含有芬太尼的外用粘合剂制剂.pdf

《含有芬太尼的外用粘合剂制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含有芬太尼的外用粘合剂制剂.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102470131A43申请公布日20120523CN102470131ACN102470131A21申请号201080030199222申请日20100721200917313520090724JPA61K31/4468200601A61K9/70200601A61K47/06200601A61K47/14200601A61K47/3220060171申请人帝国制药株式会社地址日本香川县72发明人成濑守服部健一松下邦彦74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人李进刘健54发明名称含有芬太尼的外用粘合剂制剂57摘要本发明公开一种含有芬太尼的外用粘合剂制剂，其中粘。

2、合剂层层叠于支持体上。粘合剂层含有苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、由松香树脂和萜烯树脂组成的增粘树脂和由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂。粘合剂层也含有芬太尼作为活性成分。所述含有芬太尼的外用粘合剂制剂具有优良的芬太尼皮肤渗透性和高制剂稳定性，在储存期间没有芬太尼结晶。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011122886PCT申请的申请数据PCT/JP2010/0622012010072187PCT申请的公布数据WO2011/010645JA2011012751INTCL权利要求书1页说明书7页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图1页1/1。

3、页21一种含有芬太尼的外用贴剂，所述贴剂通过将芬太尼作为活性成分加入到粘合剂层制备，所述粘合剂层含有5至50重量/粘合剂层总量的苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物，30至60重量/粘合剂层总量的由松香树脂和萜烯树脂组成的增粘剂树脂，和5至40重量/粘合剂层总量的由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂。2权利要求1的含有芬太尼的外用贴剂，其中松香树脂的量为20至40重量/粘合剂层总量，萜烯树脂的量为10至30重量/粘合剂层总量。3权利要求1的含有芬太尼的外用贴剂，其中松香树脂为氢化松香甘油酯。权利要求书CN102470131A1/7页3含有芬太尼的外用粘合剂制剂技术领域0001本发明涉及含有芬太尼的外用贴剂。

4、，所述贴剂在芬太尼通过皮肤长期渗透方面优良，并且制剂稳定性优良，在储存期间没有活性成分结晶。背景技术0002芬太尼和柠檬酸芬太尼是合成的麻醉性止痛药，已在动物试验中证明它的止痛活性效力是吗啡的约200倍。目前，用于经皮吸收类型的含有芬太尼的储存器型长效制剂市售可得，用于减轻癌症造成的疼痛，所述制剂可实际在有效水平保持芬太尼血浓度24至72小时。0003然而，用于经皮吸收的这些储存器型长效制剂的缺点是，在施用后药物吸收相当慢，并且只在初始施用后12至24小时后血浓度达到有效水平，因此，它们不能产生即刻止痛作用，原因是由于它们为储存器型制剂，它们具有流体渗漏问题，并且它们由于含有乙醇而对施用损伤刺。

5、激性很强。0004到目前为止，已尝试制造用于经皮吸收的基质型贴剂，作为解决以上问题的手段。例如，使用丙烯酸类粘合剂的经皮吸收的制剂已商业化。然而，丙烯酸类粘合剂一般药物释放差，引起以下问题，即只有通过增加主要药物的含量才可达到所需的药物释放水平专利文献1。主要药物含量增加导致其它问题，例如在储存期间主要药物结晶的问题和施用后在制剂中的残余芬太尼问题。0005另一方面，虽然在专利文献2和3中也已公开其中用苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物以后缩写为“SIS”作为主要基质基于SIS的制剂的含有芬太尼的贴剂，但尚未开发可长期储存而不导致结晶并且显示在施用时稳定的皮肤粘附性和足够的主要药物释放的任何贴剂。。

6、0006专利文件1日本专利公布TOKUHYOA20045243360007专利文件2WO2003/0702280008专利文件3日本专利公布A20082738650009发明公开内容0010待本发明解决的问题0011因此，本发明的一个目的是提供含有芬太尼的外用贴剂，所述贴剂的芬太尼通过皮肤渗透优良，长期储存而没有活性成分结晶，并且满足粘合剂需要。0012问题解决方法0013为了尝试解决上述问题，本发明进行了深入的研究，结果发现，通过在外用贴剂中用松香树脂和萜烯树脂一起作为增粘剂树脂，可解决上述问题，所述外用贴剂通过将芬太尼加入到粘合剂基质制备，所述粘合剂基质由苯乙烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物组成。

7、的软化剂、增粘剂树脂和由液体石蜡和聚丁烯组成的软化剂组成。0014即，本发明涉及一种通过在载体上层叠粘合剂层制备的贴剂，所述外用贴剂通过将芬太尼1至15重量/粘合剂层总量加入到粘合剂层制备，所述粘合剂层含有苯乙说明书CN102470131A2/7页4烯异戊二烯苯乙烯嵌段共聚物5至50重量/粘合剂层总量、由松香和萜烯树脂组成的增粘剂树脂30至60重量/粘合剂层总量和由聚丁烯和液体石蜡组成的软化剂5至40重量/粘合剂层总量，本发明还涉及含有芬太尼的外用贴剂，其特征在于含有松香树脂20至40重量/粘合剂层总量和萜烯树脂10至30重量/粘合剂层总量作为增粘剂树脂。0015在所述松香树脂尤其为氢化松香甘。

8、油酯时，可得到其中芬太尼进入制剂的溶解度、它的释放能力和制剂的皮肤粘附性尤其优良的外用贴剂。0016通过从051至31的范围选择液体石蜡和聚乙烯作为软化剂的组合比，也可得到对皮肤刺激较低且活性剂溶解度良好平衡的外用贴剂。0017发明效果0018本发明发挥提供一种贴剂的效果，所述贴剂的芬太尼通过皮肤渗透优良，长期储存而没有活性成分结晶，并通过选择上述成分满足粘合剂需要。0019附图简述0020图1此图显示在试验实施例1中体外对无毛鼠的皮肤渗透试验的结果。0021图2此图显示在试验实施例4中对兔进行的血浆浓度测定的结果。0022发明实施最佳方式0023在本发明的外用贴剂中使用的SIS的量为5至50。

9、重量/粘合剂层总量，优选10至30重量/粘合剂层总量。0024增粘剂树脂通过加到SIS中给予对皮肤的粘附性，并且其量为30至60重量/粘合剂层总量，更优选40至55重量/粘合剂层总量。在增粘剂树脂的量小于30重量时，作为外用贴剂的粘合剂性质变差。在量超过60重量时，粘合剂粘性变得太强，在剥离贴剂时，发生不适的身体刺激。0025另外，在本发明的外用贴剂中使用的增粘剂树脂为松香树脂和萜烯树脂的混合物。松香树脂包括松香酯、氢化松香、甘油松香酯、氢化松香甘油酯、松香酸、聚合的松香等，其中氢化松香甘油酯特别优选。松香树脂的量为20至40重量/粘合剂层总量，更优选25至35重量/粘合剂层总量。在松香树脂的。

10、量为20重量或更小时，药物的溶解度降低，并且药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。在松香树脂的量为40重量或更高时，药物的皮肤渗透性减小。0026萜烯树脂的量为10至30重量/粘合剂层总量，更优选10至25重量/粘合剂层总量。在萜烯树脂的量为10重量或更小时，药物的皮肤渗透性降低，在量为30重量或更大时，药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。0027在本发明中松香树脂和萜烯树脂之比优选在41至11的范围内，更优选315至31。在松香树脂之比超过41时，药物的皮肤渗透性降低，相反，在小于11时，药物结晶等，对制剂的物理性质带来不利影响。0028软化剂用于改善对皮肤的适应性，进一步调节粘性。

11、，并减小身体皮肤刺激。考虑芬太尼的溶解性和对制剂物理特征的作用而选择软化剂，液体石蜡和聚丁烯尤其优选。它的量优选为5至40重量，更优选10至30重量。当软化剂的量小于5重量时，粘合剂变成固体。因此，粘附性本身快速提高，引起皮肤刺激，并使对皮肤的适应性差。相反，制剂容易剥离。另一方面，它的量超过40重量时，由于松香树脂的量相对减小，发生药物结晶，说明书CN102470131A3/7页5或者粘合力由于粘合剂凝结力减小而减小，并且不利地使粘合剂沉积物留在施用部位。至于芬太尼在液体石蜡和聚丁烯中的溶解度，在聚丁烯中的溶解度高于在液体石蜡中的溶解度，也可通过其加入水平调节主要药物在制剂中的溶解度。液体石。

12、蜡和聚丁烯之比优选为051至31，更优选11至21。在液体石蜡的比例高于31时，芬太尼在制剂中的溶解度降低，诸如主要药物结晶的不利影响产生，另外，制剂对皮肤的粘附性降低。在液体石蜡的比例低于051时，粘性变得过强，皮肤刺激变强。0029为了促进芬太尼的经皮吸收，可将吸收增强剂等加入到本发明的外用贴剂的粘合剂层中。0030吸收增强剂包括高级脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯或己二酸二异丙酯；高级脂肪酸，如异硬脂酸、油酸或肉豆蔻酸；表面活性剂，如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚或单月桂酸聚乙二醇等。0031为了调节主要药物的稳定性，可将抗氧化剂加入到本发明的外用贴剂的粘合剂层中。抗氧化剂包括二丁基羟。

13、基甲苯BHT或抗坏血酸，优选BHT。BHT的量为01至5重量，优选05至2重量。0032在本发明的外用贴剂的粘合剂层中，如果调节基质的粘附性必要，则适合选择通常用于制备贴剂的成分。例如，如果必要，适合使用适量的吸水聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，无机填料如二氧化钛或二氧化硅物类SPECY等。0033芬太尼优选以01至15重量的量加入到本发明的粘合剂层中，更优选1至12重量，更优选3至10重量。0034本发明的粘合剂层的厚度不受特别限制；然而，在层太薄时，粘合力减小，在它太厚时，在制剂中剩余未利用的药物的量增加，成本增加，并且制剂在对着衣服摩擦时变得容易剥落，因此，。

14、所讨论的厚度期望为20至100M。0035一般显示，贴剂中背衬BACKING的柔韧性和拉伸性影响对皮肤的适应性，并且极大帮助改善经皮药物吸收。因此，也在本发明的贴剂中使用具有高柔韧性和拉伸性的背衬，作为背衬，可提到低密度聚合物薄膜、非织造织物、织造织物等，除别的以外，从一般通用性和经济的观点来看，期望聚对苯二甲酸乙二酯薄膜。薄膜的厚度期望为01至100M。在厚度超过100M时，贴剂可能由于聚对苯二甲酸乙二酯薄膜的硬度STIFFNESS不再适应或顺着皮肤的不均匀和/或运动，结果是药物的经皮吸收减少。0036在本发明中使用的释放衬垫LINER包括聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、纸等。如果必要，释放衬垫。

15、经硅酮处理，以使释放力最佳化。0037例如，可按下列方式制备本发明的贴剂。0038将基质包括增粘剂溶于有机溶剂，例如甲苯，然后搅拌，并与溶于适合有机溶剂的其它成分混合。将所得溶液涂敷于经硅酮处理的释放衬垫上，随后在90干燥10分钟，以形成20至100M厚度的粘合剂层。使所得粘合剂层层叠于聚对苯二甲酸乙二酯薄膜上，随后切成适合尺寸和形状，由此可得到本发明的经皮吸收制剂。实施例0039以下实施例更具体地说明本发明。然而，它们绝不限制本发明的范围。在实施例说明书CN102470131A4/7页6中，除非另外规定，“份”是指“重量份”。0040实施例1至110041根据表1和2中所给配方，制备实施例各。

16、自的外用贴剂。0042表100430044表200450046说明书CN102470131A5/7页70047比较实施例190048根据表3和4中所给配方，制备比较实施例各自的外用贴剂。0049表300500051比较实施例3参考WO2003/070228中的实施例1制备。0052比较实施例4参考WO2003/070228中的实施例9制备。0053比较实施例5参考WO2003/070228中的实施例10制备。0054表40055说明书CN102470131A6/7页800560057比较实施例9的物理性质太差以致于不能制备制剂。0058试验1体外对无毛鼠的皮肤渗透0059使实施例1和比较实施例。

17、1的贴剂对体外芬太尼释放经过无毛鼠皮肤渗透试验。0060将从鼠背切除的皮肤片断固定在FRANZ室中，将室用磷酸盐缓冲盐水填充，并使37的温水循环通过水夹套。从各制剂冲压出PUNCHOUT圆形样品16MM直径，并施用到切除的皮肤，受体溶液随时间取样，已渗透的芬太尼的量通过液相色谱测定，并计算渗透速率。结果显示于图1中。0061试验2稳定性0062在室温储存2个月后，使实施例1至9和比较性实施例1至8的制剂通过目视检查经过外观观察，结果显示于表5中。将显示晶体沉淀的制剂评价为“X”，不显示晶体沉淀的制剂评价为“”。0063表500640065说明书CN102470131A7/7页90066试验3粘。

18、附性0067使用张力试验仪RHEOMETERCR500DX，SUNSCIENTIFICCO，LTD的产品，使实施例1、6至9和比较实施例3至8的制剂分别经过180剥落试验，以评价粘附性。如此得到的结果显示于表6中。0068表60069样品实施例1实施例6实施例7实施例8实施例9粘附性N648498303600700071讨论00721表5至6中所示的结果显示，本发明的外用贴剂的药物释放、稳定性和粘附性优良。另一方面，结果显示，比较实施例1的贴剂在主要药物释放方面劣于本发明，比较实施例2、3、4和7的贴剂有主要药物在制剂中结晶的问题，比较实施例3至5和7的贴剂与本发明相比粘附性明显差。另外，比较。

19、实施例6和8的贴剂与本发明相比具有高得多的粘附性，因此，担心它们的皮肤刺激。0073试验4兔血浆浓度0074使实施例1的贴剂和市售产品含有溶于乙醇的芬太尼的储存器型贴剂经过芬太尼的兔血清浓度测量各剂量为42MG。使各贴剂施用于去毛兔背72小时，随时间取得血样，血样经过液相色谱/质谱方法LC/MS，用于血浆芬太尼浓度测定。如此得到的结果显示于图2中。图2显示，与市售产品相比，本发明的贴剂显示芬太尼血清浓度快速增加，并长期保持较高芬太尼血清浓度。0075工业应用0076本发明的含有芬太尼的外用贴剂具有芬太尼通过皮肤的长期优良渗透，在储存期间具有高制剂稳定性，没有活性物质结晶，并可用于减轻癌症患者的疼痛等。说明书CN102470131A1/1页10图1图2说明书附图CN102470131A10。