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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510016985.1 (22)申请日 2015.01.13 (73)专利权人 中国人民解放军第四军医大学 地址 710032 陕西省西安市长乐西路169号 (72)发明人 赵领洲 (74)专利代理机构 西安恒泰知识产权代理事务 所 61216 代理人 史玫 (51)Int.Cl. A61L 27/30(2006.01) A61L 27/54(2006.01) C25D 11/26(2006.01) (56)对比文件 CN 102579145 A,2012.07.18, CN 。
2、102552977 A,2012.07.11, CN 103781358 A,2014.05.07, 徐大朋 等.骨组织工程支架研究进展. 中 国实用口腔科杂志 .2014,第7卷(第3期), 审查员 邹鑫 (54)发明名称 一种牙科种植体及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种牙科种植体及其制备方法， 所涉及的牙科种植体为具有纳米形貌的阳极氧 化涂层， 纳米管涂层加载有高效促成血管分化物 质钴元素， 所涉及的方法包括将外表面为二氧 化钛纳米管阵列涂层的牙科种植体基体浸没于 含有醋酸钴溶液中， 在适宜的反应条件下， 将钴 元素加载到纳米管涂层上， 获得载有钴元素的牙 科种植体。 本发明采用水。
3、热结晶工艺将载钴混合 物加载到阳极氧化涂层， 载钴混合物水热结晶物 可以均匀分布于阳极氧化涂层的孔内及孔外， 不 会因外力作用而轻易脱落， 并且不会过份地改变 阳极氧化涂层的纳米形貌。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 104645413 B 2016.08.10 CN 104645413 B 1.一种牙科种植体的制备方法， 其特征在于， 方法包括： 步骤1， 将外表面为二氧化钛纳米管阵列涂层的牙科种植体基体浸没于装载有醋酸钴 溶液的聚四氟乙烯高温高压水热釜中； 步骤2， 将步骤1的聚四氟乙烯高温高压水热釜置于低温烧结炉内， 采用水热结晶法将 钴元素加载到纳米管涂层上， 获得载有钴元。
4、素的牙科种植体。 2.如权利要求1所述的牙科种植体的制备方法， 其特征在于， 所述醋酸钴溶液中醋酸钴 浓度为0.01-0.1M。 3.如权利要求1所述的牙科种植体的制备方法， 其特征在于， 所述水热结晶法温度为 200， 升温速率为5-10/min， 充填度为40， 水热结晶时间为1-3h。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104645413 B 2 一种牙科种植体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及牙科种植体材料， 特别涉及一种载有钴元素的牙科种植体及其制备方 法。 背景技术 0002 随着种植技术发展， 牙科种植体已广泛应用于临床的牙列缺损及缺失病人的修 复。 但是钛及钛。
5、合金在植入骨内以后， 可能会出现种植体周围的不良的骨结合， 最终导致种 植体植入的失败。 植入体植入骨组织的过程中必然同时导致骨组织的破坏， 这种破坏包括 骨连续性的破坏、 出血， 可以近似理解为一种人为制造的骨折，“骨折” 后所伴发的骨组织愈 合、 缺损区域新生骨的形成将直接影响种植体与骨结合强度， 该过程受到多种因素的影响， 包括成骨细胞的活性、 种植体的形貌， 血液供应等。 其中血液供应对于种植体周围的骨质愈 合、 骨改建有着很重要的影响， 种植体周围良好的血液供应既可以向损伤区域供应氧、 各种 营养物质， 同时还可以将组织的代谢废物及时排除。 所以我们考虑提高种植体植入成功率 从促进成。
6、骨和促进成血管两方面入手。 现在， 为了促进局部成骨， 已有多种种植体表面形貌 出现并应用于临床， 主要是采用阳极氧化、 微弧氧化、 钛浆喷涂或喷砂酸蚀等技术以改善种 植体表面形貌。 阳极氧化作为其中一种比较成熟的种植体表面处理技术已在临床广泛应 用， 其种植体表面具有纳米管状结构， 可以提高骨结合速率。 0003 为了提高成血管能力， 现在已有报道主要是促成血管分化因子加载到种植体表面 的科研报道， 主要有血管内皮细胞因子(VEGF)、 缺氧诱导因子1(HIF-1 )等。 但上述方法不 同程度存在细胞因子改造后活性降低、 细胞因子释放时间较短、 不能较持久促进成血管等 诸多问题。 其一种加载。
7、方法是将VEGF(血管内皮细胞生长因子)加载于聚多巴胺涂层内， 并 包裹在纯钛表面。 另一种方法， 就是将种植体基体浸没于生物因子VEGF中。 上述方法中的 VEGF活性经过改造后无法保证； 另外上述步骤繁琐， 首先需要采用多步骤制备较不稳定的 涂层等， 然后才能与VEGF等蛋白混合后加载； 另外上述加载方法并不能同时促进钛表面成 骨过程， 同时并未考虑其他生长因子对于种植体骨结合和成血管的促进作用。 钴元素已经 被广泛研究诱导局部缺氧环境的产生， 继而促进HIF-1 ， 继而产生一系列适应缺氧环境的 变化， 其中包括促进局部环境新生血管的生成。 发明内容 0004 本发明的一个目的在于提供一。
8、种牙科种植体， 该牙科种植体为具有纳米形貌的阳 极氧化涂层， 纳米管涂层加载有高效促成血管分化物质钴元素， 钴元素已经被证明可以 诱导局部细胞分泌HIF-1 ， 从而进一步诱导细胞对缺氧环境的适应， 其中包括促进局部新 生血管的生成。 本发明可以更加快速地提高骨结合速率的同时促进局部成血管过程， 从而 提高骨结合的质量。 0005 本发明的另一个目的在于提供上述牙科种植体的制备方法。 0006 所提供的方法包括： 将外表面为二氧化钛纳米管阵列涂层的牙科种植体基体浸没 说 明 书 1/5 页 3 CN 104645413 B 3 于含有醋酸钴溶液中， 在适宜的反应条件下， 将钴元素加载到纳米管涂。
9、层上， 获得载有钴元 素的牙科种植体。 0007 进一步， 本发明的制备方法包括： 0008 步骤1， 将外表面为二氧化钛纳米管阵列涂层的牙科种植体基体浸没于装载有醋 酸钴溶液的聚四氟乙烯高温高压水热釜中； 0009 步骤2， 将步骤1的聚四氟乙烯高温高压水热釜置于低温烧结炉内， 采用水热结晶 法将钴元素加载到纳米管涂层上， 获得载有钴元素的牙科种植体。 0010 可选的， 所述醋酸钴溶液中醋酸钴浓度为0.01-0.1M。 0011 可选的， 所述水热结晶法温度为200， 升温速率为5-10/min， 充填度为40， 水 热结晶时间为1-3h。 0012 本发明的牙科种植体， 采用阳极氧化工艺。
10、在种植体基体外表面制备具有纳米管形 貌的阳极氧化涂层， 纳米形貌为管状结构， 孔径为纳米级； 采用水热结晶工艺将载钴混合物 加载到阳极氧化涂层， 载钴混合物水热结晶物可以均匀分布于阳极氧化涂层的孔内及孔 外， 不会因外力作用而轻易脱落， 并且不会过份地改变阳极氧化涂层的纳米形貌。 附图说明 0013 下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。 0014 图1为牙科种植体阳极氧化形貌的扫描电镜(SEM)照片图， 其中(a)为未载钴元素 的阳极氧化形貌图； (b)为加载钴元素3h后的阳极氧化形貌图。 0015 图2为牙科种植体阳极氧化形貌载钴元素的能量弥散X射线探测器(EDX)图， 其中。
11、 (a)为未载钴元素的EDX能谱图； (b)为加载钴元素3h后的EDX能谱图； 0016 图3为牙科种植体阳极氧化形貌载钴元素后培养细胞7天后的扫描电镜(SEM)照片 图； 0017 图4为不同处理表面培养大鼠间充质干细胞(MSCs)14天后通过逆转录定量PCR (qRT-PCR)检测相关成血管基因表达的柱状图， 其中CP为细胞培养板表面， PT为抛光纯钛纯 钛表面， NT为阳极氧化后未加载钴元素的钛种植体表面， NT-Co为阳极氧化后加载钴元素的 钛种植体表面； 其中(a)为HIF-1 基因的表达水平； (b)为VEGF基因的表达水平； #表示相比 于CP组差异性p0.01。 具体实施方式 。
12、0018 尽管种植体的植入后的愈合极大地依赖于血管网络的建立， 但是以往的文章更多 关注的是种植体不同形貌以及加载物对周围的成骨过程的影响， 良好的血管形成本身可以 起到加速种植体周围的愈合以实现更为良好的骨结合过程的作用， 因为骨本身是一种高度 血管化的组织， 它高度依赖于血液的供应， 血液可以带来营养物质， 同时带走代谢产生的废 物， 该过程与血管形成的多少， 血管和组织距离的远近等有着直接的关系。 如果组织距离最 近的血管距离超过150 m-200 m(氧气和营养物质的扩散极限)将无法保证得到足够的营 养， 所以对于新生骨组织新生血管是必须的。 0019 钴的促进血管化功能很重要的机理就。
13、是钴诱导的缺氧环境使HIF-1 分子上调， 钴 的存在可以导致细胞周围形成缺氧诱导的环境。 缺氧诱导因子通过靶基因的表达增强了细 说 明 书 2/5 页 4 CN 104645413 B 4 胞对缺氧应激的耐受性， 组织学层面上调的HIF-1 导致血红细胞产量的增多以及局部成血 管的加强， 进而局部血液的供应得到了加强。 个体细胞的层面上上调的HIF-1 体现了细胞 对于缺氧环境的适应。 钴的毒性机理也可能是通过HIF-1 实现的。 钴离子可以直接抑制脯 氨酸羟化酶(PHD)、 氧依赖性羟化酶、 HIF- 天冬氨酰基羟化酶(FIH)， 上述三种物质均调节 了HIFs的降解或活性降低， 钴离子的。
14、存在使HIF降解减少、 转录活性增强。 因此， 通过对依赖 氧的PHD和FIH-1羟化活性作用的抑制， 低氧、 钴离子阻断PHD-HIFa-VHL的HIFa降解和p300 与CAD结合两条通路， 分别使HIF蛋白含量和转录活性发生快速反转。 HIF蛋白下游调控大量 促进成血管的基因， 钴元素通过HIF蛋白的通路极大刺激了局部环境产生新生血管。 0020 钛表面进行阳极氧化所形成纳米管结构也许可以较好的模拟体内环境， 阳极氧化 形成的TiO2纳米管管径通过不同的电压、 不同的电解液配制可在几十到几百纳米范围内变 化， 可以以此筛选适合不同组织结合的尺寸， 由于细胞在机体内所接触的界面均为纳米级 。
15、的结构， 如各种组织的基膜均由50200nm大小的凹、 突、 孔和纤维组成， 编织骨平均矿物粒 度为1050nm， 板层骨由直径25nm和长2050nm的无机矿物颗粒构成， 骨中主要的有机 成分I型胶原是宽为0.5nm、 长为300nm的三链螺旋结构。 TiO2纳米管能够模拟骨组织中胶原 原纤维的尺寸和排列， 并且与骨组织的弹性模量相近， 可能获得更好的生物活性， 所以在钛 种植体表面进行阳极氧化形成纳米管结构对于植入后骨结合起到了良性的促进作用。 0021 本发明的牙科种植体基体为现有技术中使用的种植体基体， 如： 所采用的纯钛钛 片代表了临床上最为常见的纯钛种植体系统。 0022 以下是发。
16、明人提供的具体实施例， 以对本发明的技术方案作进一步解释说明。 0023 实施例1： 0024 1)选用纯钛加工成牙科种植体基体， 牙科种植体基体表面抛光后， 依次用丙酮、 无 水乙醇和去离子水超声清洗各5分钟， 吹干待用； 0025 2)配置阳极氧化工艺用电解液： 乙二醇为溶剂， 溶质为0.5质量分数的NH4F， 5 体积分数的CH3OH， 和5体积分数去离子水； 0026 3)采用阳极氧化工艺在种植体基体外表面制备二氧化钛纳米管阵列涂层： 石墨碳 棒为阴极， 牙科种植体基体作为阳极， 放入前一步骤配置的电解液内， 具体工艺参数为： 电 源频率50Hz2Hz， 电压为40V， 处理时间1h，。
17、 反应温度为室温； 0027 4)种植体基体表面二氧化钛纳米管阵列涂层制备完成后， 用丙酮、 无水乙醇和去 离子水依次清洗各5min； 0028 5)配置水热结晶母液： 将1g醋酸钴粉末加入到40ml去离子水， 形成0.1M的醋酸钴 溶液， 用玻璃棒充分搅拌， 即得含有钴元素的水热结晶母液； 0029 6)将阳极氧化过的牙科种植体基体浸没于含有钴元素的水热结晶母液中， 置于高 压水热釜内， 拧紧盖口， 将水热釜放置于低温烧结炉中加热； 采用水热结晶的方法将钴元素 加载到阳极氧化涂层， 其中， 温度为200， 升温速率为10/min， 水热时间为1h； 最后于室 温下降温， 取出牙科种植体后静置。
18、， 即得载有钴元素的牙科种植体。 0030 实施例2： 0031 1)选用纯钛加工成牙科种植体基体， 牙科种植体基体表面抛光后， 依次用丙酮、 无 水乙醇和去离子水超声清洗各5分钟， 吹干待用； 0032 2)配置阳极氧化工艺用电解液： 乙二醇为溶剂， 溶质为0.5质量分数的NH4F， 5 说 明 书 3/5 页 5 CN 104645413 B 5 体积分数的CH3OH， 和5体积分数去离子水； 0033 3)采用阳极氧化工艺在种植体基体外表面制备二氧化钛纳米管阵列涂层： 石墨碳 棒为阴极， 牙科种植体基体作为阳极， 放入前一步骤配置的电解液内， 具体工艺参数为： 电 源频率50Hz2Hz，。
19、 电压为40V， 处理时间1h， 反应温度为室温； 0034 4)种植体基体表面二氧化钛纳米管阵列涂层制备完成后， 用丙酮、 无水乙醇和去 离子水依次清洗各5min； 0035 5)配置水热结晶母液： 将1g醋酸钴粉末加入到40ml去离子水， 形成0.1M的醋酸钴 溶液， 用玻璃棒充分搅拌， 即得含有钴元素的水热结晶母液； 0036 6)将阳极氧化过的牙科种植体基体浸没于含有钴元素的水热结晶母液中， 置于高 压水热釜内， 拧紧改口， 将水热釜放置于低温烧结炉中加热； 采用水热结晶的方法将钴元素 加载到阳极氧化涂层， 其中， 温度为200， 升温速率为10/min， 水热时间为2h； 最后于室 。
20、温下降温， 取出牙科种植体后静置， 即得载有钴元素的牙科种植体。 0037 实施例3： 0038 1)选用纯钛加工成牙科种植体基体， 牙科种植体基体表面抛光后， 依次用丙酮、 无 水乙醇和去离子水超声清洗各5分钟， 吹干待用； 0039 2)配置阳极氧化工艺用电解液： 乙二醇为溶剂， 溶质为0.5质量分数的NH4F， 5 体积分数的CH3OH， 和5体积分数去离子水； 0040 3)采用阳极氧化工艺在种植体基体外表面制备二氧化钛纳米管阵列涂层： 石墨碳 棒为阴极， 牙科种植体基体作为阳极， 放入前一步骤配置的电解液内， 具体工艺参数为： 电 源频率50Hz2Hz， 电压为40V， 处理时间1h。
21、， 反应温度为室温； 0041 4)种植体基体表面二氧化钛纳米管阵列涂层制备完成后， 用丙酮、 无水乙醇和去 离子水依次清洗各5min； 0042 5)配置水热结晶母液： 将1g醋酸钴粉末加入到40ml去离子水， 形成0.1M的醋酸钴 溶液， 用玻璃棒充分搅拌， 即得含有钴元素的水热结晶母液； 0043 6)将阳极氧化过的牙科种植体基体浸没于含有钴元素的水热结晶母液中， 置于高 压水热釜内， 拧紧盖口， 将水热釜放置于低温烧结炉中加热； 采用水热结晶的方法将钴元素 加载到阳极氧化涂层， 其中， 温度为200， 升温速率为10/min， 水热时间为3h； 最后于室 温下降温， 取出牙科种植体后静。
22、置， 即得载有钴元素的牙科种植体。 0044 以实施例3制备的载有钴元素的牙科种植体， 并结合相关附图对本发明进行进一 步说明。 参照图1， 为种植体基体阳极氧化表面加载钴元素前后形貌的扫面电镜(SEM)照片， 对比图1(a)中未载钴元素前的微观形貌， 可见图1(b)经水热加载之后， 纳米结构表面覆盖 一层钴颗粒。 图2为种植体基体阳极氧化表面加载钴元素前后形貌的能量弥散X射线(EDX) 能谱图， 从图中可以看出经钴元素水热加载之后， 阳极氧化的种植体表面的确为钴元素峰 值出现， 证明钴元素沉积在种植体表面。 图3中加载钴元素后的种植体表面培养了间充质干 细胞7天后的扫描电镜图片， 可见加载钴。
23、元素后未对细胞构成明显影响， 细胞可以正常在材 料表面定植、 铺展。 图4中对比不同处理前后表面的细胞HIF-1 和VEGF基因的表达。 细胞培 养板表面(CP)， 纯钛表面(PT)， 纳米阵列形貌表面细胞的HIF-1 和VEGF相关成血管基因的 表达没有明显差异性， 而加载钴元素后钛种植体的HIF-1 和VEGF相关基因的表达明显上 调。 说明了在加载钴元素后钛种植体对于表面细胞的HIF-1 和VEGF相关基因的表达有明显 说 明 书 4/5 页 6 CN 104645413 B 6 的促进作用。 这对于植入体植入骨组织的过程中后骨组织愈合、 缺损区域新生骨的形成有 着直接的影响。 本文是第。
24、一篇通过种植体表面加载无机金属元素而实现促成血管目的的钛 种植体。 0045 其他实施例制备牙科种植体， 具有类似结果。 即钴元素水热加载之后， 阳极氧化的 纳米结构表面有一层钴颗粒覆盖同时仍保留有完整的纳米管结构， 并确有钴元素的沉积。 加载钴元素后钛种植体对于表面细胞的HIF-1 和VEGF相关成血管基因的表达有明显的促 进作用。 说 明 书 5/5 页 7 CN 104645413 B 7 图1(a) 图1(b) 说 明 书 附 图 1/4 页 8 CN 104645413 B 8 图2(a) 图2(b) 说 明 书 附 图 2/4 页 9 CN 104645413 B 9 图3 图4(a) 说 明 书 附 图 3/4 页 10 CN 104645413 B 10 图4(b) 说 明 书 附 图 4/4 页 11 CN 104645413 B 11 。