《可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法.pdf（25页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710472178.X (22)申请日 2013.01.31 (30)优先权数据 61/593,094 2012.01.31 US 61/697,059 2012.09.05 US (62)分案原申请数据 201380013370.2 2013.01.31 (71)申请人 托莱多大学 地址 美国俄亥俄 (72)发明人 SB巴杜利 H周 AK阿加瓦尔 VK戈尔 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 谭玮 (51)Int.Cl. A6。
2、1L 24/08(2006.01) A61L 24/02(2006.01) A61L 24/00(2006.01) A61L 27/32(2006.01) A61B 17/88(2006.01) (54)发明名称 可注射的、 生物可降解的骨接合剂及其制 造和使用方法 (57)摘要 公开了使用碱土金属磷酸盐骨接合剂的组 合物、 制备方法和使用方法。 一种骨接合剂组合 物包括粉末和凝固溶液和掺入凝固溶液中的生 物相容性聚合物， 所述粉末包括钙、 镁或锶的碱 源的粉末； 所述凝固溶液包含H3PO4和缓冲剂的 凝固溶液。 将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂 糊状物， 其(a)凝固成硬化物质， 或(b)用。
3、电磁辐 射照射， 以形成干粉， 随后将干粉与第二凝固溶 液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合 剂糊状物。 权利要求书2页 说明书10页 附图12页 CN 107296977 A 2017.10.27 CN 107296977 A 1.一种骨接合剂组合物， 其包含： 包含钙、 镁或锶的碱源的粉末； 和 包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液； 其中将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物， 其用电磁辐射照射， 以形成干粉， 随 后将所述干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。 2.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中粉末包含Ca(OH)2、 Mg(OH)2或Sr(OH)2。 。
4、3.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中粉末包含Ca(OH)2， 并且硬化物质包含三斜磷钙 石。 4.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中粉末包含Mg(OH)2， 并且硬化物质包含镁磷石。 5.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中凝固溶液进一步包含柠檬酸一水合物。 6.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中缓冲剂包含NaHCO3。 7.权利要求1的骨接合剂组合物， 进一步包括药物。 8.权利要求1的骨接合剂组合物， 进一步包含选自以下的添加剂： 骨诱导性材料、 骨传 导性材料、 X-射线遮光剂、 支撑或强化填充剂材料、 晶体生长调节剂、 粘度调节剂、 孔形成 剂、 抗生素、 防腐剂、 生长因子、 变色剂。
5、、 浸渍液体和金属离子。 9.权利要求8的骨接合剂组合物， 其中所述药物选自蛋白质、 化疗剂、 骨再吸收抑制剂、 羧酸盐、 羧酸、 -羟酸、 焦磷酸盐和硫酸盐。 10.权利要求9的骨接合剂组合物， 其中所述蛋白质包含胶原蛋白。 11.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中第二凝固溶液包含纳米硅溶胶。 12.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中第二凝固溶液包含水或盐水。 13.权利要求1的骨接合剂组合物， 进一步包含非水性增量剂， 包括甘油和/或丙二醇， 其中骨接合剂组合物是加水时可凝固的预混油灰。 14.权利要求1的骨接合剂组合物， 其中骨接合剂糊状物具有30分钟至60分钟的凝固时 间。 15.权利。
6、要求1的骨接合剂组合物， 其中在解剖学位置之中或之上凝固成硬化物质后， 骨接合剂在愈合过程中再吸收并被骨替代。 16.一种制备权利要求1的骨接合剂组合物的方法， 该方法包括： 用电磁辐射照射骨接合剂糊状物， 以形成干粉， 其中骨接合剂糊状物是通过酸-碱反应 制得的； 和 将干粉与包含水、 盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助 的骨接合剂糊状物。 17.权利要求16的方法， 其中凝固过程发出最少的热， 使得没有引起骨接合剂周围的活 组织坏死。 18.一种提高钛植入物的生物相容性的方法， 该方法包括： 在骨接合剂组合物凝固之前， 将权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物涂覆在。
7、钛植入 物上； 和 使骨接合剂组合物凝固成硬化物质， 以提高钛植入物的生物相容性。 19.一种提高硫酸钙脱水物接合剂的强度的方法， 该方法包括： 在骨接合剂组合物凝固之前， 将权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物加入硫酸钙脱 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107296977 A 2 水物接合剂中； 和 使骨接合剂组合物凝固成硬化物质， 以提高硫酸钙脱水物接合剂的强度。 20.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于治疗靶向的解剖学位置的药物的 用途。 21.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于进行整形外科或牙科治疗的药物 的用途。 22.权利要求1-15任一项的骨。
8、接合剂组合物制备用于治疗变弱或萎陷的椎骨的药物的 用途。 23.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于加强或替换变弱或萎陷的椎骨的 药物的用途。 24.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于填补牙齿缺陷的药物的用途。 25.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于修复颅-颌面骨缺陷的药物的用 途。 26.一种填充有权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物的注射器。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107296977 A 3 可注射的、 生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法 0001 本申请是申请日为2013年1月31日、 申请号为201380013370.2、 。
9、发明名称为 “可注 射的、 生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法” 的中国发明专利申请的分案申请。 0002 相关申请的交叉参考 0003 本发明要求了分别于2012年1月31日和2012年9月5日提交的美国临时专利申请系 列No.61/593094和61/697059的权益， 在此将其公开内容全部按引用并入本文中。 0004 关于联邦赞助研究的声明 0005 本发明没有使用美国政府支持来进行并且美国政府在本发明中没有权利。 发明领域 0006 本发明总地涉及骨接合剂组合物以及制造、 强化和使用骨接合剂组合物的方法。 0007 发明背景 0008 没有承认该部分中公开的背景技术在法律上构成现。
10、有技术。 0009 涉及背疼的病症占据住院治疗比任何其他肌肉骨骼病症都要多。 背部是最常涉及 工作相关失能的身体部分。 背疼是工业化社会中最普遍的医学失调。 超过75的美国人群 将在其生命过程中受到腰背部疼痛的影响。 根据来自国家健康研究院(National Institutes of Health)的统计， 背痛是人们寻求治疗的第二大常见的医学病症， 每年占超 过5千万的医生就诊。 腰背部疼痛是50岁以下的人群失能的主要诱因。 0010 为了减轻背疼， 许多人经历了外科手术干预。 植入装置用于许多类型的脊柱外科 手术中， 以帮助将椎骨连接在一起并恢复稳定性。 此外， 植入物， 如板、 杆和螺。
11、丝钉， 帮助矫 正由除去受损的脊柱部件形成的畸形和桥楼。 在临床情况中需要骨接合剂， 使得能够正确 固定植入物。 骨接合剂还用于多种其他医学和牙科应用中， 如用于颅颌面缺陷的修复、 牙齿 填补或脊柱融合中。 0011 常用的骨接合剂是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合剂。 由PMMA制得的骨接合剂具有 几个缺点。 即， 已知丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸对活组织有刺激性。 基于PMMA的接合剂在体内 产生自由基， 其可以损害周围的组织。 基于PMMA的接合剂也不是生物可降解的， 并且涉及 PMMA的聚合反应是高度放热的， 治疗时可能会引起对周围组织的损伤。 0012 使用许多常规骨接合剂制剂的另一个问题。
12、是需要混合和存储两种或更多的固体 粉末成分， 这降低了批与批之间的再现性和货架期。 两种固体的均匀混合不是一个简单的 任务。 最佳的接合剂应当能够在正常的凝固时间过程中在液体介质中凝固， 而没有被冲洗 掉。 这对于可注射性和粘结性是重要的。 通过在固定溶液中掺入聚合物可以增强这些组织 的这两种性质。 然而， 含有聚合物和两种固体成分的接合剂组合物仍然具有差的可注射性， 这是因为两种固体成分的均匀混合不容易。 0013 基于PMMA的接合剂的一些可能的替换方案是从各种碱土金属磷酸盐制得的接合 剂。 这些包括磷酸钙接合剂、 磷酸镁接合剂和磷酸锶接合剂。 在全部碱土金属磷酸盐中， Ca- P接合剂或。
13、CPC， 是最常见的。 CPC是基于CaO-P2O5(Ca-P)二元系统内的不同化合物。 这些化合 物包括Ca-羟磷灰石、 Ca10(PO4)6(OH)2或只是羟磷灰石， 由于与天然骨矿物质的相似性， 其是 说 明 书 1/10 页 4 CN 107296977 A 4 最知名的。 Ca-P二元系统中的其他化合物包括磷酸四钙(TTCP， Ca4(PO4)2O)、 磷酸三钙 - TCP、 -Ca2(PO4)2和 -Ca3(PO4)2、 无水磷酸二钙(DCPA， 三斜磷钙石， CaHPO4)、 磷酸二钙脱水 物(DCPD， 透钙磷石， CaHPO42H2O)和磷酸八钙(OCP， Ca8H2(PO4。
14、)65H2O)。 CPC提供了几个优 于基于PMMA接合剂的优点， 如更高的延展性、 允许接合剂更好地适应缺陷部位和形状。 CPC 还提供了更好的生物相容性、 生物活性、 骨传导性和生物再吸收性。 0014 市场上的Mg-P接合剂(MPC)主要是基于MgNH4PO4的组合物， 通过酸部分(氨盐)和碱 部分(MgO或Mg(OH)2)之间的反应形成， 导致了放热现象。 然而， 凝固过程中氨的释放和MPC 的降解损害了接合剂的生物相容性。 Sr-P接合剂(SPC)是涂上了锶的Ca-P或Mg-P接合剂。 锶 可以促进细胞生长并提供辐射不透性。 0015 希望配制容易制得且具有提高的强度、 机械特异性和。
15、生物活性的骨接合剂组合 物。 如果这样的骨接合剂的特性允许它们容易地用于外科手术室中， 将更理想。 0016 发明概述 0017 在第一个方面中， 本文中提供了一种从混合一种粉末成分、 凝固溶液和生物相容 性聚合物制得的骨接合剂组合物。 所述粉末成分包含钙、 镁或锶的碱源。 凝固溶液包括磷 酸。 在与粉末混合之前， 将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中。 在特定的实施方案中， 生物 相容性聚合物是壳聚糖， 并且是表面磷酸化的， 随后将其以凝固溶液的约0至约10重量 的浓度范围掺入凝固溶液中。 混合时， 糊状物(a)在混合粉末与凝固溶液后一定时间段内硬 化成固体， 或(b)用电磁辐射照射， 以形成干。
16、粉， 随后将其与第二凝固溶液混合形成凝固成 硬化物质的骨接合剂糊状物。 在特定的实施方案中， 接合剂具有约30分钟至约60分钟的凝 固时间。 0018 在第二个方面中， 本文中提供了一种降低骨接合剂组合物放热的方法。 该方法涉 及用电磁辐射照射骨接合剂糊状物(从酸-碱反应制得)， 以形成干粉， 然后将干粉与包含 水、 盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合， 形成凝固成硬化物质的骨接合剂糊状物。 反应没有 改变pH， 并且没有释放任何热。 本文中所述的方法还产生了适用于负重应用的强化骨接合 剂组合物。 0019 本文中进一步公开了制备骨接合剂的方法。 一种方法包括将单种粉末成分与凝固 溶液和生物聚合物。
17、混合形成糊状物， 并且使糊状物凝固成硬化物质。 另一种方法包括从酸- 碱反应形成骨接合剂糊状物， 用电磁辐射照射骨接合剂糊状物， 形成干粉， 并且将干粉与包 含水、 盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合， 以形成辐射辅助的骨接合剂糊状物， 其在一段时 间后凝固成硬化物质。 0020 本文中进一步公开了一种生产具有最小放热特性的可凝固CPC/MPC/SPC的方法。 进一步公开了使用骨接合剂治疗患者、 传送药物、 提高钛植入物的生物相容性、 提高脱水硫 酸钙接合剂的强度、 填补牙齿缺陷、 填补骨中的孔或空腔和替换或治疗变弱或萎陷的椎骨 的方法。 0021 进一步公开了用于制备本文中所述的骨接合剂组合物的。
18、各种药盒。 0022 在根据附图阅读时， 从以下优选实施方案的详述， 本领域技术人员将清楚本发明 的各个方面。 0023 附图简述 0024 以下附图可以含有隐藏的点线中所示的特征或要素， 并且可以包括点划线中所述 说 明 书 2/10 页 5 CN 107296977 A 5 的各种成分或要素的透视图。 0025 图1是在十分钟至十二小时之间凝固形成的三斜磷钙石接合剂糊状物的XRD图谱 的比较。 0026 图2说明了具有不同含量的壳聚糖的接合剂的流变性质。 0027 图3是一系列具有不同壳聚糖含量的壳聚糖三斜磷钙石复合物的形态结构的SEM 图像， 所述壳聚糖含量以重量计为： 0(A)、 5(。
19、B)、 10(C)和20(D)。 0028 图4是说明了含有壳聚糖的接合剂的体外应答的SEM图像。 0029 图5是显示了三斜磷钙石接合剂、 含有商业购得的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂和 含有表面磷酸化的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂的耐压强度比较的图。 0030 图6显示了(a)微波处理后形成的三斜磷钙石前体； (b)与Ca(OH)2和H3PO4直接混合 形成的三斜磷钙石接合剂； 和(c)微波处理后硬化的三斜磷钙石接合剂的SEM图。 0031 图7是显示了基于接合剂中存在的壳聚糖百分比的接合剂的可注射性特性的图。 0032 图8是使用常规的酸-碱反应形成的三斜磷钙石接合剂和使用本文中公开的微波 辅助方。
20、法形成的三斜磷钙石接合剂的XRD图谱的比较。 0033 图 9是接 种后7 2小时时 三斜磷钙石-硅石接合 剂样品 上的 前成 骨细胞 (preosteoblast cell)的SEM图像。 通过细胞扩展来显示表面的生物相容性。 在成骨细胞下 可见到接合剂颗粒。 这表明了接合剂的生物相容性。 0034 图10显示了三斜磷钙石-硅石、 三斜磷钙石、 三斜磷钙石(老)、 Chem-ostetic和 calcibon接合剂的耐压强度值。 与市场上的非负重接合剂(如， Chem-Ostetic)相比， 微波处 理可以提高三斜磷钙石接合剂的耐压强度。 将纳米硅溶胶加入三斜磷钙石中显著提高了其 强度， 使。
21、得三斜磷钙石-硅石接合剂的负重比Calcibon高得多， Calcibon是市场上销售的商 业负重CPC。 0035 图11是显示了三斜磷钙石-硅石随着时间进展的耐压强度的图。 0036 图12是随着时间的温度的图， 显示了使用和未用微波辅助技术制得的三斜磷钙石 接合剂混合物过程中产生的热的差异。 如从该图中看到的， 微波辅助技术产生了明显较少 的热。 0037 图13展示了微波处理后形成的Mg-P前体、 通过直接与Mg(OH)2和H3PO4混合形成的 Mg-P接合剂以及微波处理后硬化的Mg-P接合剂的XRD图谱。 0038 图14显示了(a)微波处理后形成的Mg-P前体， (b)通过直接与M。
22、g(OH)2和H3PO4混合 形成的Mg-P接合剂； 和(c)微波处理后硬化的Mg-P接合剂的SEM图像。 0039 图15是Mg-P接合剂在模拟的体液中孵育7天后的SEM图像。 Mg-P接合剂转化成含有 平板状晶体以及Mg2+、 Ca2+、 Na+和PO43-离子的磷灰石。 0040 图16是Mg-P接合剂在模拟的体液中孵育7天后的XRD图谱。 该图谱表明了部分镁磷 石(MgHPO43H2O)转化成白磷镁石(Mg3(PO4)28H2O)。 0041 优选实施方案的详述 0042 在整个说明书中， 包括权利要求， 词语 “包含(comprise)” 以及该词语的各种变化， 如 “包含(comp。
23、rising)” 和 “包含(comprises)” 以及 “具有(have)” 、“具有(having)” 、“包括 (includes)” 和 “包括(including)” 及其变化， 表示所述的步骤、 要素或材料是必需的， 但可 以添加其他步骤、 要素或材料， 并且仍然形成在权利要求或公开内容范围内的构造。 在描述 说 明 书 3/10 页 6 CN 107296977 A 6 本发明和权利要求中叙述时， 表示认为本发明和权利要求遵循所描述的并且可能更多。 这 些术语， 特别是应用于权利要求时， 是包含性的或开放式的并且没有排除其他的、 未叙述的 要素或方法步骤。 0043 在组合物和。
24、方法、 配方、 系统和/或制备方法、 具有提高的机械性能的骨接合剂的 内容中， 本文中描述各种实施方案。 本领域技术人员将认识到以下实施方案的详细描述只 是说明性的并且不是表示任何方式的限制。 其他具有本发明公开内容益处的实施方案将容 易地将自身呈现给本领域技术人员。 关于本文中的 “实施方案” 、“方面” 或 “实施例” 表示由 此描述的本发明的实施方案可以包括特定的特性、 结构或特征， 但不是每个实施方案必需 包括所述特定的特性、 结构或特征。 此外， 短语 “在一个实施方案中” 的重复使用不必定是指 相同的实施方案， 尽管可能是相同的实施方案。 0044 为了清楚， 没有显示或描述本文中。
25、所述的实施或方法的所有常规特征。 当然， 将了 解在任何这样的实际实施的发展中， 为了实现研发者的特定目标， 如顺从应用-和商业-相 关的约束， 将形成无数实施特定的决定， 并且将了解这些特定的目标在一个实施与另一个 实施之间是不同的， 并且在一名研发者与另一名研发者之间也是不同的。 此外， 将认识到这 样的研发努力可能是复杂并且费时的， 但无论如何， 对于具有本发明公开内容益处的本领 域普通技术人员而言， 是一项常规的工作。 0045 现有技术的骨接合剂组合物应当满足以下标准： (1)组合物应当使用一种固体成 分， 因此使得容易混合； (2)组合物应当使用不需要高温处理的固体； (3)组合物。
26、应当使用水 性的凝固溶液； (4)硬化(凝固)过程应当不是放热的， 使得不会发生组织坏死； (5)最终的磷 酸盐相应当是生物可降解的， 例如， MgP、 SrP、 TCP、 DCPA或DCPD， 因此使得骨组织再生； (6)组 合物应当是可注射的(即， 恰当的流变性质)， 以填补骨缺陷； (7)组合物应当在合适的期限 内硬化， 以在发生硬化前给外科医生提供注射接合剂的最佳时机窗口； (8)接合剂应当在十 分钟至两小时的窗口内产生小梁骨的强度， 用于病人的负重， 并且在手术后24小时内最终 产生甚至更高的强度。 (9)接合剂应当是不透射线的， 用于X-射线的快速鉴定； (10)接合剂 应当是生物。
27、相容的和生物可降解的， 如通过体外测试来确定； 和(11)接合剂应当在体内也 保持以上特征。 0046 根据以上所述的， 本文中提供了从包含钙、 镁或锶的碱源的单一粉末成分和包含 H3PO4的凝固溶液制得的骨接合剂组合物。 在特定的实施方案中， 粉末包含Ca(OH)2或Mg (OH)2， 并且凝固溶液进一步包含生物相容性聚合物、 去离子水、 缓冲剂(如， NaHCO3) 和柠檬酸一水合物。 在其中粉末是Ca(OH)2的特定实施方案中， 所得到的骨接合剂是无 水磷酸二钙(CaHPO4， 也称为三斜磷钙石或DCPA)接合剂， 其没有常规骨接合剂制剂中的几 个问题。 目前可商业购得的CPC是磷灰石C。
28、PC(如， 和)或透钙磷石CPC(如， ChronOS和)。 然 而， 三斜磷钙石是磷灰石和DCPD接合剂的良好替代品， 因为其具有DCPD的相似化学组成和 溶解性， 其呈现出支持骨再生的理想特性， 并且其在体内没有再沉淀成磷灰石。 0047 本文中公开的三斜磷钙石骨接合剂是基于H3PO4和Ca(OH)2与作为pH缓冲剂的 NaHCO3之间的酸-碱反应。 三斜磷钙石接合剂从单一粉末成分和凝固溶液制得。 粉末包含Ca (OH)2， 其是容易在商业上购得的并且是相对廉价的。 可以不需要任何进一步的处理或添加 剂， 就可以使用Ca(OH)2粉末， 并且在合成过程中也没有接受高温。 凝固溶液包含磷酸 。
29、说 明 书 4/10 页 7 CN 107296977 A 7 (H3PO4)。 在特定的实施方案中， 将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中， 以给组合物提供粘结 性。 通过提供对抗裂缝蔓延的韧化机能， 生物聚合物进一步增强了接合剂的机械性能。 0048 在特定的实施方案中， 生物相容性聚合物包含壳聚糖(1-4)-2-氨基-2-脱氧- - D-葡聚糖并且以总组合物的约0至约20重量存在。 更特别地， 壳聚糖以总组合物的约 1至约5重量存在。 壳聚糖是主要在节肢动物的外骨骼中发现的化合物， 并且对于掺入 接合剂组合物中具有几个理想的属性。 其具有与透明质酸(胞外基质分子)相似的聚阳离子 碳水化合物结。
30、构。 壳聚糖的阳离子性质提供了用于细胞粘附的合适基质， 并且防止在腔内 冲失。 壳聚糖是生物相容的并且是生物活性的(例如， 骨诱导性)， 以及止血。 尽管在室温下 是液体， 壳聚糖易于在较高温度下(如， 37的生理温度)形成胶体。 这些特性有助于接合剂 组合物的可注射性、 生物活性、 粘结性和提高的机械性能。 0049 在特定的实施方案中， 在掺入凝固溶液之前， 壳聚糖是表面磷酸化的。 一种实现这 种表面修饰的方法是通过将壳聚糖溶解于正磷酸、 脲和N,N-二甲基甲酰胺， 加热并搅拌混 合物， 然后将混合物倒入水中， 并且过滤， 以收集表面磷酸化的壳聚糖颗粒。 磷酸化提高了 壳聚糖与接合剂的粘附。
31、。 0050 凝固溶液包含H3PO4， 但可以进一步包含去离子水和合适的缓冲剂， 如溶解于水中 的碳酸氢钠(NaHCO3)， 以提高凝固溶液的pH， 以及柠檬酸一水合物(CAM)， 以提高最终糊状 物的操作性。 在一些实施方案中， 将粉末成分与去离子水混合， 以形成碱性溶液， 然后将其 与凝固溶液混合， 而在其他实施方案中， 将粉末成分与凝固溶液直接混合。 在一个实施方案 中， 将粉末和凝固溶液以约1g/0.4mL的粉末与液体的比例混合。 在另一个实施方案中， 粉末 与液体的比例为约1g/0.6mL。 许多其他比例也是可能的。 通过在凝固溶液中使用不同含量 的去离子水可以容易地改变粉末与液体的。
32、比例。 0051 在与凝固溶液混合时， 通过H3PO4和Ca(OH)2之间的氧化还原反应来形成糊状物。 糊 状物是在混合后的30至60分钟之间凝固成硬化物质的三斜磷钙石(DCPA)。 由于在其表面上 的薄磷灰石膜， 硬化三斜磷钙石接合剂在37下在去离子水中是稳定的， 但在95-100略 升高的温度下， 在碳酸化溶液中容易转化成磷灰石。 三斜磷钙石接合剂在生理溶液中的中 性pH下具有比其他CPC更高的溶解性， 并且在模拟的体液中在相对短的时间后刺激形成磷 灰石。 提高的pH值还导致了三斜磷钙石水解形成磷灰石。 0052 目前可用的CPC是基于包含至少两种或多种CaP或含Ca-或P-的相的粉末成分。
33、。 这 些粉末混合物的成分可能经受固态反应， 这限制了其货架期和存储条件。 因此对于本文中 公开的三斜磷钙石接合剂只需要一种粉末成分是有利的。 与磷灰石接合剂相比， 三斜磷钙 石接合剂还呈现出较高的体内再吸收性。 此外， 与 -TCP和TTCP粉末不同， 可以在室温下合 成三斜磷钙石接合剂粉末， 减轻了将接合剂相抑制至环境温度的需求， 这可能需要精细的 研磨， 并且在研磨过程中引起污染或不希望有的水解。 0053 除了各种以下讨论的外科手术应用， 本文中公开的三斜磷钙石骨接合剂可以用作 钛植入物上的涂层， 其转变成磷灰石， 使得这成为用于提高钛植入物的生物相容性的有用 技术。 此外， 可以将三。
34、斜磷钙石骨接合剂加入硫酸钙脱水物(CSD)接合剂中， 以显著提高CSD 接合剂的机械性能。 0054 本文中进一步公开了一种降低碱土金属磷酸盐骨接合剂(如， 以上所述的三斜磷 钙石接合剂)的放热的方法， 以及一系列具有显著降低的放热的碱土金属磷酸盐骨接合剂。 说 明 书 5/10 页 8 CN 107296977 A 8 该方法可以与从酸-碱反应形成的任何接合剂糊状物一起使用， 并且产生了具有最小放热 的能够用于负重应用中的碱土金属接合剂。 该方法涉及将包含最佳比例的粉末和液体(糊 状物凝固之前)的反应物的接合剂糊状物接受约106Hz至约1022Hz的电磁辐射， 如微波， 以产 生干燥的CPC。
35、/MPC/SPC粉末。 照射将接合剂保持在其最初的反应阶段并且使糊状物形成易 碎的物质。 照射还除去了水分， 以停止水解和CPC/MPC/SPC前体的结晶， 并且使得所有CPC/ MPC/SPC前体失活。 将易碎的物质粉碎成细粉。 然后将细粉与包含水、 盐水或纳米硅溶胶的 凝固溶液混合。 在接触凝固溶液时， 糊状物继续硬化并且接合剂强度提高。 从这种方法， 以 最小的放热获得了粘性的和可塑的糊状物。 在一定时间段后， 糊状物凝固成紧实的物质。 0055 使用这种电磁辐射辅助技术产生的接合剂具有提高的硬化和机械性能， 并且具有 明显最小化的放热， 而且pH没有变化。 将纳米硅溶胶用作凝固溶液时，。
36、 与水或其他水溶液相 比， 接合剂的机械性能获得了进一步的提高。 这是由于纳米硅溶胶提供了无定形硅酸钙水 合物(CSH)凝胶， 增强了初始强度并提高了生物活性。 随着时间进展， CSH凝胶聚合并硬化， 提供了固体网络， 以支持接合剂， 由此提供了更高的强度并促进了接合剂的生物活性。 应当 注意到纳米硅溶胶或任何其他添加剂的作用可以改变产生最终接合剂需要的预期粉末与 液体比。 0056 一些含硅的CPC/MPC/SPC已经在商业上可购得， 具有适当的骨传导性。 然而， 商业 购得的含硅接合剂是称为硅或硅酸盐 “替代的” 接合剂。 在本文内容中的 “替代” 意思是硅进 入相关的CPC/MPC/SP。
37、C晶格(晶体结构)中， 由此改变骨传导性和骨诱导。 这样的接合剂通常 不适用于整形外科应用， 因为它们难以合成、 具有长的凝固时间、 对于负重应用显示出差的 机械强度和可能需要高温熔化。 (参见， Gibson I R， Best S M， Bonfield W.， Chemical Characterization of Silicon-Substituted Hydroxyapatite(硅替代的羟磷灰石的化学 表征)， J Biomed Mater Res 1999； 44:422-428)。 在本发明公开的CPC-SiO2、 MPC-SiO2和 SPC-SiO2组合物中， 硅没有以任何。
38、方式改变晶格。 相反， 如本文中公开的， 硅在接合剂颗粒 之间提供了强键， 没有破坏骨诱导或骨传导性。 与常规的CPC/MPC/SPC相比， 所得到的组合 物显示出增强的生物相容性、 生物活性和机械性能。 骨诱导和骨传导性主要由所形成的特 定磷酸盐相来提供。 在特定的实施方案中， 接合剂是三斜磷钙石(DCPA)， 但相同的机理适用 于MPC或SPC。 0057 本文中公开的接合剂可用于修复多种整形外科病症。 通过非限制性实施例， 接合 剂可以注入椎体中， 用于治疗脊柱骨折， 注入长骨或扁平骨骨折中， 以加强骨折修复或稳定 骨折的部分， 或注入完整的骨质疏松骨中， 以提高强度。 接合剂可以用于骨。
39、-螺丝钉或骨-植 入物界面的加强中。 接合剂还可以形成骨填充颗粒， 以替代脱矿质的骨基质材料。 本文中公 开的接合剂提供了比常规骨接合剂更接近于骨的弹性模数， 同时是生物可降解的-允许接 合剂被天然骨替代， 但同时模拟正常骨的特性， 并且能够支撑负重。 由于它们增强的负重能 力， 本文中公开的接合剂可以提供支架支撑， 用于各种类型的脊椎骨折中， 并且可以用于胫 骨平台重建、 腕骨折重建、 跟骨重建和髋骨的预防性加强。 此外， 由于它们增强的生物相容 性和生物活性， 本文中公开的接合剂可以用作用于药物、 基因、 蛋白质、 细胞、 DNA或其他分 子的传送载体。 0058 此外， 接合剂可以用作其。
40、中骨缺陷的骨骼部分中的骨填充剂。 在这一内容中， 打算 将接合剂用于填充、 加强和/或重建颌面骨骨缺陷， 包括牙周、 口腔、 颅-颌面骨应用。 将接合 说 明 书 6/10 页 9 CN 107296977 A 9 剂温和地装入骨骼系统的骨空洞或缝隙中(即， 四肢、 骨盆和脊柱)， 包括用于后侧脊柱融合 或脊椎加强程序中， 使用适当的稳定硬件。 接合剂可以用于填充缺陷， 所述缺陷可以是由外 科手术形成的骨缺陷或骨外伤形成的骨缺陷。 在特定的实施方案中， 接合剂提供了在愈合 过程中再吸收并被骨替代的骨空洞填充剂。 0059 可注射性和粘结性是临床上涉及任何骨接合剂使用的重要问题。 进行大的缺陷修。
41、 复时， 成功的骨接合剂组合物应当平滑且均匀地流动， 形成最后一致的再吸收。 从其中凝固 溶液包含纳米硅溶胶的辐射辅助技术形成的骨接合剂的实例具有提高的可注射行和粘结 性。 骨接合剂的放热特性在临床上也是重要的。 因为本文中公开的硅石-三斜磷钙石接合剂 放出很少的热， 因此硅石-三斜磷钙石接合剂没有引起周围组织的坏死并且可以用作药物 传送装置。 由于纳米硅石键合导致接合剂的强度提高， 本文中所述的含硅石结合剂可以用 于负重应用。 负重应用的实例包括用于脊柱的骨质疏松性脊椎压缩骨折和其他外伤性骨折 中， 如胫骨平台骨折。 0060 各种添加剂可以包括在本文中所述的任一种组合物中， 以调节它们的性。
42、能和所产 生的硬化接合性的性能。 合适的添加剂的实例包括蛋白质、 骨诱导性和/或骨传导性材料、 X-射线遮光剂(如， 磷酸锶或氧化锶)、 药物、 支撑或强化填充剂材料、 晶体生长调节剂、 粘度 调节剂、 孔形成剂、 抗生素、 防腐剂、 生长因子、 化疗剂、 骨再吸收抑制剂、 变色剂、 浸渍液体、 羧酸盐、 羧酸、 -羟酸、 金属离子， 或其混合物。 其他合适的添加剂包括调节凝固时间(如， 焦 磷酸盐或硫酸盐)、 提高可注射性或粘合性(如， 疏水性聚合物， 如胶原蛋白)、 改变膨胀时间 或引入大孔性(如， porogens)的材料。 0061 如果对于特定的应用， 希望本文中公开的特定接合剂组合。
43、物的颗粒尺寸减小， 可 以通过使用例如玛瑙钵杵、 球磨机、 辊磨机、 离心冲击研磨机和筛网、 切割研磨机、 盘磨机、 滚碾机、 流能磨和/或离心冲击粉磨机来实现这种颗粒减小。 对于通过涉及将硬化的骨接合 剂破碎成小丸并且用所述小丸填补骨中的空洞或空腔的方法来治疗骨缺陷， 颗粒尺寸减小 是理想的。 0062 本文中公开的接合剂可以以各种形式提供给使用者， 包括作为粉末或作为粉末混 合物， 之后将其与溶剂混合， 制得浆液或油灰， 或作为预先混合的油灰， 其可以含有非水性 增量剂， 例如， 甘油和/或丙二醇。 预先混合的油灰将允许接合剂在接触水时凝固。 此外， 可 以通过注射传送本文中公开的任一种接。
44、合剂。 即， 可以将接合剂糊状物转移至用于植入哺 乳动物体内的注射器中。 此外， 可以使用用于将接合剂引入体内的仪器或在用于将接合剂 引入体内的仪器中来提供接合剂。 这样的仪器的实例包括， 例如， 注射器、 经皮的装置、 套 管、 生物相容性袋子、 齿状物(dentula)、 扩孔器、 锉刀或本领域普通技术人员显而易见的其 他形式。 进一步设想了本文中公开的骨接合剂可以以这样的形式传送至体内， 使得通过身 体的过程转化成本文中公开的骨接合剂组合物。 0063 考虑了从业者通过含有一种或多种关键成分的药盒就可利用本文中公开的任一 种接合剂， 所述从业者如外科医生、 兽医或牙医。 这样的药盒的非限。
45、制性实例包括在分开容 器中的干成分和液体成分， 其中容器可以或没有以组合的构造存在。 许多其他药盒也是可 能的， 如包含电磁辐射源的药盒， 以制备本文中所述的辐射辅助的骨接合剂； 包含预混合的 油灰而非粉末和凝固溶液的药盒； 以及包括一个或多个注射器的药盒， 用于注射从这样的 药盒的成分形成的骨接合剂组合物。 药盒通常进一步包括用于使用药盒的成分来实施本发 说 明 书 7/10 页 10 CN 107296977 A 10 明方法的说明书。 用于实施本发明方法的说明书通常记录在合适的记录介质上。 例如， 说明 书可以作为包装插页存在于药盒中或存在于药盒容器或其成分的标签中。 在其他实施方案 中。
46、， 说明书作为合适的计算机可读存储介质(如， CD-ROM或软磁盘)上存在的电存储数据文 档存在。 在其他实施方案中， 实际的说明书没有存在于药盒中， 但是提供了用于从远程来源 获得说明书的方式， 如通过互联网获得。 这个实施方案的实例是包括网址的药盒， 在所述网 址上可以浏览说明书和/或可以从所述网址下载说明书。 与说明书情况一样， 这种用于获得 说明书的方式记录在合适的基质上。 0064 或者， 形成如本文中所述的骨接合剂组合物的成分可以作为包装好的构件存在。 通常以无菌条件提供或使用接合剂。 可以通过几种方法， 如辐射灭菌(例如， -射线辐射)、 干热灭菌或化学冷灭菌， 来实现灭菌。 0。
47、065 本文中公开的骨接合剂可以进一步用于药物传送。 在将组合物注射或放置在解剖 学位置之中或之上前， 可以将药物溶解于骨接合剂糊状物中， 或可以将骨接合剂组合物(在 凝固之前或之后)浸没在包含药物的溶液中。 药物随后从接合剂基质释放至患者中。 还设想 了导致药物持续释放的实施方案， 例如， 通过用包括PLA/PGA、 聚丙烯酸、 羟甲基纤维素和/ 或壳聚糖的聚合物涂覆接合剂基质。 0066 实施例1 0067 通过混合0 .0032g柠檬酸一水合物、 6 .0g NaHCO3、 3 .0mL H2O和12mL H3PO4 (86.2)来制备15mL凝固溶液。 凝固溶液的pH为0.250.01。
48、， 并且在6个月的货架期中是稳 定的。 将凝固溶液存储在盖紧盖子的玻璃瓶中。 0068 接合剂的粉末成分仅包含Ca(OH)2(95， Fisher Scientific)。 使用玛瑙钵杵， 在玛瑙研钵中， 将1.235g Ca(OH)2与0.8mL H2O混合。 然后将1.5mL凝固溶液加入混合物中， 并且使用玛瑙钵杵手动混合粉末和液体， 在2.5至3分钟结束时产生了糊状物样的物质。 在 37的环境中， 糊状物在33分钟后硬化， 显示出约10MPa的强度。 0069 通过在烧瓶中混合3g 98正磷酸、 15g脲、 15mL N,N-二甲基甲酰胺和1g壳聚糖微 粒或纳米颗粒， 实现了壳聚糖的表面。
49、修饰， 以更好地与三斜磷钙石接合剂键合。 将混合物加 热至120， 在300rpm的磁搅拌下持续1小时。 将混合物倒入水中， 并且过滤， 以收集表面磷 酸化的壳聚糖颗粒。 0070 将表面磷酸化的壳聚糖颗粒加入凝固溶液中， 在300rpm的磁搅拌下持续4小时， 来 制备掺入了壳聚糖的三斜磷钙石接合剂。 当壳聚糖颗粒均匀地分散在凝固溶液中时， 准备 新的凝固溶液用于进一步的反应。 使用玛瑙钵杵， 在玛瑙研钵中， 将1.235g Ca(OH)2与 0.8mL H2O混合。 然后将1.5mL新的凝固溶液加入混合物中， 并且使用玛瑙钵杵手动混合粉 末和液体， 以形成糊状物。 硬化后， 三斜磷钙石接合剂显示出高于20MPa的强度。 0071 图1显示出通过在乙醇中停止反应， 在中间时间点10分钟、 20分钟、 40分钟和12小 时时， 从凝固溶液(含有5添加的壳聚糖作。