技术领域
本发明是关于一种具有生物活性的骨科填充组成物，尤指一种可诱导细胞生长的生物活性骨科填充组成物。
背景技术
传统的骨科填充物，例如TW-I227146(相当于US-6,251,139、CN-1306865)，虽然具有促进骨细胞生长的功效，但功效相对较弱，因此在具有骨质疏松的患者，经常出现填充物被吸收速率大于促进骨细胞生长速率的状况。再如US-6,593,394，是以磷酸锶(strontiumphosphate)，配合Bis-GMA树脂(BisphenolAdiglycidyletherdimethacrylateresin)，构成生物活性的骨水泥(bioactivebonecement)，但该组成物的熟成(curing)时间不易控制是最大的缺点。
发明内容
本发明的一目的在于提供一种具有生物活性的骨科填充组成物。
本发明的另一目的在于提供一种可诱导骨细胞生长的生物活性骨科填充组成物。
本发明又一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐的生物活性骨科填充组成物。
本发明的再一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐和硫酸钙的生物活性骨科填充组成物。
本发明的另一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐、硫酸钙和生物兼容性聚合物的生物活性骨科填充组成物。
本发明的又一目的在于提供一种含锶/钙磷酸盐、硫酸钙和生物兼容性聚合物的生物活性骨水泥。
本发明为一种具有生物活性的骨科填充组成物，其包含：2wt％至70wt％锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2％至40％；及30wt％至98wt％的硫酸钙，其中wt％以锶/钙磷酸盐及硫酸钙的重量和为基准。
上述所谓锶/钙磷酸盐，是指磷酸钙盐和磷酸锶盐的混合物、组成物、及/或共结晶物。其中磷酸钙盐指磷酸二钙(DCP，di-calciumphosphate)、磷酸三钙(TCP，tri-calciumphosphate)、磷酸四钙(TTCP，tetra-calciumphosphate)、及/或羟基磷灰石(HA，hydroxy-apatite)；而磷酸锶盐指磷酸二锶(TCP，di-strontiumphosphate)、磷酸三锶(tri-strontiumphosphate)、磷酸四锶(tetra-strontiumphosphate)、及/或部分或全部被锶取代的羟基磷灰石(strontium-substitutedhydroxy-apatite)。锶/钙磷酸盐以磷酸钙盐和全部被锶取代的羟基磷灰石的混合物或组成物、磷酸钙盐和全部被锶取代的羟基磷灰石的共结晶物、部分被锶取代的羟基磷灰石为较佳，以部分被锶取代的羟基磷灰石为更佳，以下简称Sr/CaHA。
上述硫酸钙，其可为任意硫酸钙，例如为无水硫酸钙(calciumsulfateanhydrate)、半水硫酸钙(calciumsulfatehemihydrate)、二水硫酸钙(calciumsulfatedihydrate)、或其混合物。
上述该锶/钙磷酸盐含量为2～70wt％，以2.5～35wt％为较佳。相对的硫酸钙的含量为30～98wt％，以65～97.5wt％为较佳。
上述该锶/钙磷酸盐，其中锶占锶钙总量的摩尔比为2％至40％，以2.5％至30％为较佳。该锶/钙磷酸盐，其制程为已知，例如参见US-6,593,394。
上述骨科填充组成物，其可为任意型式的骨科填充组成物，例如粉末型式、颗粒型式、复合物料型式等。以粉末型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，涂覆在经处理的骨头上，半水硫酸钙会和骨头上的水分反应(必要时，可预先加少量水，使粉末形成浆料)，形成二水硫酸钙(石膏)，使粉末型式的骨科填充组成物均匀涂覆于该骨头上；以颗粒型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，加适当量的水，或以二水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，加适当量的赋形剂，予以制粒(例如形成锭剂)，做为骨科填充组成物；以复合物料型式为例，例如以半水硫酸钙和Sr/CaHA的粉末，配合适当量的水，形成浆料，填充于支撑体(surport)的间隙中，在浆料固化后，成为具有骨引导(bone-inductive)功能的骨科填充组成物。
上述骨科填充组成物，其可配合碎骨(bonegraft)使用，亦可额外加入药品及/或营养剂等物料，一如已知技术(例如US-6,251,139)所述。上述骨科填充组成物，亦可额外加入其它物料，例如加入显影剂(例如硫酸钡)、血清、血浆或全血(参见TW-504376)。
上述硫酸钙和锶/钙磷酸盐，虽然具有显影效果，但以进一步加入显影剂，例如硫酸钡为较佳，其中显影剂含量，以不超过40wt％为较佳，以不超过35wt％为更佳，以锶/钙磷酸盐、硫酸钙及显影剂的重量和为基准。
本发明亦指一种具有生物活性的骨水泥组成物，其包含：
一高分子组成物，用以构成骨水泥的主体；及
前述本发明的骨科填充组成物，用以实质上均匀分布于该骨水泥的主体中，其含：
其中该高分子组成物的重量百分比为30wt％至70wt％；该骨科填充组成物的重量百分比为70wt％至30wt％，以该高分子组成物及骨科填充组成物的重量和为基准。
上述该高分子组成物可为任意已知的骨水泥用聚合物，包括市售或自己调制的骨水泥用聚合物，诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，poly-methyl-methacrylates)、Bis-GMA(bisphenol-Adiglycidyletherdimethacrylate)等，以PMMA为较佳。本发明所使用的高分子组成物PMMA，可为任意市售的医药级PMMA，例如购自爱尔兰Howmedica国际公司(HowmedicaInternationalS.deR.L.，RaheenBussinessParkLimerick，Ireland)，商品名为SurgicalP，其为二剂型，其中一剂为液剂，内含19.5毫升MMA(methyl-methacrylates)的单体(monomer)、0.5毫升N，N-二甲基对甲苯胺(N，N-dimethylparetoluidine)、1.5克对苯二酚(hydroquinone)，另一剂为粉剂，内含30.0克甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(methylmethacrylate-styrenecopolymer，内含1.7％过苯甲酸，benzoylperoxide)、4.0克硫酸钡；其调制方法类同一般PMMA调制方法，参见该产品所附说明。
上述该骨科填充组成物一如前述。
当该高分子组成物为亲水性时，例如高分子组成物为Bis-GMA(bisphenol-Adiglycidyletherdimethacrylate)系列组成物，该高分子组成物和该骨科填充组成物可以均匀混合。但该高分子组成物为疏水性时，例如高分子组成物为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)系列组成物，该高分子组成物和该骨科填充组成物不容易均匀混合，此时可加生物兼容的界面活性剂，例如透明质酸(hyaluronicacid)或其盐类(参见TW-200603842)，或强力搅拌，使该高分子组成物和该骨科填充组成物可以均匀混合。
附图说明
图1A为实施例1的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc.nealtetrachromestain)照片。
图1B为实施例1的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析照片。
图2A为实施例2的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc.nealtetrachromestain)照片。
图2B为实施例2的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析照片。
图3为实施例3的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析照片。
图4为实施例4的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析照片。
图5为实施例5的SD雌鼠胫骨的金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析照片。
图6为实施例6的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc.Nealtetrachromestain)照片。
图7为实施例7的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc.Nealtetrachromestain)照片。
图8为实施例8的SD雌鼠胫骨的改良式麦克尼欧染色分析(modifiedMc.nealtetrachromestain)照片。
附图标记
110旧骨头120新生的骨头
130植入物140旧骨头
150长入新骨头
具体实施方式
为进一步说明本发明，兹以较佳实施例说明如下：
实施例1：
以9.0克半水硫酸钙(购自台湾中央医疗股份有限公司，产品名Osteo-G，下同)，和1.0克Sr/CaHA(依US-6,593,394所述方法制造，下同)，其中该Sr/CaHA的锶含量为20mol％，钙含量为80mol％，加3毫升水调制成浆料，再模制成小圆柱状(d＝2.4mm，l＝5.0mm)植入物。将该植入物植入8周大的SD雌鼠(femaleSDrat)的胫骨。
植入12周后，取出植入部位组织切片，进行金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析，和改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc.Nealtetrachromestain)、结果参见图1A、1B。图1A中，左侧(标号110)为旧骨头(originalbone)，右侧(标号120)为新生的骨头(newbone)，显示确实已经长出新骨头；图1B中，植入物(130)附近的旧骨头(140)中，长入新骨头(150)，显示该植入物对骨头有骨诱导作用(boneinductive)，不是单纯的骨传导作用(boneconductive)而已。
实施例2：
以8.0克半水硫酸钙，和2.0克Sr/CaHA(Sr＝10mol％，Ca＝90mol％)，加3毫升水调制成浆料，再模制成小圆柱状(d＝2.4mm，l＝5.0mm)植入物。将该植入物植入8周大的SD雌鼠(Sprague-DawleyRat)的胫骨。
植入12周后，取出植入部位组织切片，进行金姆赛/伊红染色(GiemsaandEosinsurfacestain)分析，和改良式麦克尼欧染色分析(ModifiedMc.Nealtetrachromestain)，结果参见图2A、2B。图2A、2B中类同图1E、1F显示该植入物对骨头有骨诱导作用(boneinductive)，不是单纯的骨传导作用(boneconductive)而已。
实施例3～5：
类同实施例2，但组成物配方如表1：
表1：实施例3～5植入物组成
CaSO4.1/2H2O (wt％) Sr/CaHA(wt％) Sr(mol％)/Ca(mol％) BaSO4 3 70wt％ 30wt％ 5mol％/95mol％ 0wt％ 4 75wt％ 25wt％ 10mol％/80mol％ 0wt％ 5 80wt％ 10wt％ 20mol％/80mol％ 10wt％
其金姆赛/伊红染色分析分别如图3、图4、图5所示，均显示植入物对骨头有骨诱导作用。
实施例6～8：
以实施例5所示组成物，再加入PMMA(爱尔兰Howmedica国际公司，下同)。调配方式是将实施例5所示组成物和调制PMMA的粉料均匀混合，而后依该公司指示的PMMA调制方法调制。PMMA的调制比例分别为：30wt％(实施例6)、35wt％(实施例7)、40wt％(实施例8)。其改良式麦克尼欧染色分析分别如图6、图7、图8所示，均显示植入物对骨头有骨诱导作用，且骨细胞长入PMMA的间隙中。
实施例9～14：
以BaSO4、CaSO4、Sr/CaHA的组成物(组成参见表2)，加水调成浆料，模制成小圆柱状(d＝6.0mm，l＝1.2mm)颗粒。
表2：实施例9～14圆柱状颗粒的组成
CaSO4.1/2H2O (wt％) Sr/CaHA(wt％) Sr(mol％)/Ca(mol％) BaSO4 9 80wt％ 10wt％ 10mol％/80mol％ 10wt％ 10 70wt％ 20wt％ 5mol％/90mol％ 10wt％ 11 60wt％ 30wt％ 2.5mol％/90mol％ 10wt％ 12 70wt％ 10wt％ 10mol％/80mol％ 20wt％ 13 65wt％ 5wt％ 20mol％/80mol％ 30wt％ 14 62.5wt％ 2.5wt％ 30mol％/70mol％ 35wt％
分别取3颗该圆柱状颗粒，浸入20毫升模拟体液simulatedbodyfluid(SBF)2天，秤量浸渍前后的重量，结果显示其重量增加(参见表3)，亦即所述组成物具有骨诱导作用。上述模拟体液2.5mMofCa2+，1.5mMofMg2+，142.0mMofNa+，5.0mMofK+，148.5mMofCl-，4.2mMofHCO3-，1.0mMofHPO42-，0.5mMofSO42-(Sigma-Aldrich，Steinheim，Germany)下同。
表3：实施例9～14圆柱状颗粒秤重结果
浸渍前的重量 浸渍后的重量 9 0.86761g 0.87688g 10 0.73028g 0.73504g 11 0.74136g 0.74683g 12 0.81325g 0.81779g 13 0.78634g 0.79162g 14 0.77213g 0.77605g
实施例15～18：
以BaSO4、CaSO4、Sr/CaHA(其中Sr＝20mol％，Ca＝80mol％)、PMMA的组成物，依实施例6～8的调制方法，模制成小圆柱状(d＝6.0mm，1＝1.2mm)颗粒，其调制组成如表4。
表4：实施例15～18圆柱状颗粒的组成
CaSO4.1/2H2O Sr/CaHA BaSO4 PMMA 15 3.0g 2.0g 1.0g 4.0g 16 2.5g 2.5g 1.0g 4.0g 17 2.0g 3.0g 1.0g 4.0g 18 1.5g 3.5g 1.0g 4.0g
分别取3颗该圆柱状颗粒，浸入20毫升模拟体液，每两天换模拟体液，并秤量浸渍后的重量，结果如表5所示，其重量逐次增加，显示确实具有骨诱导作用。
表5：实施例15～18圆柱状颗粒秤重结果
0天(g) 2天(g) 4天(g) 6天(g) 8天(g) 15 0.34038 0.34266 0.34391 0.34482 0.34418 16 0.27402 0.27608 0.27806 0.27859 0.27859 17 0.37373 0.37655 0.37723 0.37739 0.37762 18 0.63021 0.62910 0.58358 0.52483 0.47137