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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680050493.7 (22)申请日 2016.08.31 (30)优先权数据 62/211,953 2015.08.31 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.02.28 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2016/049561 2016.08.31 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/040569 EN 2017.03.09 (71)申请人 科海拉医学股份有限公司 地址 美国北卡罗来纳州 (72)发明人 DM克劳尔 EJ贝克曼 。
2、BN皮科内 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 温剑 江磊 (51)Int.Cl. A61L 27/18(2006.01) C07F 7/08(2006.01) C07C 265/14(2006.01) (54)发明名称 半月板修复粘合剂 (57)摘要 一种组合物， 其包含： (a)具有至少一个游离 异氰酸酯基的预聚物， 所述预聚物能够结合至组 织并且在暴露于水时在体内固化以形成压缩模 量为1.9至14.4MPa且拉伸模量为5.0至30的聚合 物； 和(b)可所述在预聚物中混溶的油， 所述油选 自硅油、 矿物油、 植物油以及它们的组合。 所述组 合物在水性介。
3、质中递送时保持其完整性。 权利要求书3页 说明书4页 CN 108136069 A 2018.06.08 CN 108136069 A 1.一种组合物， 其包含： (a)具有至少一个游离异氰酸酯基的预聚物， 所述预聚物能够结合至组织并且在暴露 于水时在体内固化以形成压缩模量为1.9至14.4MPa且拉伸模量为5.0至30的聚合物； 以及 (b)可在所述预聚物中混溶的油， 所述油选自硅油、 矿物油、 植物油以及它们的组合； 其中， 所述组合物在水性介质中递送时保持其完整性。 2.如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述预聚物包含选自脲连接、 氨基甲酸酯连接以 及它们的组合的连接。 3.如权利要求。
4、1所述的组合物， 其中， 所述预聚物是硅氧烷预聚物。 4.如权利要求3所述的组合物， 其中， 所述硅氧烷预聚物的结构式如下： 其中， n为1至10； x和y独立地为2至10； R1、 R2、 R3、 R5和R6独立地选自： 羟基， 可被一个或多 个异氰酸酯基取代的直链、 支链、 或环状的C1-C6烷基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直 链、 支链、 或环状的C1-C6氟代烷基， 以及它们的组合； R4选自-NCO,-SH,-OH,R7N+X-； R7是直 链、 支链或环状的C1-C6烷基； 且X选自F、 Cl、 Br和I， 限制条件是， R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6中的至少 一。
5、者包括一个异氰酸酯基。 5.如权利要求3所述的组合物， 其特征在于， 所述硅氧烷预聚物的结构式如下： 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 108136069 A 2 其中， R1和R2独立地选自： 羟基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、 支链、 或环状 的C1-C6烷基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、 支链、 或环状的C1-C6氟代烷基， 以及 它们的组合。 6.如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述预聚物包含聚异氰酸酯与活性氢组分的反应 产物， 所述活性氢组分选自多元醇、 多胺、 多硫醇、 多元羧酸以及它们的组合。 7.如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述预聚物包含。
6、以下成分的反应产物： (a)多异氰 酸酯； (b)活性氢组分， 其选自多元醇、 多胺、 多硫醇、 多元羧酸及它们的组合； 以及(c)离子 型盐或氨基酸组分， 其平均具有至少1个羟基或氨基官能团、 或它们的组合。 8.如权利要求7所述的组合物， 其中， 所述离子型盐组分选自： 氨化合物、 卤化物、 磺酸 盐、 膦酸盐、 羧酸盐、 以及它们的组合。 9.如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述组合物包含至少两种不同的预聚物。 10.如权利要求8所述的组合物， 其中， 所述预聚物选自具有以下结构式的化合物以及 它们的组合： 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 108136069 A 3 11.。
7、如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述油包括硅油。 12.如权利要求11所述的组合物， 其中， 所述硅油选自聚二甲基硅氧烷、 西甲硅油以及 它们的组合。 13.如权利要求1所述的组合物， 其中， 所述组织选自半月板组织、 软骨、 腱以及它们的 组合。 14.用于修复半月板组织中的缺陷的方法， 该方法包括： 在水性环境下将权利要求1的 组合物递送至膝关节的半月板缺陷区域中， 并且使组合物固化并结合至半月板组织。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 108136069 A 4 半月板修复粘合剂 0001 要求优先权 0002 本申请要求2015年8月31日提交的美国临时申请第62/211,。
8、953号的优先权， 其完 整内容通过引用纳入本文。 技术领域 0003 本发明涉及修复例如半月板撕裂的组织缺陷及损伤。 0004 背景 0005 半月板是位于股骨和胫骨之间的膝盖边缘处的C形软骨片。 每个膝盖有两个半月 板： 一个在膝盖外侧(外侧半月板)， 另一个在膝盖内侧(内侧半月板)。 半月板撕裂是膝盖扭 曲时经常发生的常见损伤。 随着人的年龄增长， 半月板也会磨损并变得容易撕裂。 半月板撕 裂通常通过开放手术或关节镜手术进行治疗。 在任何一种情况下， 手术过程中该区域通常 会充满盐水。 0006 概述 0007 在一个方面中描述了一种组合物， 其包含： (a)具有至少一个游离异氰酸酯基的。
9、预 聚物， 所述预聚物能够结合至组织并且在暴露于水时在体内固化以形成压缩模量为1.9至 14.4MPa且拉伸模量为5.0至30的聚合物； 以及(b)可在所述预聚物中混溶的油， 所述油选自 硅油、 矿物油、 植物油以及它们的组合。 所述组合物在水性介质中递送时保持其完整性。 0008 在某些实施方式中， 所述预聚物可包括氨基甲酸酯连接、 脲连接或它们的组合。 合 适的油的示例包括硅油， 例如聚二甲基硅氧烷、 西甲硅油(simethicone)及它们的组合。 0009 在某些实施方式中， 所述预聚物是硅氧烷预聚物。 合适的硅氧烷预聚物的一个示 例具有以下结构式。 0010 0011 在该结构式中，。
10、 n为1至10； x和y独立地为2至10； R1、 R2、 R3、 R5和R6独立地选自： 羟基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、 支链、 或环状的C1-C6烷基， 可被一个或多个异氰酸 酯基取代的直链、 支链、 或环状的C1-C6氟代烷基， 以及它们的组合； R4选自-NCO、 -SH、 -OH、 R7N+X-； R7是直链、 支链或环状的C1-C6烷基； 且X选自F、 Cl、 Br和I， 限制条件是， R1、 R2、 R3、 R4、 R5 和R6中的至少一者包括一个异氰酸酯基。 0012 合适的硅氧烷预聚物的另一示例具有以下结构式。 说 明 书 1/4 页 5 CN 10813606。
11、9 A 5 0013 0014 该结构式中， R1和R2独立地选自： 羟基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、 支 链、 或环状的C1-C6烷基， 可被一个或多个异氰酸酯基取代的直链、 支链、 或环状的C1-C6氟代 烷基， 以及它们的组合。 0015 在某些实施方式中， 所述预聚物可包括以下成分的反应产物： 多异氰酸酯； 活性氢 组分， 其选自多元醇、 多胺、 多硫醇、 多元羧酸及它们的组合； 以及任选的离子型盐或氨基酸 组分， 其平均具有至少1个羟基或氨基官能团、 或它们的组合。 合适的离子型盐的示例包括： 氨化合物、 卤化物、 磺酸盐、 膦酸盐、 羧酸盐、 以及它们的组合。 所述组合。
12、物可包括至少两种 不同的预聚物。 0016 本文使用的术语 “组分” 表示单一化合物， 以及不同化合物的掺混物。 0017 合适的预聚物的代表性示例的化学式如下： 0018 0019 以及 说 明 书 2/4 页 6 CN 108136069 A 6 0020 0021 所述组合物可用于修复多种组织， 包括半月板组织、 腱、 软骨等。 例如， 所述组合物 可用于修复例如撕裂的半月板缺陷， 其中在水性环境下将所述组合物递送至膝关节的半月 板缺陷区域中， 并且使组合物于水的存在下在膝关节中固化。 因为即使当浸入诸如通常在 手术期间遇到的盐水环境的水环境中时， 组合物仍保持其完整性， 所以在将其递送。
13、至膝关 节的期望区域之后， 当其固化并结合至半月板组织时， 其保持完整并处于适当位置。 0022 下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。 通过说明书和权利要求 书， 不难了解本发明的其它特征、 目的和优点。 具体实施方式 0023 所述组合物包含： (a)具有至少一个游离异氰酸酯基的预聚物， 所述预聚物能够结 合至组织并且在暴露于水时在体内固化以形成压缩模量为1.9至14.4MPa且拉伸模量为5.0 至30的聚合物； 和(b)可在所述预聚物中混溶的油， 所述油选自硅油、 矿物油、 植物油以及它 们的组合。 所述组合物在水性介质中递送时保持其完整性。 0024 因为即使在诸如盐水环境的。
14、水环境中递送时， 组合物仍保持其完整性， 所以在手 术过程中将其递送至组织的期望区域之后， 其固化并结合至组织， 保持完整并处于适当位 置。 另外， 固化的组合物能够承受在例如膝关节中受到的拉伸、 剪切和压缩力。 具体的固化 时间、 粘度和机械性质能根据单独的应用的需要进行定制。 0025 由于预聚物包括至少一个异氰酸酯基， 其能够通过与组织上的表面基团反应来结 合至例如半月板组织的组织。 在一些情况下， 受控量的气体的释放可以产生支架状结构和/ 或纹理化表面， 其通过固化的聚合物促进潜在的细胞附着和组织再生长。 0026 组合物中的油有助于组合物在水性环境中递送时保持其完整性的能力。 所述油。
15、也 可起到消泡剂的功能。 0027 在一些实施方式中， 组合物包括具有发明概述中的结构式的硅氧烷预聚物。 这种 预聚物可以通过例如使烷氧基硅烷和异氰酸酯官能有机硅烷反应来制备。 0028 合适的烷氧基硅烷反应物具有以下化学式： (R1R2R3)-Si-CH2-Z， 其中(i)Z是-OH、 - SH、 -NCO或-NHR4基团。 R4是氢、 烷基基团(例如C1-C6烷基基团)或芳基基团(例如， 具有至少 一个诸如苯基的环)。 R1、 R2和R3分别独立地是H、 烷氧基团(例如C1-C6烷氧基团)、 烷基基团 (例如C1-C6烷基基团)、 除烷氧基以外的杂烷基团(例如烷基酰胺基或酰胺基团)、 芳基。
16、基团 (例如苯基)、 或杂芳基团(例如吡咯基、 呋喃基或吡啶基)， 限制条件是R1、 R2和R3中的至少两 个为烷氧基团。 该烷基可以是直链烷基、 支链烷基或环烷基。 0029 合适的异氰酸酯官能有机硅烷反应物具有至少一个游离异氰酸酯基团和至少一 个化学式如下的末端硅烷基团： (R5R6R7)-Si-， 其中R5、 R6和R7分别独立地是H、 烷氧基团(例 如C1-C6烷氧基)、 烷基基团(例如C1-C6烷基基团)、 除烷氧基以外的杂烷基团(例如烷基酰胺 说 明 书 3/4 页 7 CN 108136069 A 7 基或酰胺基团)、 芳基基团(例如苯基)、 或杂芳基团(例如吡咯基、 呋喃基或吡。
17、啶基)。 0030 在一些实施方式中， 该组合物包括通过使多异氰酸酯和活性氢组分反应而制备的 预聚物。 合适的活性氢组分的示例包括羟基-官能团组分、 胺-官能团组分、 巯基-官能团组 分、 羧酸-官能团组分以及它们的组合。 在一些实施方式中， 官能团中的一些或全部可以是 伯基团。 0031 一种类型合适的活性氢组分包括多官能醇， 选自甘油、 二甘油、 赤藓醇、 季戊四醇、 木糖醇、 阿拉伯糖醇、 岩藻糖醇、 核醣醇、 山梨糖醇、 甘露醇以及它们的组合。 合适的还有这 些醇中任一种的羟基烷基衍生物和酯， 例如乙氧基化季戊四醇。 0032 另一种类型合适的活性氢组分包括： C3-C10羧酸或二羧酸。
18、的羟基烷基衍生物(例 如， 二羟甲基丙酸， 二羟甲基丁酸以及它们的组合)和C3-C10烃的羟基烷基衍生物(例如， 三 羟甲基丙烷)。 0033 活性氢组分也可以是羟烷基胺(例如， 三乙醇胺)， 二-、 三-、 或四亚烷基二醇， 或者 它们的组合。 合适的还有选自以下的羟基-官能性化合物： 糖(例如， 葡萄糖、 果糖、 蔗糖或乳 糖)、 寡糖、 多糖、 它们的酯以及它们的组合。 0034 活性氢组分也可以是多胺或聚醚胺， 例如Jeffamine。 0035 离子型盐或氨基酸也可包括在制备预聚物中的反应物中。 合适的离子型盐包括一 个或多个羟基和/或氨基官能团。 因此， 它们能够与反应混合物中的异。
19、氰酸酯官能性组分反 应， 从而共价结合入预聚物中。 合适的盐的例子包括： 氨化合物、 卤化物、 磺酸盐、 膦酸盐、 羧 酸盐、 以及它们的组合。 具体示例包括卤化铵(例如， 氯化乙基三乙醇铵)， 胆碱卤化物(例 如， 氯化胆碱)以及它们的组合。 合适的氨基酸的示例包括赖氨酸、 l-精氨酸以及它们的组 合。 0036 组合物还可包含催化剂。 合适的催化剂的示例包括： 叔胺(例如， 脂族叔胺)、 有机 金属化合物(例如， 铋盐和锆螯合物)、 铂和钯。 具体示例包括1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷 ( “DABCO” )， 2,2 二吗啉二乙醚( “DMDEE” )， 二月桂酸二丁基锡( “DBTD。
20、L” )， 2-乙基己酸铋， 新 癸酸铋以及它们的组合。 基于具体的反应物选择催化剂用量。 0037 组合物还可包含诸如溶剂和/或非挥发性稀释剂的流变改性剂。 合适的溶剂的例 子包括： 二甲亚砜(DMSO)、 二甲基甲酰胺(DMF)、 四氢呋喃(THF)、 乙二醇二甲醚以及它们的 组合。 合适的非挥发性稀释剂的示例包括： 二甲亚砜(DMSO)、 碳酸亚丙基酯、 乙二醇二甲醚、 聚乙二醇二乙酸酯、 聚乙二醇二碳酸酯、 二甲基异山梨醇、 丙酮酸乙酯、 乙酸甘油酯、 三乙二 醇以及它们的组合。 一种试剂可发挥多重作用。 因此， 例如， DMSO既可用作溶剂又可用作非 挥发性稀释剂。 基于组合物的组分以及使用组合物的具体应用来选择流变改性剂的用量。 0038 组合物也可包含抗氧化剂(例如， BHT和BHA)， 水清除剂(例如， 酰基和芳基卤化物 和酸酐)， 布郎斯台德酸， 质子酸(例如， 硫酸或盐酸)等。 所述酸也可起到催化剂的作用。 0039 组合物也可包括着色剂以帮助外科医师在将组合物应用至半月板组织时对其进 行识别。 合适的着色剂的示例为 -胡萝 卜素。 0040 描述了本发明的许多实施方式。 然而， 应理解， 可进行各种改进而不背离本发明的 精神和范围。 因此， 其它实施方式包括在所附权利要求书的范围内。 说 明 书 4/4 页 8 CN 108136069 A 8 。