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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310685212.3 (22)申请日 2013.12.13 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103751835 A (43)申请公布日 2014.04.30 (73)专利权人 北京理工大学 地址 100081 北京市海淀区中关村南大街5 号 (72)发明人 陈煜 叶彦春 李伟萍 (51)Int.Cl. A61L 15/44(2006.01) A61L 15/62(2006.01) A61L 15/28(2006.01) A61L 15/40(2006.01。
2、) (56)对比文件 CN 103102491 A,2013.05.15,说明书第 0013-0015,0068-0073和0079段. EP 2420521 A1,2012.02.22,权利要求1-6. CN 103083209 A,2013.05.08,说明书第 0011段. 周衡刚 等.茶树油 -环糊精包合物的制备 工艺研究. 广东化工 .2010,第37卷(第2期), 26-27. 审查员 王云涛 (54)发明名称 壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油 的制备方法 (57)摘要 本发明涉及壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物 包合茶树油的制备方法， 属于高分子材料的制备 与改性领域。 本。
3、发明将壳聚糖6-OH固载环糊精衍 生物溶解于其良溶剂中， 将茶树油溶解于其良溶 剂乙醇中， 并溶解一定量的聚乙烯基吡咯烷酮。 将两者混合后搅拌包合一定时间， 加入沉淀剂沉 淀， 并用有机溶剂洗涤， 获得壳聚糖6-OH固载环 糊精衍生物包合茶树油产物。 采用本发明方法所 制备的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物良好的水 溶性使包合物具有良好的水溶解性能。 该包合物 可以发挥壳聚糖及环糊精的优异性能， 在生物医 用敷料中具有良好的应用前景。 权利要求书1页 说明书4页 CN 103751835 B 2017.01.04 CN 103751835 B 1.一种壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油的制。
4、备方法， 其特征是： 具体步骤为： 1)将壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物溶于溶剂A中， 得到溶液B， 其中壳聚糖6-OH固载环 糊精衍生物在溶液B中的质量浓度为0.0110； 2)将茶树油溶于乙醇中， 得到溶液C， 其中茶树油在乙醇中的质量浓度为570， 同时 将聚乙烯基吡咯烷酮以质量浓度0.0010.3溶解于溶液C中， 得到溶液D； 3)将第1)步得到的溶液B和第2)步得到的溶液D以质量比为10:11:3混合后， 在30 80的条件下包合反应120小时； 4)向第3)步得到的包合反应后的溶液体系中加入溶液体系质量210倍的沉淀剂， 边 加入的同时边搅拌， 沉淀剂的加入时间在2060分钟， 搅。
5、拌的速率为5转/分300转/分， 过 滤出析出沉淀， 并用乙醇对析出沉淀进行清洗， 以洗去未发生包合的茶树油， 干燥后， 得壳 聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油产物； 溶剂A为： 水、 N， N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或N， N-二甲基乙酰胺； 沉淀剂为： 丙酮、 四 氢呋喃、 乙腈、 乙醚或N-甲基吡咯烷酮。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103751835 B 2 壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油的制备方法， 属于高分子材 料的制备与改性领域。 背景技术 0002 互叶白千层是澳。
6、大利亚土著的传统药材来源， 其树叶常用于抗感染、 消炎、 治疗腹 泻和外伤等。 科学研究表明， 互叶白千层新鲜枝叶所含精油(俗称茶树油， Tea tree oil)， 具有抗病毒、 抗菌、 免疫激活、 驱虫杀虫、 化痰、 镇静、 止痛、 促进伤口愈合等作用。 1955年， 美 国处方手册指出茶树油的杀菌能力是石炭酸的1015倍。 William等的研究表明， 茶树油对 临床分离出的57种致病真菌和革兰氏阴性、 阳性细菌均有较强的抑制活性能力， 并发现茶 树油处理霉菌、 细菌和真菌引起的皮肤及粘膜感染有很好的疗效。 茶树油已广泛用于医药、 化妆品、 日用化工、 卫生清洁材料、 香料、 食品、 农。
7、药等行业， 已被列入欧洲药典， 并被美国食 品药品管理局(FDA)批准作为非处方药(OTC)中的急救药和保健品。 0003 利用茶树油的良好抗菌、 止痛、 促进伤口愈合作用， 将其应用于医用敷料已有一些 文献报道。 其可用于凝胶， 无纺布， 膜等不同形式的医用敷料中， 提高敷料的功能效果。 USP 6861067(2002)介绍了一种由聚氨酯预聚物， 聚乙二醇等醇类化合物， 茶树油及洗必泰盐酸 盐等天然或合成抗菌剂组成的水凝胶敷料的制备方法。 USP 6033675(2000)介绍了一种含 有茶树油的抗菌凝胶及无纺混合纤维的烧伤敷料的制备方法。 台湾的Bai等人将茶树油应 用于壳聚糖/聚己内酯。
8、复合形成的无纺布中， 以提高无纺布的抑菌性能， 并加速伤口的愈合 (Materials Science&Engineering,C:Materials for Biological Applications,2013, 33(1):224-233)。 专利CN200610161521.0(2006)介绍了一种将含有茶树油的高分子溶胶浸 透到中密度的聚氨酯海绵或脱脂纱布、 羊毛毡、 各种医用无纺布中， 制备用于治疗烧伤、 烫 伤手术后使用的医用敷料的方法， 该敷料能促进肌肤代谢、 抗菌、 杀菌、 能使伤口湿润， 止 痛， 无粘着感， 加快伤口愈合， 使外部皮肤伤害减至最低。 Sanchez等将茶。
9、树油与壳聚糖形成 复合抗菌膜， 并发现该复合膜对单增李斯特菌和青霉素菌均有良好的抑制效果(Journal of Food Engineering,2010,98(4):443-452.)。 0004 虽然茶树油在各种形式的医用敷料中已有了应用， 但在其应用中尚存在一定的问 题。 0005 茶树油中含有的1,8-桉叶油素有较强的刺激性气味， 并对皮肤有较强的刺激作 用， 直接使用或茶树油的释放速率过快容易引起敷料对人体皮肤的刺激性。 此外， 茶树油易 于挥发， 并很容易发生氧化， 造成了其在各种形式的医用敷料中的贮存稳定性不高， 影响了 敷料的保质期和应用效果。 0006 因此， 对茶树油的包埋。
10、和缓释对提高其应用效果具有重要意义。 环糊精是较好的 茶树油包埋固定剂。 周衡刚等研究了 -环糊精对茶树油的包合工艺(广东化工,2010,37 (2):26-28)。 但由于环糊精与茶树油的溶解性限制， 在包合过程中只能将环糊精以饱和浓 度溶于热水中， 将茶树油溶于乙醇中， 将环糊精与茶树油以质量比大于4:1的比例混合后包 说 明 书 1/4 页 3 CN 103751835 B 3 埋。 由于过多的乙醇容易引起环糊精的沉淀析出， 因此包合过程中茶树油的用量少， 上述过 程中茶树油的包合量有限， 难以使包合物获得良好的抗菌性能。 0007 壳聚糖固载环糊精衍生物将环糊精稳定固载于环糊精的分子链。
11、上， 既保证了环糊 精的结构稳定性， 有助于发挥环糊精疏水性空腔良好的疏水包合作用， 又可充分利用壳聚 糖优异的生物相容性， 抗菌性， 止血性， 防止伤口粘连， 促进组织修复等效果。 是一种非常优 异的超分子主体。 但通常较多的文献报道将环糊精固载于壳聚糖的2-NH2上， 影响了壳聚糖 良好的生物活性的发挥。 专利CN2013100409574介绍了一种在水和部分有机溶剂中具有良 好溶解性的， 具有高固载率的壳聚糖6-OH定位固载环糊精衍生物的方法， 既有助于壳聚糖 2-NH2良好生物活性的发挥， 又由于产物良好的溶解性能大大拓宽了其应用范围。 但基于专 利CN2013100409574的方法。
12、， 对茶树油的包合率不能超过55。 对茶树油较低的包合率不利 于材料抗菌性能的充分发挥。 因此， 如何进一步提高茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍生 物中的包合效率， 是提高茶树油包埋材料抗菌性能急需解决的重要问题。 发明内容 0008 本发明的目的是为了解决传统技术对于茶树油包埋效果不好、 包合率低， 进而限 制茶树油医用效果， 而提供一种壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油的制备方法。 0009 本发明的内容目的是通过以下技术方案实现的： 0010 本发明的一种壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油的制备方法， 具体步骤 为： 0011 1)将壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物溶于溶剂A。
13、中， 得到溶液B， 其中壳聚糖6-OH固 载环糊精衍生物在溶液B中的质量浓度为0.0110； 0012 2)将茶树油溶于乙醇中， 得到溶液C， 其中茶树油在乙醇中的质量浓度为570， 同时将聚乙烯基吡咯烷酮以质量浓度0.0010.3溶解于溶液C中， 得到溶液D； 0013 3)将第1)步得到的溶液B和第2)步得到的溶液D以质量比为10:11:3混合后， 在 3080的条件下包合反应120小时； 0014 4)向第3)步得到的包合反应后的溶液体系中加入溶液体系质量210倍的沉淀 剂， 边加入的同时边搅拌， 沉淀剂的加入时间在2060分钟， 搅拌的速率为5转/分300转/ 分， 过滤出析出沉淀， 。
14、并用乙醇对析出沉淀进行清洗， 以洗去未发生包合的茶树油， 干燥后， 得壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油产物。 0015 溶剂A为： 水、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)或N， N-二甲基乙酰胺 (DMAc)。 0016 沉淀剂为： 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 乙醚或N-甲基吡咯烷酮。 0017 所述的壳聚糖6-OH定位固载环糊精衍生物为按照专利CN2013100409574中的方法 所制备而成的。 0018 有益效果 0019 采用本发明方法得到的衍生物中茶树油的包合效率可达75以上， 从而提高了茶 树油良好抗菌效果的发挥。 同时通过壳聚糖6-OH定位固载的。
15、环糊精对茶树油的高效包合， 将茶树油固定于被固载的环糊精的疏水性空腔中， 可大大提高茶树油的稳定性， 防止茶树 油的氧化和挥发， 也可降低茶树油对人体皮肤、 粘膜的刺激性， 当将该衍生物应用于医用敷 说 明 书 2/4 页 4 CN 103751835 B 4 料时， 茶树油可缓慢释放出来， 起到良好的抗菌效果。 此外， 本发明方法得到的衍生物良好 的水溶性使包合物具有良好的水溶解性能， 该包合物可以发挥壳聚糖及环糊精的优异性 能， 在生物医用材料中具有良好的应用前景。 具体实施方式 0020 下面结合实施例对本发明的内容做进一步说明。 0021 实施例1： 0022 将环糊精固载率为221.。
16、7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物3.75克溶解于 121.25克DMAc中， 得到溶液B； 将20克茶树油溶于80克乙醇中， 得到溶液C， 同时将0.05克聚 乙烯基吡咯烷酮溶解于溶液C中， 得到溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在60的反应条件下 包合反应3小时。 反应完毕后， 用50分钟的时间加入775克的沉淀剂乙醚， 在250转/分的搅拌 速度下缓慢沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环 糊精衍生物包合茶树油产物。 采用下述方法对本实施例的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包 合茶树油产物的茶树油包合率进行测定： 茶树油的紫外吸收光。
17、谱中， 在265nm处有稳定的紫 外吸收。 测定不同浓度的茶树油乙醇溶液的紫外标准吸光度曲线后， 测定包合物的洗涤溶 剂中洗出的茶树油的浓度， 从而得到未被包合的茶树油的质量m1。 包合时茶树油的投料量m 减去未被包合的茶树油的质量m1， 即为被包合的茶树油的质量m2。 茶树油在壳聚糖6-OH固载 环糊精衍生物中的包合率可通过下式计算： 0023 包合率m2/m 0024 测得茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物中的包合率为87.5。 0025 产物在水中的溶解度可达到10.3的质量浓度。 0026 实施例2： 0027 将环糊精固载率为221.7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生。
18、物1克溶解于99 克DMSO中， 得到溶液B； 将10克茶树油溶于90克乙醇中， 得到溶液C， 同时将0.1克聚乙烯基吡 咯烷酮溶解于溶液C中得到溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在50的反应条件下包合反应5 小时。 反应完毕后， 用30分钟的时间加入1000克的沉淀剂丙酮， 在100转/分的搅拌速度下缓 慢沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环糊精衍生 物包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对本实施例的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生 物包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物 中的包合率为81.3。 产。
19、物在水中的溶解度可达到9.6的质量浓度。 0028 实施例3： 0029 将环糊精固载率为221.7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物7克溶解于93 克水中， 得到溶液B； 将25克茶树油溶于25克乙醇中， 得到溶液C， 同时将0.6克聚乙烯基吡咯 烷酮溶解于溶液C中得到溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在50的反应条件下包合反应5小 时。 反应完毕后， 用30分钟的时间加入1200克的沉淀剂N-甲基吡咯烷酮， 在300转/分的搅拌 速度下缓慢沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环 糊精衍生物包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对本。
20、实施例的壳聚糖6-OH固载环 糊精衍生物包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊 精衍生物中的包合率为76.1。 产物在水中的溶解度可达到10.3的质量浓度。 说 明 书 3/4 页 5 CN 103751835 B 5 0030 实施例4： 0031 将环糊精固载率为221.7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物9克溶解于91 克DMF中， 得到溶液B； 将18克茶树油溶于292克乙醇中， 得到溶液C， 同时将2克聚乙烯基吡咯 烷酮溶解于溶液C中得到溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在50的反应条件下包合反应5小 时。 反应完毕后， 用30分钟的。
21、时间加入2000克的沉淀剂乙腈， 在30转/分的搅拌速度下缓慢 沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物 包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对本实施例的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物 包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物中 的包合率为83.6。 产物在水中的溶解度可达到9.3的质量浓度。 0032 实施例5： (实施例1的对照实施例， 对包合物采用快速沉淀处理) 0033 将环糊精固载率为221.7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物3.75克溶解于 121.25克DMAc中， 得。
22、到溶液B； 将20克茶树油溶于80克乙醇中， 得到溶液C， 同时将0.05克聚 乙烯基吡咯烷酮溶解于溶液C中得到溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在60的反应条件下 包合反应3小时。 反应完毕后， 在3分钟内加入775克的沉淀剂乙醚， 在250转/分的搅拌速度 下缓慢沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环糊精 衍生物包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对本实施例的壳聚糖6-OH固载环糊精 衍生物包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍 生物中的包合率为53.5。 产物在水中的溶解度可达到9.0的质量浓度。 。
23、0034 实施例6： (实施例1的对照实施例， 包合过程不加聚乙烯基吡咯烷酮) 0035 将环糊精固载率为221.7 molg-1的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物3.75克溶解于 121.25克DMAc中， 得到溶液B； 将20克茶树油溶于80克乙醇中， 得到溶液C。 将溶液B和溶液C 混合后， 在60的反应条件下包合反应3小时。 反应完毕后， 用50分钟的时间加入775克的沉 淀剂乙醚， 在250转/分的搅拌速度下缓慢沉淀出包合物， 并用乙醇洗去未发生包合的茶树 油， 干燥， 得壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对 本实施例的壳聚糖6-OH固载环糊精衍生。
24、物包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得 茶树油在壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物中的包合率为69.3。 产物在水中的溶解度可达到 9.2的质量浓度。 0036 实施例7： (实施例1的对照实施例， 用环糊精包合茶树油) 0037 在60的水浴中， 将3.75克环糊精溶解于121.25克蒸馏水中， 得到溶液B； 将20克 茶树油溶于80克乙醇中， 得到溶液C， 同时将0.05克聚乙烯基吡咯烷酮溶解于溶液C中得到 溶液D。 将溶液B和溶液D混合后， 在60的反应条件下包合反应3小时。 反应完毕后， 用50分 钟的时间加入775克的沉淀剂乙醚， 在250转/分的搅拌速度下缓慢沉淀出包合物， 并用乙醇 洗去未发生包合的茶树油， 干燥， 得环糊精包合茶树油产物。 采用与实施例1相同的方法对 本实施例的环糊精包合茶树油产物的茶树油包合率进行测定， 测得茶树油在环糊精中的包 合率为26.1。 产物不溶于冷水， 只能溶于60以上的热水。 说 明 书 4/4 页 6 CN 103751835 B 6 。