的实施例来说明，该实施例不限制本发明。除 非另有说明，否则份数或百分比指重量份和重量百分比。
实施例1：
在室温下，将由膨胀的PTFE(直径为6mm)制成的血管假体在 5重量％的艮他霉素棕榈酸盐的甲醇溶液中浸渍60秒。然后，将血管 PTFE假体在室温下干燥直到达到质量恒定。施涂的艮他霉素棕榈酸 盐涂层用重量法测量。结果显示每厘米的血管PTFE假体的艮他霉素 棕榈酸盐的加载量为0.95mg。经涂敷的血管PTFE假体的扫描的电子 显微照片显示在图1中。
实施例2：
在室温下，将由膨胀的PTFE(直径为6mm)制成的血管假体在 5重量％的艮他霉素棕榈酸盐的甲醇溶液(含有1重量％的阿加曲斑) 中浸渍60秒。然后，血管PTFE假体在室温下干燥直到达到质量恒 定。施涂的艮他霉素棕榈酸盐涂层用重量法测量。结果显示每厘米的 血管PTFE假体的艮他霉素棕榈酸盐加载量为0.97mg。