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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310405054.1 (22)申请日 2013.09.09 A61L 27/20(2006.01) A61L 27/12(2006.01) A61L 27/52(2006.01) (73)专利权人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路 38 号 (72)发明人 胡巧玲 聂景怡 王征科 李友良 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 韩介梅 CN 101376038 A,2009.03.04,说明书第1页 第 2 段第 2 页第 7 段 . CN 102140177 A,2011.0。
2、8.03, 说明书第 0003-0007 段 . CN 102199810 A,2011.09.28, 说明书第 0003-0006 段 . US 2011/0093020 A1,2011.04.21, 全文 . CN 102321271 A,2012.01.18, 全文 . WO 2012/028620 A1,2012.03.08, 全文 . 周俊宇 等 .“LiOH/ 尿素溶剂体系制备高 强度壳聚糖水凝胶膜” .材料科学与工程学 报 .2013, 第 31 卷 ( 第 4 期 ), 第 525-528 页 . 姚远 等 .“壳聚糖三维材料的制备及其应用 研究进展” .科技通报 .2012,。
3、 第 28 卷 ( 第 5 期 ), 第 1-8、 13 页 . Qiaoling Hu etal“Preparation and characterization of biodegradable chitosan/hydroxyapatite nanocomposite rods via in situ hybridization ： a potential material as internal fixation of bone fracture” .Biomaterials .2004, 第 25 卷 ( 第 5 期 ), 第 779-785 页 . (54) 发明名称 壳聚糖 / 。
4、羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法 (57) 摘要 本发明公开的壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝 胶的制备方法， 按重量百分比含量取壳聚糖、 氢氧 化锂、 氢氧化钠、 尿素、 羟基磷灰石和水 ； 将上述 组分混合后溶胀， 经冷冻、 解冻、 过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 将壳聚糖 / 羟 基磷灰石混合溶液注入模具， 再浸入凝固浴中凝 固沉析， 生成壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶。 本发明以碱性溶剂体系溶解壳聚糖， 避免了酸性 壳聚糖溶液中酸催化水解带来的分子量下降、 分 布变宽等不利影响， 同时使壳聚糖大分子链以高 度溶胀状态存在， 壳聚糖大分子链排列更加紧密。 使得。
5、羟基磷灰石在该溶液中以纳米状态分散， 并 以壳聚糖形成的网状结构为模版， 成为均匀体系， 提高了壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的力学性 能。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 唐敏健 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 (10)授权公告号 CN 103480038 B (45)授权公告日 2015.03.25 CN 103480038 B 1/1 页 2 1. 壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法， 其特征在于如下步骤 ： 1）按重量百分比含量取各组分 ： 壳聚糖 2.06.0%， 氢氧化锂 4.06.0 %、 氢氧化钠 。
6、0.54.0 %、 尿素 6.09.0%、 羟基磷灰石 0.55.0%， 其余为水 ； 将上述组分混合后溶胀 3h， 在 -60 -20冷冻 14h， 然后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石 混合溶液 ； 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液注入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中， 凝固沉 析， 生成壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶， 所述的凝固浴是质量浓度为 2.018.0 % 的 H2SO4 水溶液， 或者是质量浓度为 2.018.0 % 的 H2SO4水溶液和乙醇按体积比 1 ： 10 10 ： 1 的混 合液。 权 利 要 求 书 CN 103480。
7、038 B 2 1/3 页 3 壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法。 背景技术 0002 壳聚糖具有广谱抗菌、 抗菌效率高和无毒等优点 ； 同时， 又具有生物可降解性、 生 物活性和吸附金属离子的能力。临床应用证明， 壳聚糖具有促进新皮肤生成、 加快愈合速 率、 减少疼痛等功能， 可应用于医用缝合线， 医用无纺布、 止血棉、 人造皮肤及组织工程等领 域。以壳聚糖为原料制备的三维立体材料壳聚糖水凝胶， 具有优异的生物相容性和细 胞亲和性， 此外还具备生物可降解性。 因此， 壳聚糖水凝胶在药物释放载体、 组织工程。
8、支架、 止血材料、 骨修复等生物医学领域， 都有着广泛而深入的应用。 另一方面， 在骨修复领域， 特 别涉及到软骨修复的实施中， 水凝胶的结构和天然软骨的细胞外基质相似。正是由于其结 构与力学性能等特点， 水凝胶成为了软骨修复和再生的一类非常重要的材料。壳聚糖水凝 胶将壳聚糖的各项优良生物性能与水凝胶各项特性相结合， 使其成为一种具有实际应用前 景的骨组织修复材料。 0003 羟基磷灰石是构成人骨无机质的主要成分， 表现出优异的生物相容性、 生物活性 和骨传导性。 骨修复领域实验已证明， 羟基磷灰石能与骨组织形成牢固的键合， 是理想的骨 修复材料。尽管羟基磷灰石具有上述优点， 但其应用仍存在一。
9、定制约 ： 羟基磷灰石脆性大， 单纯羟基磷灰石材料机械性能较差， 在生理条件下抗疲劳性不强。因此使用壳聚糖与羟基 磷灰石复合， 既能使材料具有理想的机械性能， 又赋予了复合材料优良的骨修复性能。 0004 壳聚糖可溶解于多种无机酸以及某些有机酸中， 如稀盐酸、 乙酸等。 常规壳聚糖水 凝胶制备， 首先将壳聚糖溶于稀酸， 形成具有一定加工性的壳聚糖溶液。然而， 壳聚糖分子 内含有半缩醛结构的糖苷键， 对于酸不稳定。 壳聚糖的酸性溶液在放置过程中， 发生酸催化 的水解反应， 其主链不断因水解而断裂， 造成分子量降低和分子量多分散性增大， 进而严重 影响制品的机械性能等各项品质。 使用氢氧化钠、 氢。
10、氧化锂等碱性氢氧化物体系， 在低温下 制备壳聚糖碱性体系溶液可以有效避免这一问题， 且所获得制品力学性能有显著提高。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种具有良好力学性能、 修复功能和生物相容性的壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法， 以拓展壳聚糖凝胶的应用范围。 0006 本发明的壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的制备方法， 步骤如下 ： 0007 1） 按重量百分比含量取各组分 ： 壳聚糖 2.06.0%， 氢氧化锂 4.06.0 %、 氢氧化钠 0.54.0 %、 尿素 6.09.0%、 羟基磷灰石 0.55.0%， 其余为水 ； 将上述组分混合后溶胀 3h， 在 -60 -。
11、20冷冻 14h， 然后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石 混合溶液 ； 0008 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液注入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中， 凝 固沉析， 生成壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶。 说 明 书 CN 103480038 B 3 2/3 页 4 0009 上述的凝固浴可以是质量浓度为 2.018.0 % 的 H2SO4水溶液， 或者是质量浓度为 2.018.0 % 的 H2SO4水溶液和乙醇按体积比 1 ： 10 10 ： 1 的混合液。 0010 本发明的优点在于 ： 0011 本发明以碱性溶剂体系溶解壳聚糖， 避免了酸性壳。
12、聚糖溶液中酸催化水解带来的 分子量下降、 分布变宽等不利影响， 同时使得壳聚糖大分子链以高度溶胀状态存在， 壳聚糖 大分子链排列更加紧密。 另一方面， 使得羟基磷灰石在该溶液中以纳米状态分散， 并以壳聚 糖形成的网状结构为模版， 成为均匀体系， 提高壳聚糖 / 羟基磷灰石复合水凝胶的力学性 能。 具体实施方式 0012 以下结合实例进一步说明本发明。 0013 实施例 1 ： 0014 1） 取 8.0g 壳聚糖， 10.0g 氢氧化锂、 1.5g 氢氧化钠、 18.0g 尿素、 4.0g 羟基磷灰石， 水 258.5g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -60冷冻 1h， 然。
13、后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0015 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 0.57MPa。 0016 所用的凝固浴是质量浓度为 18.0 % 的 H2SO4水溶液。 0017 实施例 2 ： 0018 1） 取 6.0g 壳聚糖， 12.0g 氢氧化锂、 6.0g 氢氧化钠、 18.0g 尿素、 1.5g 羟基磷灰石， 水 256.5g ； 将上述组分混合。
14、后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -50冷冻 2h， 然后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0019 3） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 0.48MPa。 0020 所用的凝固浴是质量浓度为 10.0 % 的 H2SO4水溶液和乙醇按体积比 1 ： 10 的混合 液。 0021 实施例 3 ： 0022 1） 取 10.0g 壳聚糖， 12.0g 氢氧化锂、 4.0。
15、g 氢氧化钠、 20.0g 尿素、 5.0g 羟基磷灰 石， 水 249g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -40冷冻 2.5h， 然后在室温下解 冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0023 3） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 1.06MPa。 0024 所用的凝固浴是质量浓度为 8.0 % H2SO4水溶液、 乙醇按体积比 10 ： 1 的混合液 ； 0。
16、025 实施例 4 ： 0026 1） 取 14.0g 壳聚糖， 14.0g 氢氧化锂、 6.0g 氢氧化钠、 23.0g 尿素、 8.0g 羟基磷灰 石， 水 235g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -20冷冻 4h， 然后在室温下解冻， 说 明 书 CN 103480038 B 4 3/3 页 5 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0027 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时。
17、， 其压缩强度为 ： 1.21MPa。 0028 所用的凝固浴是质量浓度为4.0 %的H2SO4水溶液和乙醇按体积比2 ： 8的混合液 ； 0029 实施例 5 ： 0030 1） 取 16.0g 壳聚糖， 14.0g 氢氧化锂、 8.0g 氢氧化钠、 25.0g 尿素、 10.0g 羟基磷灰 石， 水 227g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -60冷冻 1.5h， 然后在室温下解 冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0031 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子。
18、水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 1.30MPa。 0032 所用的凝固浴是质量浓度为 2.0 % 的 H2SO4水溶液 ； 0033 实施例 6 ： 0034 1） 取 18.0g 壳聚糖， 16.0g 氢氧化锂、 12.0g 氢氧化钠、 27.0g 尿素、 15.0g 羟基磷灰 石， 水 212g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -50冷冻 2.5h， 然后在室温下解 冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0035 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 。
19、再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 1.77MPa。 0036 所用的凝固浴是质量浓度为2.0 %的H2SO4水溶液和乙醇按体积比9 ： 1的混合液 ； 0037 实施例 7 ： 0038 1） 取 16.5g 壳聚糖， 18.0g 氢氧化锂、 1.5g 氢氧化钠、 26.0g 尿素、 12.0g 羟基磷灰 石， 水 226g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -40冷冻 3h， 然后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟。
20、基磷灰石混合溶液 ； 0039 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 1.34MPa。 0040 所用的凝固浴是质量浓度为12.0 %的H2SO4水溶液、 乙醇按体积比4 ： 6的混合液 ； 0041 实施例 8 ： 0042 1） 取 15.5g 壳聚糖， 15.0g 氢氧化锂、 5.5g 氢氧化钠、 25.0g 尿素、 13.0g 羟基磷灰 石， 水 226g ； 将上述组分混合后溶胀 3 小时， 将溶胀液在 -30冷冻 4h， 然后在室温下解冻， 经过滤、 离心、 脱泡， 得壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液 ； 0043 2） 将壳聚糖 / 羟基磷灰石混合溶液倒入模具， 再浸入温度为 30的凝固浴中凝固 沉析， 形成水凝胶， 用去离子水冲洗至pH为7.0， 得到壳聚糖/羟基磷灰石复合水凝胶， 当压 缩高度比为 50% 时， 其压缩强度为 ： 1.52MPa。 0044 所用的凝固浴是质量浓度为10.0 %的H2SO4水溶液、 乙醇按体积比6 ： 4的混合液。 说 明 书 CN 103480038 B 5 。