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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510181532.4 (22)申请日 2015.04.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104815355 A (43)申请公布日 2015.08.05 (73)专利权人 四川大学 地址 610065 四川省成都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 向钢 李鸿 辜刚旭 张析 严永刚 吕国玉 杨爱萍 (74)专利代理机构 成都科海专利事务有限责任 公司 51202 代理人 黄幼陵 郭萍 (51)Int.Cl. A61L 27/46(2006.01。
2、) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/50(2006.01) (56)对比文件 CN 101947334 A,2011.01.19, CN 102764171 A,2012.11.07, CN 1544099 A,2004.11.10, 杨萌等. “骨修复用纳米羟基磷灰石 聚酰胺 66的体内外生物相容性” . 中国组织工程研究与 临床康复 .2010,第14卷(第8期),第1513页 “摘 要” 和 “简介” 部分. 审查员 唐敏健 (54)发明名称 表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/ 聚酰胺复合生物材料及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种表面具有纳米纤维多孔。
3、 结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料， 该材 料由成型基体及覆盖在成型基体表面并与成型 基体结合成一体的纳米纤维层组成， 所述纳米纤 维层中的纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 所述成型基体和纳米纤维层均为羟基磷灰石/聚 酰胺复合材料。 其制备方法如下： 羟基磷灰石/聚 酰胺复合材料和氯化钙溶解在无水乙醇中形成 纺丝液； 将成型基体置于接收屏上， 采用静电纺 丝法将纺丝液纺丝于成型基体上即得。 本发明所 述复合生物材料有利于细胞及组织的黏附生长， 植入体内后容易血管化， 与骨组织的结合性能良 好。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 104815355 B 2017.08.25 CN。
4、 104815355 B 1.表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料， 其特征在于该材 料由成型基体及覆盖在成型基体表面并与成型基体结合成一体的纳米纤维层组成， 所述成 型基体为羟基磷灰石含量为20wt25wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料， 所述纳米纤 维层为羟基磷灰石含量为50wt65wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料， 纳米纤维层中 的纳米纤维之间相互交错形成多孔结构； 其制备方法如下： (1)将羟基磷灰石含量为50wt65wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料和氯化钙溶 解在无水乙醇中形成纺丝液， 该纺丝液中， 氯化钙的浓度为10200g/L， 羟基磷灰石含量为 50wt65w。
5、t的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料的浓度为150g/L； 将羟基磷灰石含量为 20wt25wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料制作成成型基体； (2)将成型基体置于接收屏上， 采用静电纺丝法将纺丝液纺丝于成型基体上即得。 2.根据权利要求1所述表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材 料， 其特征在于所述纳米纤维层中纳米纤维的直径为100550nm。 3.根据权利要求1或2所述表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物 材料， 其特征在于所述纳米纤维相互交错形成的多孔结构的孔隙尺寸为130 m。 4.根据权利要求1或2所述表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物 材。
6、料， 其特征在于所述羟基磷灰石/聚酰胺复合材料中的聚酰胺为聚酰胺66。 5.根据权利要求1所述表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材 料， 其特征在于步骤(2)中控制纺丝电压为1015KV、 喷头到接收屏的距离为530cm、 喷丝 速度为0.10.7mL/h， 喷丝时间为530min。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104815355 B 2 表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物 材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物材料领域， 涉及一种医用骨修复材料， 特别涉及表面具有纳米纤 维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料及其制备方法。 。
7、背景技术 0002 纳米羟基磷灰石/聚酰胺(n-HA/PA)复合材料是由纳米羟基磷灰石和聚酰胺组成 的新型医用复合材料。 n-HA/PA复合材料是一种仿生性良好的人工骨材料， 其仿生特点在 于： 无机相纳米羟基磷灰石(n-HA)在化学组成和结晶结构上与骨磷灰石极为相似， 而有机 相聚酰胺(PA)与人体的胶原蛋白在分子结构上十分相似， 聚酰胺中的酰胺键、 羧基和羟基 等极性基团能引导组织细胞生长， 促进细胞生成类骨质进而矿化， 加快骨损伤的愈合。 近年 来， 由n-HA/PA复合材料制成的脊柱替代产品， 如椎板、 骨笼、 融合器等已大量用于临床， 并 取得了良好的修复效果。 0003 植入体表面。
8、的形貌对细胞的黏附生长具有重要影响， 具有不同表面形貌的植入体 在植入体内后， 其细胞黏附生长情况显著不同， 例如， 粗糙表面比平滑表面更有利于细胞生 长， 纳米化表面结构比微米化表面结构更有利于细胞生长， 多孔表面比致密表面更有利于 细胞生长。 0004 目前临床使用的n-HA/PA复合材料制品是将n-HA/PA复合材料成型后， 采用硼砂粗 化法对其进行表面处理得到， n-HA/PA复合材料制品的表面呈不规则的凹凸结构， 并且凹凸 结构是微米级的， 制品的表面致密无孔。 由于制品表面无孔、 比表面积小， 因而在制品植入 体内后， 不利于细胞或者组织的黏附生长， 也不利于植入体的血管化， 无孔。
9、表面结构还会对 营养物质的运输和代谢废物的排出造成不利影响， 进而对骨再生与骨融合造成不利影响。 并且， 现有n-HA/PA复合材料制品的内部和表面的n-HA含量是相同的， 为了增加制品的韧 性， 往往需要降低n-HA的含量， 但制品中n-HA含量的降低， 又不利于制品与骨组织的结合， 材料的韧性和材料与骨组织的结合性能难以兼顾。 因此， 有必要开发出更有利于细胞黏附 生长和更容易血管化的n-HA/PA复合材料， 以提高现有n-HA/PA复合材料的骨修复性能。 发明内容 0005 本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种表面具有纳米纤维多孔结构的 羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料及其制备方。
10、法， 以提高细胞在其上的黏附生长能力， 在保 证材料韧性的基础上提高材料与骨组织的结合性能。 0006 本发明提供的表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料， 由成型基体及覆盖在成型基体表面并与成型基体结合成一体的的纳米纤维层组成， 所述纳 米纤维层中的纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 所述成型基体和纳米纤维层均为羟基 磷灰石/聚酰胺复合材料。 0007 上述复合生物材料中， 所述纳米纤维层中纳米纤维的直径为100550nm。 说 明 书 1/4 页 3 CN 104815355 B 3 0008 上述复合生物材料中， 所述纳米纤维相互交错形成的多孔结构的孔隙尺寸为1 30 。
11、m。 0009 上述复合生物材料中， 所述成型基体为羟基磷灰石含量为20wt25wt的羟基 磷灰石/聚酰胺复合材料。 0010 上述复合生物材料中， 所述纳米纤维层为羟基磷灰石含量为50wt65wt的羟 基磷灰石/聚酰胺复合材料。 0011 上述复合生物材料中， 所述羟基磷灰石/聚酰胺复合材料中的聚酰胺为聚酰胺66。 0012 上述复合生物材料中， 所述成型基体的形状和尺寸根据实际应用需求确定， 纳米 纤维层的厚度根据实际应用需求进行具体调整， 该厚度通常为150 m。 0013 上述复合生物材料中， 作为原料的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料可直接购买， 也可 参照现有方法制备， 例如， ZL 9。
12、8111975.1中公开的方法。 0014 本发明还提供了一种表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物 材料的制备方法， 步骤如下： 0015 (1)将羟基磷灰石含量为50wt65wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料和氯化 钙溶解在无水乙醇中形成纺丝液， 将羟基磷灰石含量为20wt25wt的羟基磷灰石/聚 酰胺复合材料制作成成型基体； 0016 (2)将成型基体置于接收屏上， 采用静电纺丝法将纺丝液纺丝于成型基体上即得。 0017 上述方法中， 所述纺丝液中氯化钙的浓度为10200g/L， 羟基磷灰石含量为 50wt65wt的羟基磷灰石/聚酰胺复合材料的浓度为150g/L。 0018 。
13、上述方法中的步骤(2)中， 控制纺丝电压为1015KV、 喷头到接收屏的距离为5 30cm、 喷丝速度为0.10.7mL/h， 喷丝时间为530min。 0019 上述方法中， 所述羟基磷灰石/聚酰胺复合材料中的聚酰胺为聚酰胺66。 0020 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果： 0021 1.本发明提供了一种新型的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料， 该材料的表面具 有纳米纤维， 纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 多孔结构的孔隙尺寸为130 m， 由于 纳米结构的表面具有高的比表面积和小尺寸效应， 并且由于纤维细胞会长入130 m的孔 隙中， 因此， 与现有羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料。
14、相比， 本发明所述复合生物材料更有 利于细胞及组织的黏附生长， 其骨修复性能更好。 0022 2.由于本发明所述羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料表面的孔隙结构是由纳米纤 维交错堆积形成的， 因而其孔隙是相互连通的， 该结构有利于植入体的血管化， 也有利于营 养物质运输和代谢废物的排除， 从而可加快骨修复的速度。 0023 3.由于本发明所述羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料由成型基体及其表面的纳米 纤维层组成， 并且基体与其表面的纳米纤维层中羟基磷灰石的含量不同， 基体中羟基磷灰 石含量为2025wt， 纳米纤维层中羟基磷灰石含量为5065wt， 基体中羟基磷灰石的 含量低， 材料的韧性好， 而多孔。
15、纳米纤维层中羟基磷灰石的含量高， 材料的生物活性高、 容 易与骨组织结合， 即本发明的复合生物材料在保持材料韧性的基础上， 提高了其与骨组织 的结合性能。 0024 4.本发明还提供了一种表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生 物材料的制备方法， 该方法采用工业常用的静电纺丝方法在成型基体的表面制备纳米纤维 说 明 书 2/4 页 4 CN 104815355 B 4 多孔结构， 该方法操作简单， 设备成熟， 成本低廉， 容易实现产业化生产。 附图说明 0025 图1为实施例1制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片； 0026 图2为实施例2制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片； 0。
16、027 图3为实施例5中的对照样品和实验样品与MG63细胞复合培养后的细胞增殖结果。 具体实施方式 0028 以下通过实施例对本发明所述表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺 复合生物材料及其制备方法作进一步说明。 0029 下述各实施例中， 所述羟基磷灰石/聚酰胺66(n-HA/PA66)复合材料参照， ZL 98111975.1中公开的方法进行制备。 0030 实施例1 0031 本实施例中， 表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料的 制备方法如下： 0032 (1)将n-HA含量为50wt的n-HA/PA复合材料3g、 氯化钙5g溶解在100mL无水乙醇 溶液中形。
17、成纺丝液； 将n-HA含量为20wt的n-HA/PA66复合材料制作成直径为10mm、 长度为 30mm的管状基体； 0033 (2)以步骤(1)制备的管状基体作为静电纺丝的收屏， 采用静电纺丝法将纺丝液纺 丝于基体上即得； 该步骤中， 控制纺丝电压为15KV、 喷头到接收屏的距离为15cm、 喷丝速度 为0.3mL/h， 喷丝时间为20min。 0034 本实施例制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片如图1所示， 该复合生物材料 中的纳米纤维的直径为300400nm， 纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 多孔结构的孔 隙尺寸为15 m。 0035 实施例2 0036 本实施例中， 表面具有纳米。
18、纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料的 制备方法如下： 0037 (1)将n-HA含量为65wt的n-HA/PA复合材料0.1g、 氯化钙1g溶解在100mL无水乙 醇溶液中形成纺丝液； 将n-HA含量为25wt的n-HA/PA66复合材料制作成直径为20mm、 长度 为30mm的管状基体； 0038 (2)以步骤(1)制备的管状基体作为静电纺丝的收屏， 采用静电纺丝法将纺丝液纺 丝于基体上即得； 该步骤中， 控制纺丝电压为15KV、 喷头到接收屏的距离为5cm、 喷丝速度为 0.5mL/h， 喷丝时间为15min。 0039 本实施例制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片如图2所示， 。
19、该复合生物材料 中的纳米纤维的直径为400500nm， 纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 多孔结构的孔 隙尺寸为520 m。 0040 实施例3 0041 本实施例中， 表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料的 制备方法如下： 说 明 书 3/4 页 5 CN 104815355 B 5 0042 (1)将n-HA含量为65wt的n-HA/PA复合材料5g、 氯化钙20g溶解在100mL无水乙醇 溶液中形成纺丝液； 将n-HA含量为25wt的n-HA/PA66复合材料制作成直径为10mm、 长度为 20mm的管状基体； 0043 (2)以步骤(1)制备的管状基体作为静电纺丝。
20、的收屏， 采用静电纺丝法将纺丝液纺 丝于基体上即得； 该步骤中， 控制纺丝电压为10KV、 喷头到接收屏的距离为30cm、 喷丝速度 为0.7mL/h， 喷丝时间为30min。 0044 本实施例制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片如图2所示， 该复合生物材料 中的纳米纤维的直径为450550nm， 纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 多孔结构的孔 隙尺寸为13 m。 0045 实施例4 0046 本实施例中， 表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷灰石/聚酰胺复合生物材料的 制备方法如下： 0047 (1)将n-HA含量为65wt的n-HA/PA复合材料0.1g、 氯化钙2g溶解在100mL无水乙。
21、 醇溶液中形成纺丝液； 将n-HA含量为25wt的n-HA/PA66复合材料制作成直径为10mm、 长度 为20mm的管状基体； 0048 (2)以步骤(1)制备的管状基体作为静电纺丝的收屏， 采用静电纺丝法将纺丝液纺 丝于基体上即得； 该步骤中， 控制纺丝电压为15KV、 喷头到接收屏的距离为15cm、 喷丝速度 为0.1mL/h， 喷丝时间为5min。 0049 本实施例制备的复合生物材料表面的扫描电镜照片如图2所示， 该复合生物材料 中的纳米纤维的直径为100200nm， 纳米纤维之间相互交错形成多孔结构， 多孔结构的孔 隙尺寸为1530 m。 0050 实施例5 0051 将n-HA含。
22、量为25wt的n-HA/PA66复合材料制作成直径为10mm、 长度为20mm的管 状基体， 以该管状基体作为对照样品， 以实施例4制备的复合生物材料作为实验样品， 按照 ISO 13485标准中的细胞培养方法分别将对照样品和实验样品与MG63细胞进行复合培养， 细胞增殖结果如图3所示， 由图3可知， 实施例4制备的表面具有纳米纤维多孔结构的羟基磷 灰石/聚酰胺复合生物材料的细胞增殖速度明显比管状基体更快， 说明纳米纤维多孔层的 存在能够促进细胞的黏附生长， 提高修复效果。 说 明 书 4/4 页 6 CN 104815355 B 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 7 CN 104815355 B 7 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 8 CN 104815355 B 8 。