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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680057519.0 (22)申请日 2016.10.03 (30)优先权数据 62/236,073 2015.10.01 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.04.02 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2016/001529 2016.10.03 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/055926 EN 2017.04.06 (71)申请人 谢尔蒂斯有限公司 地址 荷兰埃因霍温 (72)发明人 CPE纳兹 A南达库马 O斯瓦尼泽。
2、 MAJ考克斯 FZ沃尔帕托 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 江磊 郭辉 (51)Int.Cl. A61L 31/10(2006.01) D04H 1/728(2006.01) D01D 5/00(2006.01) (54)发明名称 静电纺丝涂敷和层叠内腔假体的方法 (57)摘要 以静电纺丝设备制造腔内和其他可植入假 体， 包括目标物和施料器。 用目标物和施料器之 间的第一电势将含有聚合物和溶剂的溶液引导 到目标物上， 以产生第一组纤维。 在施加第二电 势的同时通过施料器继续将相同溶液或另一溶 液输送到目标物上， 以产生具有第二溶剂分数的 第二组纤维， 。
3、并且可以在施加第三电势差的同时 递送相同或不同的溶液， 以制造具有至少三层的 层叠结构。 通过适当控制电势和溶剂分数， 可以 形成粘合剂层以在内层和外层之间用作胶水或 粘合剂， 并且内支架或其它支架可以位于内层和 外层之间以形成经覆盖的内支架或移植物。 权利要求书3页 说明书7页 附图6页 CN 108136078 A 2018.06.08 CN 108136078 A 1.一种用于静电纺丝的方法， 所述方法包括： (a)提供静电纺丝设备， 所述设备包括： (i)目标物， (ii)与可流动聚合物流体连通的施料器， 所述施料器构造为将可流动聚合物流引导至 所述目标物； (b)将第一电动势施加到所。
4、述施料器上， 并且将第二电动势施加到所述目标物上， 以在 两者之间产生第一电势； (c)通过施料器将可流动聚合物在提供第一流动性的第一递送条件下、 在施加第一电 势的同时递送到所述目标物上， 以产生第一组纤维； (d)调整递送条件以提供第二流动性； 以及 (e)在调整递送条件后、 在施加电势的同时、 通过施料器将可流动聚合物递送到所述目 标物上， 以产生第二组纤维。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 改变所述施料器和目标 物上的第一和第二电动势中的至少一个， 以在两者之间产生第二电势。 3.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 改变施料器和目。
5、标物之 间的分离距离， 以在两者之间产生第二电势。 4.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 递送至少第一和第二可 流动聚合物的混合物， 并调整各可流动聚合物的相对量以改变混合物的流动性。 5.如权利要求4所述的方法， 其特征在于， 递送至少第一和第二可流动聚合物并调整各 可流动聚合物的相对量包括： 从至少第一和第二喷嘴递送至少第一和第二可流动聚合物， 并调整通过各喷嘴递送的量。 6.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 可流动聚合物包括在溶剂溶液中的聚合 物， 其中， 第一组纤维具有第一溶剂分数， 并且第二组纤维具有第二溶剂分数。 7.如权利要求6所述的方法， 其特。
6、征在于， 第二组纤维具有比第一组纤维更高的溶剂分 数， 以使得当第三组纤维施加在第二组纤维上时第二组纤维可以用作第三组纤维的粘合 剂。 8.如权利要求7所述的方法， 其特征在于， 所述方法进一步包括： (f)改变施料器和目标物上的第一和第二电动势中的至少一个， 以在两者之间产生第 三电势； 以及 (g)在施加第三电势的同时继续通过施料器将溶液递送至目标物， 以在第二组纤维上 产生具有第三溶剂分数的第三组纤维， 其中， 第二组纤维用作第一组纤维和第三组纤维之 间的粘合剂。 9.如权利要求7所述的方法， 其特征在于， 所述第二组纤维包含足以在纤维上赋予流动 性的量的第一溶剂。 10.如权利要求1所。
7、述的方法， 其特征在于， 所述第二组纤维具有基本平化的截面。 11.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述第二组纤维是带状的。 12.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述第二组纤维具有比第一组纤维平均更 大程度平化的截面。 13.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 选择第一和第二电动势以提供范围1kV至 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 108136078 A 2 150kV的电势差。 14.如权利要求13所述的方法， 其特征在于， 第一电动势导致50至100的所述电势 差， 并且第二电动势导致0至50的所述电势差。 15.如权利要求1所述的方法， 所述方法进一步包括。
8、： 在递送第一溶液之前， 将脱模剂施 加在目标物上。 16.如权利要求15所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂包含乙醇。 17.如权利要求15所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂包括聚乙二醇或聚环氧乙烷。 18.如权利要求15所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂通过喷涂、 浸渍、 刷涂或静电纺 丝来施加。 19.如权利要求18所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂通过如下方式施加： 以施料器 和目标物之间的第四电势差进行静电纺丝， 并在施加第四电势差的同时通过施料器将溶液 递送至目标物以施加脱模剂。 20.如权利要求15所述的方法， 所述方法进一步包括： 用至少部分溶解脱模剂的脱模剂 溶。
9、剂洗涤第一组纤维， 从而允许从目标物上移除第一组纤维。 21.如权利要求20所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂溶剂是水性的。 22.如权利要求1所述的方法， 所述方法进一步包括： 在静电纺丝以产生第一组纤维后 用额外的溶剂洗涤目标物， 从而移除第一组纤维， 其中， 所述额外的溶剂至少部分溶解含有 目标脱模剂的层。 23.如权利要求22所述的方法， 其特征在于， 所述额外的溶剂不会溶解聚合物。 24.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 目标物包括选自下组的材料： 铝、 不锈钢、 铜、 和铬。 25.一种用于覆盖内腔假体的方法， 所述方法包括： (a)提供静电纺丝设备， 所述设备包括： (。
10、i)目标物， 其构造为在其外表面上可拆卸地接收内腔假体， (ii)施料器， 其构造为将可流动聚合物引导至目标物， 以及 (iii)在施料器和目标物之间电连接的能量源； (b)由施料器和目标物之间的能量源施加电势； (c)在施加电势的同时通过施料器将第一量的可流动聚合物递送到目标物上， 以形成 包括第一组纤维的内层； (d)将内腔假体定位为至少部分围绕内层以叠置在第一组纤维上； (e)在施加电势的同时将第三量的可流动聚合物递送至内腔假体和内层上， 以产生外 层， 所述外层包括形成外层的第三组纤维； 以及 (f)将第一组和第三组纤维彼此粘附， 并粘附至腔内假体以将腔内假体层叠在两者之 间； (g)。
11、将内腔假体退火并干燥； 和 (g)从目标物上移除经退火并干燥的内腔假体。 26.如权利要求21所述的方法， 其特征在于， 可流动聚合物包括在溶剂溶液中的聚合 物， 其中， 第一组纤维具有第一溶剂分数， 并且第三组纤维具有第三溶剂分数。 27.如权利要求26所述的方法， 其特征在于， 粘附包括： 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 108136078 A 3 在步骤(d)和(e)之间， 在施加电势的同时将在溶剂中的聚合物的第二组纤维递送至内 腔假体上， 以产生在第一和第三组纤维之间的包括第二组纤维的粘合剂层， 其中， 对第二组 纤维的流动性进行调整， 以使得第二组纤维用作第一和第三组纤维之。
12、间的粘合剂。 28.如权利要求27所述的方法， 所述方法进一步包括： 在递送第一溶液之前， 将脱模剂 施加在目标物上。 29.如权利要求28所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂包括聚乙二醇或聚环氧乙烷。 30.如权利要求29所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂通过喷涂、 浸渍、 刷涂或静电纺 丝来施涂。 31.如权利要求30所述的方法， 其特征在于， 所述脱模剂通过如下施涂： 通过施料器以 施料器和所选目标物之间的电势差来递送脱模剂溶液， 从而将脱模剂静电纺丝到目标物 上， 随后递送第一溶液。 32.如权利要求26所述的方法， 所述方法进一步包括： 用至少部分溶解脱模剂的脱模剂 溶剂洗涤第。
13、一组纤维， 从而允许从目标物上移除第一组纤维。 33.如权利要求32所述的方法， 其特征在于， 包括第一组纤维的内层进行退火， 并用脱 模剂洗涤， 将其从目标物上移除， 干燥， 并储存， 随后替换目标物并递送第二溶液以形成外 层。 34.如权利要求33所述的方法， 其特征在于， 包括第一组纤维的内层进行退火， 并用脱 模剂洗涤， 将其从目标物上移除， 干燥， 并储存， 随后替换目标物并递送第二溶液以形成包 括第二组纤维的外层。 35.如权利要求25所述的方法， 其特征在于， 包括第一组纤维和第三组纤维的管腔假体 进行退火， 并用脱模剂洗涤， 将其从目标物上移除， 干燥， 并在制造完成后进行储存。
14、。 36.如权利要求25所述的方法， 其特征在于， 包括第一组纤维和第三组纤维的管腔假体 进行退火， 并用脱模剂洗涤， 将其从目标物上移除， 干燥， 并在制造完成后进行储存。 37.如权利要求27所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 改变施料器和目标物 上的第一和第二电动势中的至少一个， 以在两者之间产生第二电势。 38.如权利要求27所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 改变施料器和目标物 之间的分离距离， 以在两者之间产生第二电势。 39.如权利要求27所述的方法， 其特征在于， 调整递送条件包括： 递送至少第一和第二 可流动聚合物的混合物， 并调整各可流动聚合物的相对。
15、量以改变混合物的流动性。 40.如权利要求39所述的方法， 其特征在于， 递送至少第一和第二可流动聚合物和调整 各可流动聚合物的相对量包括： 从至少第一和第二喷嘴递送至少第一和第二聚合物， 并调 整通过各喷嘴递送的量。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 108136078 A 4 静电纺丝涂敷和层叠内腔假体的方法 0001 相关申请的交叉参考 0002 本申请要求2015年10月1日提交的美国临时申请第62/236,073号(代理人案卷号 44317-709.101)的优先权， 其完整内容通过引用纳入本文。 背景技术 0003 1.发明领域。 本申请大致涉及医疗装置和方法。 更具体地说。
16、， 本发明涉及用于涂敷 和层叠植入物(例如， 内腔假体)的方法。 0004 医疗内支架是一种类型的内腔假体， 其植入体腔以打开或创造从中通过的通路。 最常见的， 内支架(stent)用作 “支架(scaffold)” ， 从而在血管、 胆道和泌尿道等自然体腔 中使得病变或阻塞区域保持开放。 内支架经常进行涂敷或层叠， 以增加生物相容性、 并且/ 或者产生屏障以使得内支架能够用作移植物。 该层叠的内支架或移植物也可用于作为人工 心脏和其他可植入瓣膜的基底或锚， 作为用于治疗胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的动脉瘤腔内 修复术(EVAR)的移植物， 以及用于其他目的。 0005 特别是对于本发明， 美国专利。
17、公开第2013/0238086号教导了通过用聚合物涂层包 封支架或框架来制造内支架或其他假体。 聚合物涂层可以由静电纺丝聚四氟乙烯(PTFE)层 组成。 静电纺丝PTFE可以是多孔的， 并且可以允许内皮细胞生长。 该内支架可以植入中心静 脉系统、 外周血管系统、 腹主动脉、 细支气管、 食道、 胆道或其他地方。 0006 尽管通常有效， 但是所公开的用于形成这些封装支架的方法需要形成不同材料的 连续层以将这些层 “捆扎” 在一起。 采用不同材料的需要使得制造过程复杂化， 因此是不希 望的。 此外， 这些封装的内支架在卷曲时可能损坏， 这又可能限制了可能的最大卷曲和内支 架从卷曲恢复的程度。 0。
18、007 因此， 有利的是提供用于使用单一材料来层叠内支架的改进方法、 材料和设备， 其 中材料的连续层可以完全整合以抵抗分层。 进一步期望如果层叠的内支架结构能够卷曲至 直径小于预卷曲直径的20、 优选小于预卷曲直径的15、 并且有时低于预卷曲直径的 10， 而对叠层结构没有显著损伤。 还进一步期望如果在卷曲后， 内支架能够恢复预卷曲直 径的至少90、 优选至少预卷曲直径的95、 并且有时为预卷曲直径的98或更高。 具有该 改进的恢复特性的内支架和移植物应当可以用于作为经血管(transvascular)和其他人工 心脏瓣膜中的部件、 作为动脉瘤移植物， 以及用于各种其他医疗用途。 这些目标中。
19、的至少一 些将通过下文描述的发明来满足。 0008 2.背景技术说明。 美国专利公开第2013/0238086号已经在上文中进行了描述。 还 参见美国专利第8,637,109号和美国专利公开第2013/0018220号和第2003/0211135号。 美 国专利第7,922,761号描述了管状支承结构上的静电纺丝层， 其中至少一层用血栓形成材 料进行浸渍。 经导管瓣膜描述于各种专利和已公开申请中， 例如WO2007149933。 感兴趣的其 他参考文献包括： Genereux P， Head， SJ， Hahn R等人， 经导管主动脉瓣膜置术换后的瓣周漏 (Paravalvular Leak 。
20、after Transcatheter Aortic Valve Replacement)，美国心脏病 学会期刊 (J Am Coll Cardiol)2013； 61(11):1125-1136； Kodali,SK,Williams MR,Smith 说 明 书 1/7 页 5 CN 108136078 A 5 CR等人， 经导管或外科主动脉瓣膜置换术后的两年结果(Two-year outcomes after transcatheter or surgical aortic valve replacement)，新英格兰医学期刊 (N Engl J Med)2012； 366:1686-。
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22、Laird JR， 食品和药 物管理 局批准的 用于腹主 动脉 瘤的 血管内 修复 装置 ： 综述 (Food a nd Drug Administration-approved endovascular repair devices for abdominal aortic aneurysms： a review)， J Vase Interv Radiol.2008； 19(6增刊):S9-S17； Matsumoto AH， 随机对照试验告诉我们关于腹主动脉瘤腔内修复(What randomized controlled trials tell us about endovascular。
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25、P,Lin PH, Dardik A等人， 腔内支架植入治疗成功治疗内张力和动脉瘤囊肿(Successful treatment of endotension and aneurysm sac enlargement with endovascular stent graft reinforcement)， J.Vase.Surg.2007； 46(1):124-7； White SB,Stavropoulos SW， 管腔内动 脉瘤修复术后的内漏处理(Management of Endoleaks following Endovascular Aneurysm Repair)， Semin 。
26、Intervent Radiol.2009； 26(1):33-8； Stavropoulos SW, Charagundla SR， 用于检测和处理腔内主动脉瘤修复术后内漏的成像技术(Imaging techniques for detection and management of endoleaks after endovascular aortic aneurysm repair)，放射学(Radiology) 2007； 243(3):641-55； Hong C,Heiken JP,Sicard GA等人， 腹主动脉瘤腔内修复术后随访CT检测内漏的临床意义(Clinical sig。
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28、cording to CT findings)，美国放射学杂志(AJR Am J Roentgenol) 2009； 192(4):W178-86； 以及Rozenblit AM,Patlas M,Rosenbaum AT等人， 腹主动脉瘤腔内修复术后内漏的检测： 未增强和延迟螺旋CT采集的价值(Detection of endoleaks after endovascular repair of abdominal aortic aneurysm:value of unenhanced and delayed helical CT acquisitions)，放射学(Radiology) 2。
29、003:227 (2):426-33。 说 明 书 2/7 页 6 CN 108136078 A 6 发明内容 0009 本发明提供了用于制造经覆盖内支架(也称为移植物)的方法、 材料、 设备和系统， 用于各种血管内和其他腔内目的。 具体用途将是用于胸主动脉瘤腔内修复(TEVAR)方法， 其 中经覆盖的内支架在主动脉瘤内部内衬以抑制进一步扩张并防止破裂。 本发明经覆盖的内 支架将具有多孔覆盖层， 其促进组织向内生长和材料与天然壁(native wall)的 “合并” 。 经 覆盖的内支架的体内植入可以使用微创方法通过将装置卷曲并将装置血管内和/或经皮递 送至植入部位来进行。 经覆盖的内支架将具。
30、有特别高的恢复性， 这将有助于防止植入后的 血管内渗漏。 另一具体用途是作为人工心脏和其他瓣膜的基底或锚部件， 其中， 高恢复性将 有助于确保瓣膜在天然环中正确就位， 同时尽可能减少瓣周漏。 0010 本发明还可以提供对接站点(docking station)或管状体， 该对接站点或管状体 起到衔接体的作用而不仅是支承结构， 并且可以构造为提供除了如上所述US7922761中的 直管之外还提供更复杂的形状。 本发明的管状支承件将具体有用于提供人造瓣膜或与人造 瓣膜对接， 其中， 管状支承件用作外部支承件， 所述外部支承件附接至瓣叶或与瓣叶一体 化， 所述瓣叶可至少部分由与对接站点或支架相同的材。
31、料形成。 管状支承件的优选材料包 括静电纺丝多孔聚合物， 其可以形成支架以提供支承件并还可以模塑或以其它方式形成以 提供瓣叶。 静电纺丝或其它多孔包封材料优选是可再吸收的、 可吸收的、 或可降解的材料， 其使得细胞和组织能够整合以帮助预防、 减少或消除内漏。 0011 在第一方面中， 本发明提供了包括医疗制品(如可植入假体)的静电纺丝方法。 所 述方法使用静电纺丝设备， 所述静电纺丝设备包括目标物和与可流动聚合物(典型地是载 于溶剂中的聚合物， 但也可以是熔融聚合物)流体连通的施料器。 施料器构造为将聚合物流 引导至目标物。 将第一电动势施加到施料器上， 并且将第二电动势施加到目标物上， 以在。
32、两 者之间产生第一电势。 在施加第一电势的同时、 聚合物通过施料器递送到目标物上以产生 第一组纤维， 以产生具有第一流动性(即， 聚合物溶液流向目标物的能力)的第一组纤维。 具 体来说， 可流动聚合物通过施料器在提供第一流动性的第一递送条件下、 在施加第一电势 的同时递送到目标物上， 以产生包含第一组纤维的内层。 然后， 调整递送条件以提供第二流 动性， 从而产生第二组纤维以在内层和外层之间提供粘合剂层， 如下文所述。 第二流动性通 常大于第一流动性， 即， 调整条件以使得第二聚合物溶液令材料以 “半湿” 状态到达目标物， 即， 其仍然包含溶剂， 并因此粘附到已经在目标物上形成的聚合物层上。 。
33、然而， 流动性不应 当提高太多， 而使得材料以湿润态达到目标物， 导致残留的溶剂和材料浸透内层， 潜在地溶 解内层并产生未分化的聚合物物质。 0012 递送条件可以多种方式进行调整。 在第一实施方式中， 可以改变施料器和目标物 之间的电势以调整纤维溶液的流动性。 例如， 可以改变施料器和目标物上第一和第二电动 势中的至少一个， 以在此之间产生第二电势。 或者， 可以改变施料器和目标物之间的分离距 离， 并且由于电场的变化， 喷射流将不会冲扰(whip)。 在其它实施方式中， 可以通过如下方 式调整流动性： 递送至少第一和第二可流动聚合物的混合物， 并调整各可流动聚合物的相 对量以改变混合物的流。
34、动性。 例如， 至少第一和第二聚合物可以由至少第一和第二喷嘴递 送， 并且各自的相对量可以通过调整各喷嘴来递送， 以改变合并的流动性。 类似地， 可以使 用两种不同溶液， 其中一种溶液专门定制为不进行冲扰。 说 明 书 3/7 页 7 CN 108136078 A 7 0013 其它方式包括： 使用聚焦环来加速喷射流并且阻止在聚焦环带正电荷的情况下的 冲扰， 这拉长了喷射流的笔直区域。 聚焦环可以在湿纺后关闭。 溶液流速可以改变， 以选择 性地强制冲扰或笔直喷射流形成。 可以采用较大的喷嘴直径以获得线型喷射流。 通过结合 环境与溶剂， 可以抑制纤维的干燥， 并且由于纤维表面上的高溶剂量， 使用。
35、气体套(gas sheath)将会减少冲扰。 0014 在施加第二电势的同时， 具有经调整的流动性(流动性)的聚合物通过施料器持续 递送至目标物上， 以产生具有第二流动性的第二组纤维。 聚合物通常在溶剂中递送， 并且流 动性与溶剂分数有关。 或者， 聚合物可以通过熔体-静电纺丝递送。 熔体静电纺丝将不会使 用溶剂， 而是对聚合物进行加热以使得其熔融变为可流动的， 其中所获得的熔融聚合物在 施加电势的同时通过施料器递送至目标物上， 以在通过溶液静电纺丝和/或熔体静电纺丝 沉积的连续层之间产生粘结。 通过熔体静电纺丝递送的聚合物的可流动性可以通过调整温 度进行调整。 0015 通常， 第一和第二电。
36、动势中的至少一个进行改变， 使得第二组纤维具有比第一组 纤维更高的溶剂分数， 以使得第二组纤维可以用作当第三组或外组纤维施加在第二组纤维 上时用于第三组或外组纤维的粘合剂。 典型地， 进一步改变施料器和目标物上第一和第二 电动势中的至少一个， 以在此之间产生第三电势。 然后第三层通过如下形成： 通过在施加第 三电势的同时继续通过施料器将溶液递送至目标物， 从而在第二组纤维上产生具有第三溶 剂分数的第三组纤维， 其中， 第二组纤维用作第一组纤维和第三组纤维之间的粘合剂。 0016 在其它实施方式中， 第二组纤维可以包含足以赋予纤维流动性的量的第一溶剂； 第二组纤维可以具有基本平化的截面； 第二组。
37、纤维可以是带状的； 第二组纤维具有比第一 组纤维平均更大程度平化的截面； 可以选择第一和第二电动势以提供范围在1kV至150内的 电势差， 典型地提供范围在1kV至30kV范围内的电势差。 第一电动势通常导致50至100 的电势差， 并且第二电动势通常导致0至50的电势差。 0017 在优选实施方式中， 本发明的方法可以进一步包括： 在递送第一溶液之前， 将脱模 剂施加在目标物上。 脱模剂可以包含不会溶解聚合物的有机相(例如， 乙醇或其它溶剂)。 或 者， 脱模剂可以包含聚乙二醇或聚环氧乙烷。 脱模剂可以任何常规方式(例如， 喷涂、 浸渍、 刷涂或静电纺丝)施加到目标物上， 优选使用用于静电纺。
38、丝装置的层的相同设备和设定进 行静电纺丝来施加， 典型地以施料器与目标物之间的第四电势差来施加， 其中， 所述施料器 将脱模剂溶液在施加第四电位差的同时通过施料器施加到目标物上。 任选地， 第一组纤维 可以用至少部分溶解脱模剂的脱模剂溶剂洗涤， 从而允许从目标物上移除第一组纤维。 脱 模剂溶剂通常是水性溶液， 但并非必然是水性溶液。 0018 任选地， 目标物可以在静电纺丝后用第二脱模剂溶剂洗涤， 以产生第一组纤维； 其 中， 第二溶剂至少部分溶解涂层， 以剥离第一组纤维。 所用溶剂并不会溶解组成第一组纤维 的聚合物。 目标物可以包括能够形成所需几何形状的各种导电材料， 例如铝、 不锈钢、 铜。
39、、 铬 等。 0019 在本发明的第二方面中， 内置假体可以使用静电纺丝设备进行覆盖、 层叠或包封， 所述静电纺丝设备包括： 构造为在其外表面上可拆卸地接收内腔假体的目标物、 构造为将 含有聚合物和溶剂的溶液流引导至目标物的施料器、 以及使得施料器和目标物之间电连接 的能量源。 使用能量源， 从而在施料器和目标物之间施加电势， 并且在施加电势的同时第一 说 明 书 4/7 页 8 CN 108136078 A 8 溶液通过施料器递送到目标物上， 以形成包括第一组纤维的内层。 内腔假体定位为至少部 分围绕内层以叠置在第一组纤维上， 并且在施加电势的同时将第三溶液递送到内腔假体和 内层上， 以形成。
40、包括第三组纤维的外层。 分别于第一和第三组纤维对应的内层和外层彼此 粘附(优选通过施加第二组纤维所产生的粘合剂层彼此粘附)， 并粘附至内腔假体， 从而在 两者之间层叠内腔假体， 并且内腔假体进行退火并干燥。 在干燥后， 将内腔假体从目标物上 移除。 0020 任选地， 如果内层和/或内置假体包封在内层和外层之间， 则外层仅形成在一部分 上。 例如， 外层可以构造为与通过本文所述方法制造的人工心脏瓣膜上的叶元件的放置相 兼容。 可以任选使用外层纤维的直接静电纺丝(e-spinning)， 以更好地控制沉积区域。 任选 地， 使用铝箔或其它材料的掩模可以用于控制沉积区域。 0021 在其它实施方式。
41、中， 可以通过在步骤(d)和(e)之间、 在施加电势的同时、 将第二溶 液递送到内腔假体上， 以在分别通过第一和第三组纤维所形成的内层和外层之间产生第二 组纤维(如上所述的粘合剂层)来形成粘合剂层。 调整目标物和施料器之间的电势以在第二 组纤维中产生较高的溶剂分数， 使得第二组纤维用作第一和第三组纤维中的粘合剂。 0022 可以在递送第一溶液前将脱模剂施加到目标物上， 其中， 脱模剂可以包括聚乙二 醇或聚乙烯， 并且可以通过喷涂、 浸渍、 刷涂或静电纺丝施加， 典型地通过用施料器以施料 器和所选目标物之间的电势差来递送脱模剂溶液， 以将脱模剂静电纺丝到目标物上， 随后 递送第一溶液。 0023。
42、 覆盖或包封内置假体的这些方法可以进一步包括： 用至少部分溶解脱模剂的溶剂 洗涤内层， 从而允许从目标物上移除第一组纤维。 包括第一组纤维的内层通常进行退火， 用 溶剂洗涤， 将其从目标物上移除， 干燥， 并储存， 随后替换目标物， 并递送第三组纤维以形成 外层， 通常在内置假体上。 包封的内腔内置假体可以进行退火， 用溶剂(如果使用脱模剂)冲 洗， 从目标物上移除， 干燥并在制造完成后储存。 0024 附图的简要说明 0025 图1a显示了根据本发明原理构造的内腔假体。 0026 图1b显示了在将内支架置于第一组纤维上之后将第二和第三组纤维静电纺丝在 第一组纤维上。 0027 图1c是显示在。
43、卷曲和恢复期间所测试的经覆盖内支架的外直径(OD)的图。 0028 图2a至2p是在卷曲和恢复期间所测试的经覆盖内支架的照片。 具体实施方式 0029 图1显示了根据本发明的高度可卷曲的装置10， 包括 “夹心” 或层叠在内静电纺丝 层14和外静电纺丝层16之间的支承内支架12， 优选由生物可降解聚合物(例如PTFE)形成， 其在如下文具体描述的制造期间熔合或粘结在一起。 内层14可以包括提供用于人工瓣膜结 构的单向瓣膜的集成半月形叶(未显示)。 或者， 装置的内层和外层两者可以是大致管状结 构， 其中内层可以用作经导管(肺)心脏瓣膜的着陆区， 其将以相同或分开的步骤展开。 该管 状结构也可以。
44、用作治疗动脉瘤的移植物。 该结构还可以在任何在医疗程序中使用经覆盖的 移植物时使用。 0030 图1b显示了将内支架22置于第一组纤维24上时将第二和第三组纤维静电纺丝在 说 明 书 5/7 页 9 CN 108136078 A 9 所述内支架上的系统20， 所述第一组纤维24在芯轴26上预先形成为内层。 内支架22的外部 直接与由喷嘴30所引导的聚合物纺丝喷射流28相对齐。 当将 “湿” 的第二组纤维施加到内支 架22和内层24的向外定向的表面时， 沉积的湿纤维将会部分扩散到内支架的内表面(在内 支架和内层之间)以加强连接和粘结。 然而， 在完成湿纺且常规纺丝开始(以形成外裙筒 (skirt。
45、)之后， 通过湿粘合剂或胶水层来连接内层与外层而形成进一步粘结。 内支架可以 具有在医疗过程中所用类型的任意常规支架结构。 支架可以由可塑材料(例如不锈钢)形 成， 以成为气囊可膨胀型。 或者， 支架可以由弹性材料(例如镍-钛合金)形成， 以成为自膨 式。 用于气囊可膨胀型和自膨式内支架的具体结构是人们熟知的， 且描述于专利和科技文 献中。 0031 通过控制静电纺丝和其它制造条件， 可以控制外层的孔隙率以促进细胞向内生 长， 从而封闭瓣周漏和血管内漏(endovascular leakage)。 外层或 “裙筒” 的高孔隙率也使 得裙筒成为相对较厚的裙筒而不损害瓣膜的可卷曲性。 0032 本。
46、发明的静电纺丝层优选包含超分子聚合物。 当氢键单元用作双功能分子的缔合 端基时， 形成了超分子聚合物。 缔合常数必须足够高以获得高聚合度， 这导致了真正的聚合 物性质。 使用通过特定相互作用非共价组装的超分子构建嵌段可以生产材料， 而不需要繁 琐的合成步骤， 只需简单组装即可。 该方法中， 变得容易改变生物活性分子的量和性质以及 聚合物的性质。 该超分子方法跨越了分子和聚合物共价修饰和简单混合之间的界限。 该第 一种方法导致缺乏动态的高度稳定结构。 相反， 后一种方法导致缺乏稳定的高度动态结构。 使用超分子方法可以控制稳定性和动态两者。 我们之前描述的具体生物活性超分子系统是 基于用2-脲基-。
47、4lH-嘧啶酮(UPy)基团末端官能化的低聚己内酯。 这些UPy-部分通过四重 氢键牢固二聚化， 并且在有机溶剂中显示出高缔合常数(Ka 1/4 106-107L mol_l)。 UPy官 能化低聚己内酯显示出比其未官能化变体更好的机械性能。 这些超分子聚合物系统在聚合 物应用中已经有许多用途。 0033 实施例 0034 材料和方法。 在实验前、 实验期间和实验之后为内支架拍摄照片。 在所有步骤中进 行视觉检查并写入研究计划。 在研究计划中， 确定每个步骤将支架卷曲至12mm、 10mm、 8mm、 6mm、 5mm最大可能达5分钟。 由于观察到最有可能不能将支架卷曲超过5mm， 所以增加了。
48、7mm 的额外步骤。 在卷曲前、 刚刚在卷曲步骤之后、 和在卷曲步骤后5分钟， 测定内支架的外径 (OD)并记录在研究计划中。 在将内支架卷曲至5mm的最大步骤后， 将内支架放入PBS中。 制作 照片， 在t0、 5、 10、 15、 20和60分钟时测定OD。 样品的ID测定为30.30.080T2。 0035 内支架按如下方式进行制备。 第一静电纺丝溶液旋涂在29mm圆柱形目标物上， 以 100RPM旋转， 从而形成经覆盖的内支架的内层。 该溶液是具有23聚合物浓度和60/40/3的 聚合物与溶剂(氯仿、 六氟异丙醇和甲醇)之比的基于低聚己内酯的超分子聚合物。 经覆盖 的内支架在23和35。
49、相对湿度的受控环境中进行制造。 在制造之后， 通过将内层浸泡在 水中(37)并且使用刮刀将该层与金属目标物物理分离来移除内层。 内层在37和真空 下进行干燥。 然后将内层和内支架安装在旋转芯轴上， 并使用铝箔作为间隔体以确保内层 和芯轴具有良好的接触。 另外的基于低聚己内酯的超分子聚合物(23溶于氯仿、 六氟异丙 醇和甲醇-60/40/3)在9kV(5kV， -4kV)下进行静电纺丝以制造胶水/粘合剂层。 在施加胶水/ 粘合剂层之后， 将相同的溶液在8kV(7kV， -1kV)下进行20分钟静电纺丝以形成内支架的外 说 明 书 6/7 页 10 CN 108136078 A 10 层。 0036 结果。