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1、(10)申请公布号 CN 103007340 A (43)申请公布日 2013.04.03 CN 103007340 A *CN103007340A* (21)申请号 201310014447.X (22)申请日 2013.01.15 A61L 24/02(2006.01) (71)申请人 河南理工大学 地址 454000 河南省焦作市高新区世纪大道 2001 号 (72)发明人 廖建国 谢玉芬 朱伶俐 龚雪云 刘静贤 赵宇 刘琼 (74)专利代理机构 北京科亿知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11350 代理人 汤东凤 (54) 发明名称 一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修 复材料。
2、及应用 (57) 摘要 本发明公开了一种用于人体硬组织修复的 自固化复合骨修复材料及应用， 该材料由固相粉 末和液相组成， 固相粉末中含硅酸三钙 5-20%， 电 熔氧化镁 30-70%， 磷酸钙骨水泥 5-30%， 磷酸二 氢钾或者磷酸二氢铵 5-30%， 缓凝剂硼酸钠为碱 性氧化物氧化镁重量的 2-10% ； 液相选用去离子 水、 可溶性磷酸盐、 海藻酸钠、 柠檬酸、 柠檬酸钾、 壳聚糖中的一种或一种以上的混合物 ； 按照液相 与固相之比为 ： 0.3-0.8ml/g 均匀调和即可。这 种骨水泥材料综合性能好， 初凝时间 3-20 分钟， 终凝时间 7-50 分钟， 24 小时抗压强度 1。
3、0-50MPa， 72h20-90MPa， 能满足临床应用要求， 适合在骨科、 脊柱外科、 整形外科及口腔科用于骨缺损修复、 骨 质疏松的治疗及骨折的固定和治疗。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种无机自固化复合骨修复材料及应用， 其特征在于， 该无机复合骨水泥的组分和 重量百分比含量包括 ： 硅酸盐 ： 5-40% ； 碱性氧化物 ： 30-70% ； 磷酸盐 ： 5-30% ； 缓凝剂 ： 碱性氧化物重量的 2-10% ； 磷酸钙骨水泥 ; 5。
4、-30% ； 所述的碱性氧化物为死烧氧化镁 (MgO) ； 所述的磷酸盐为 磷酸二氢钾(KH2PO4)或者磷酸二氢铵(NH4H2PO4) ； 所述的缓凝剂为硼酸盐 ； 所述的硅酸盐为 硅酸三钙 (Ca3SiO5， C3S)。 2. 如权利 1 所述的无机复合骨水泥， 其特征在于， 组分和重量百分比含量包括 ： 硅酸盐 ： 15-25% ； 碱性氧化物 ： 45-60% ； 磷酸盐 ： 10-20% ； 磷酸钙骨水泥 ： 10-20% ； 缓凝 剂 ： 碱性氧化物重量的 3-7% ； 所述硅酸盐为硅酸三钙 ； 所述碱性氧化物为重烧氧化镁 ； 所述 的磷酸盐包括磷酸二氢钾、 磷酸二氢铵及其混合物 。
5、； 所述磷酸盐为磷酸二氢钾或者磷酸二 氢铵 (NH4H2PO4) ； 所述的缓凝剂为硼酸钠 (Na2B4O710H2O)。 3.如权利要求1或2所述的无机复合骨水泥， 其特征在于， 所述的磷酸钙骨水泥为磷酸 四钙 （Ca4O(PO4)2， TTCP） 、 磷酸三钙 (Ca3(PO4)2,， TCP)、 羟基磷灰石 （Ca10(PO4)6(OH)2， HA） 中 的一种物质、 其中两者混合成的混合物或者三者混合成的混合物。 4. 如权利要求 1、 2、 3 任一所述的无机骨水泥在人体硬组织的修复或者用于制备人体 硬组织的修复材料中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103007340 A 2 1。
6、/6 页 3 一种用于人体硬组织修复的自固化复合骨修复材料及应用 技术领域 0001 本发明属于生物医学材料领域， 尤其涉及一种用于人体硬组织修复的自固化复合 骨修复材料及其制备方法。 背景技术 0002 不规则的骨损伤、 不稳定骨折、 因骨质疏松而引发的骨折修复与重建一直都是现 代骨科学领域的难题。随着人口老龄化的加剧和骨质疏松、 骨损伤等病例的日益增长以及 人民生活水平的不断提高， 对骨修复材料的要求越来越苛刻， 所以亟需研究相关地生物材 料。 0003 传统的骨修复治疗包括自体骨移植、 异体骨移植和异种骨移植 1。自体骨移植是 骨缺损修复的 “金标准” ， 但自体骨来源有限 , 而且会引。
7、起供骨区的一些并发症 ； 对于异体 骨移植来说， 免疫排斥反应、 病毒 ( HIV 和乙肝等 ) 的传播以及愈合缓慢 3-4 等问题亦限 制了其应用， 而且在材料筛选、 储存方面也相当困难和昂贵 ； 而异种骨移植又往往会引发免 疫排斥反应及医学伦理等问题。 因此， 人工合成骨修复材料的研究引起各国学者广泛关注。 0004 磷酸钙骨水泥 (CPC) 是一种能产生骨再生效果的骨修复材料， 具有优良的生物相 容性和骨传导性， 在操作上可注射成型并快速固化， 在固化过程中释放热量少， 因此在骨修 复领域有广泛的应用前景。 但由于CPC固化后生成的微晶体会形成 “缠绕” 结构， 这在赋予 CPC 一定机。
8、械强度的同时也造成骨水泥结构中较高的气孔率， 导致其力学性能较低 Gisep A, Kugler S, Wahl D, et al. Mechanical characterization of a bone defect model filled with cements. J Mater Sci: Mater Med, 2004, 15(10):1065-1071.， 使得 CPC 的基本物理性能与临床要求之间存在一定的差距， 严重限制了其临床应用范围。国内外研 究者采取了不同的措施对其进行改性增强， 但是其整体力学性能提高并不大。 此外， 随着体 系中高分子相的添加， CPC 的凝固时间。
9、明显增加， 不能满足临床条件下对骨水泥快速固化的 要求， 使改性无机骨水泥也只能用在低 / 非承重部位。 0005 硅作为动物和人体结缔组织中的一种微量元素， 吸收水平直接影响到骨的质量 Mertz W,The essential trace elements. Science,1981; 213:1332-1338.， 特别是在 幼骨发育阶段， 硅在的新骨钙化区域会产生 “富集” ， 并与钙共同促进骨组织的早期钙化 ； 如 果缺乏足量的硅， 新生骨会发生畸变。这些研究结果表明， 硅调控着幼骨的发育和矿化， 吸 收足量硅才能构建正常的骨组织。 在生物医用材料领域， 美国食品和药品管理局 (FD。
10、A) 推荐用于口腔根管治疗的三氧矿聚合物 （Mineral trioxide aggregate ； MTA） 由硅酸二钙、 硅酸三钙、 铝酸三钙、 铁铝酸四钙 （75%） 以及氧化铋 （20%） 和石膏 （5%） 等多种物质组成 的填充材料 Lee YL， Lee BS， Lin FH. Effects of physiological environments on the hydration behavior of mineral trioxide aggregate.Biomaterials, 2004, 25(5), 787-793. 。 这种材料具有良好的自固化性能， 与水调和能够。
11、在4小时内完全固化， pH值由 10.2 上升到 12.5， 并具有优良的密封性、 抗菌性、 生物相容性。由于 MTA 的阻射性高于牙胶 和牙本质， 因此， 在 X 线片上很容易将其与周围的结构区分， 在牙髓治疗中， 比其他的药物 说 明 书 CN 103007340 A 3 2/6 页 4 具有更好的生物相容性、 密封性和更小的细胞毒性。 Dreger LAS 等Dreger, L AS, Felippe W T, Reyes-Carmona J F, et al. Mineral Trioxide Aggregate and Portland Cement Promote Biominer。
12、alization In Vivo. J Endodont, 2012, 38(3): 324-329.研 究分析了 MTA 和白硅酸盐水泥在体内与牙质的相互作用。结果表明所有试验用的水泥都是 具有生物活性的， 这些水泥在组织中释放了一些组分促进了矿物沉积物在水泥 - 牙质界 面和内部牙质小管的生成。 0006 常江等Gou ZR, Chang J. Synthesis and in vitro bioactivity of dicalcium silicate powders. J Eur Ceram Soc, 2004, 24(1):93-99. 郇志广 . 新型生物活性复 合无机自固化材。
13、料的制备与性能研究 . 上海 ： 中国科学院上海硅酸盐研究所博士学位论 文， 2008. 采用溶胶 - 凝胶法成功的制备了高纯度的单一成分硅酸二钙和硅酸三钙粉体， 并在此基础上对这类材料作为单一组分和多组分复合骨修复自固化材料的固化性能和生 物学性能进行了较为系统的研究 ； 结果表明， 硅酸二钙和硅酸三钙粉体能发生水化反应， 并 能够在一定时间内自行固化。 整个水化反应过程放热量低， 糊状物具有良好的可注射性 ； 糊 状物发生胶凝并形成多孔结构的固化物， 并且固化物的抗压强度具有随养护时间延长而逐 渐提高。 同时， 自固化材料具有诱导羟基磷灰石沉积的能力， 形成的磷灰石的结构与人体骨 骼中纳米。
14、磷灰石形态相似。此外， 固化物在体外能持续降解， 降解过程中溶出的钙、 硅离子 在一定浓度范围内可促进成纤维细胞和成骨细胞增殖 ； 自固化材料支持骨髓间质干细胞的 粘附和伸展， 表明该材料具有优良的细胞相容性。 上述研究结果说明硅酸二钙、 硅酸三钙具 有作为自固化骨修复材料的应用潜力。但是， 限制这类材料应用的一个重要问题是其较慢 的水化速率和因此而导致的凝固时间过长和初期强度较低。 0007 人体内的 Mg 元素参与骨组织的钙化过程， 对骨组织的矿物质新陈代谢起直接 影响， Mg 元素的缺乏可能导致骨质疏松， 为此 Mg 元素在人体中起着很重要的作用 Bigi A， Foresti E， G。
15、andolfi M， Gazzano M， Roved NIsomorphous substitutions in beta-tricalcium phosphate ： The different effects of zinc and strontium J Inorg Biochem， 1997,66 ： 259-265.。 研究表明， Mg元素掺入到磷酸钙骨水泥中， 能影响HA晶体的 形成和生长Kannan S， Lemos IAF, Rocha JHG, et a1 Synthesis and characterization of magnesium substituted bip。
16、hasic mixtures of controlled hydroxyapatite beta-tricalcium phosphate ratiosJ Sol St Chem,2005,178(10):3190-3196.。磷 酸镁水泥 (MPC) 一般是通过重烧氧化镁 (MgO) 和磷酸二氢铵 (NH4H2PO4) 或磷酸二氢钾 (KH2PO4) 之间的化学反应获得 Yang Q,Zhang S， Wu XDeicer-scaling resistance of phosphate cement-based binder for rapid repair of concrete Cem 。
17、Concr Res.2002,32(1):165-168， 有凝胶时间短、 早期强度高的特点。 对于 MPC 的研 究， 国内外主要集中在建筑材料领域， 作为生物材料的研究， 国外 有少量用作齿科水门汀 的报道 Hirano， Masahiro， Dental eugenol cements containing calcium magnesium phosphate， JP P R.No 04352706， Dec 7,1992 ； 国内刘昌胜Changsheng Liu. Inorganic bone adhesion agent and its use in human hard tis。
18、sue repair,U S Pat， No 7094286， Aug， 22， 2006. 教授首先将其应用于生物骨水泥， 研究发现， 磷酸镁水泥作为一类反应型胶 黏剂， 与 CPC 材料有类似的性能， 生物相容性好， 可任意塑形， 也能在人体的生物环境下自 行固化， 水化产物为磷酸镁铵类的生物矿石 ； 利用 MPC 胶黏性、 抗压强度高、 固化时体积微 说 明 书 CN 103007340 A 4 3/6 页 5 膨胀的特性将其引入骨修复领域。MPC 的水化产物主要为 NH4MgPO46H2O， 作为人体结石的 成分之一， 它具有较好的生物相容性。通过国家医药管理局医用高分子产品质量检测中。
19、心 对 MPC 的毒性检测结果证明， MPC 无细胞毒性、 无皮肤致敏、 无皮内刺激、 无急性全身毒性 等反应。 国内外的研究者认为改善 MPC 的抗水性是开发应用磷酸镁水泥的核心问题， 如 果不用止血带， 在有渗血的情况下， 其凝结固化时间将大大延长， 并且其粘接强度也受到影 响。 0008 根据前面的综述和分析可以看出， 现有的几种主要的无机自固化骨修复材料都存 在各自的缺陷。磷酸钙骨水泥 （CPC） 的凝固速度可调节， 并且由于其固化产物接近人体天 然骨组织中的无机成分， 因此具有很好的生物相容性。但 CPC 力学性能不高的缺点严重限 制了其临床应用范围， 使其仅能用在低/非承力部位， 。
20、而且这类材料的生物活性不及A-W玻 璃陶瓷等钙硅基生物材料， 并且还存在降解较慢的问题。 硅酸二钙、 硅酸三钙材料能够自固 化， 具有良好的抗水性， 良好的生物相容性、 生物活性和一定的降解性， 但是水化凝固速度 较慢， 初期强度低， 为这种材料的实际应用造成了很大的障碍。磷酸镁水泥 (MPC) 早期强度 高， 凝结迅速， 但是其抗水性能不高， 所以在有渗血的情况下， 其凝结固化时间长， 其与自 体骨的粘接强度也低， 而只能用于松质骨的粘接固定。 发明内容 0009 针对上述问题， 本发明提出利用磷酸镁水泥优良的力学性能增强磷酸钙水泥， 利 用波特兰水泥的主要早强矿物硅酸三钙良好地抗水性， 改。
21、进磷酸镁水泥抗水性差的问题， 同时针对无机自固化材料的脆性， 采用含有机分子的复合固化液， 提供骨水泥所需的韧性。 0010 本发明的目的在于提供一种复合骨水泥的制备方法， 骨水泥材料由固相和液相构 成， 制备方法包括以下步骤及工艺条件 ： 0011 固相成分及其含量 0012 硅酸盐 ： 5-40% ； 其中以 15-25% 为佳。 0013 碱性氧化物 ： 30-70% ； 其中以 45-60% 为佳。 0014 磷酸盐 ： 5-40% ； 其中以 10-20% 为佳。 0015 缓凝剂 ： 碱性氧化物重量的 2-10%， 其中以 3-7% 为佳 0016 磷酸钙骨水泥 ： 5-30%， 。
22、其中以 10-20% 为佳。 0017 （2） 液相选用去离子水、 可溶性磷酸盐、 海藻酸钠、 柠檬酸、 柠檬酸钾、 壳聚糖中的 一种或一种以上的混合物。 0018 （3）将步骤 （1）中磷酸盐 先与 （2）按液相混匀， 然后与 （1）之固相按 为 ： 0.15-0.5ml/g 均匀调和， 制得复合骨水泥修复体。 0019 所述的硅酸盐为颗粒粒径小于 0.08mm 的硅酸三钙 ； 0020 所述的碱性氧化物为颗粒粒径小于 0.08mm 的电熔氧化镁 ； 0021 所述的磷酸钙骨水泥为颗粒粒径小于 0.08mm 的磷酸四钙或者 - 磷酸三钙。 0022 所述的磷酸盐为 磷酸二氢钾 ； 0023 。
23、所述的缓凝剂为四硼酸钠 ； 0024 所述的 液相为含有 20-25% 柠檬酸 +3-7% 柠檬酸钾 +0.1-0.15% 海藻酸钠 +0.2-1.2% 壳聚糖水溶液。 说 明 书 CN 103007340 A 5 4/6 页 6 0025 本发明公开了一种自固化复合骨水泥材料及其制备方法， 该材料由固相粉末和液 相组成， 固相粉末中含硅酸三钙 5-20%， 电熔氧化镁 30-70%， 磷酸钙骨水泥 5-30%， 磷酸二氢 钾或者磷酸二氢铵 5-30%， 缓凝剂硼酸钠为碱性氧化物氧化镁重量的 2-10% ； 液相选用去离 子水、 可溶性磷酸盐、 海藻酸钠、 柠檬酸、 柠檬酸钾、 壳聚糖中的一种。
24、或一种以上的混合物 ； 按照液相与固相之比为 ： 0.3-0.8ml/g 均匀调和即可。这种骨水泥材料综合性能好， 初凝时 间 3-20 分钟， 终凝时间 7-50 分钟， 24 小时抗压强度 10-50MPa， 72h20-90MPa， 能满足临床应 用要求， 适合在骨科、 脊柱外科、 整形外科及口腔科用于骨缺损修复、 骨质疏松的治疗及骨 折的固定和治疗。 具体实施方式 0026 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合实施例， 对本发明 进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并不用于 限定本发明。 0027 本发明的复合自固化骨水。
25、泥由固相和液相构成， 首先其原料来源如下所述 ： 0028 硅酸三钙粉体， 通过 3 种方法制备 ：（1） 使用硝酸钙 ( Ca(NO3)24H2O) 与正硅 酸四乙酯 (Si(OC2H5)4) 为原料， 浓硝酸为催化剂， 通过溶胶 - 凝胶法制备， 颗粒全部通过 0.08mm 的标准筛 ；（2） 使用 硅酸钠 （ Na2SiO3） ； 硝酸钙， 碳酸钠 (Na2CO3) 为原料， 氨水 调节pH值， 合成的粉末经高温一次烧结后、 空气中急冷， 粉磨后全部通过0.08mm的标准筛 ； （3） 采用碳酸钙 (CaCO3) 与石英砂 (SiO2) 按比例混匀磨细后， 经 1450 度高温一次烧结，。
26、 急 冷， 反复粉磨烧结 3 次后得到的块体经粉磨后全部通过 0.08mm 的标准筛。 0029 碱性氧化物氧化镁为精选的特 A 级天然菱镁石或高纯轻烧镁颗粒， 在电弧炉中熔 融制得， 经粉磨全部通过 0.08mm 的标准筛。 0030 磷酸钙水泥 ：（1） 磷酸四钙， 两种方法合成， 一是液相法合成后经 1450 度高温烧 结、 结束后在空气中急冷 ； 二是直接采用磷酸氢钙和碳酸钙按比例混匀磨细后经 1450 度高 温烧结， 结束后在空气中急冷 ； 两种方法得到的磷酸四钙都粉磨后全部通过 0.08mm 标准 筛。 （2） - 磷酸三钙， 磷酸氢钙与碳酸钙按比例混合磨细后经 1250 高温烧结。
27、， 结束后， 空 气中急冷， 0031 磷酸盐 ： 磷酸二氢钾 ， 分析纯 ； 0032 缓凝剂 ： 四硼酸钠， 分析纯。 0033 实施例按下表称取 0034 说 明 书 CN 103007340 A 6 5/6 页 7 0035 说 明 书 CN 103007340 A 7 6/6 页 8 0036 上表中所得复合骨水泥的抗压强度 ： 24h 为 10-50MPa,72h 为 20-90MPa 0037 上表所得复合骨水泥的凝结时间 ： 初凝 3-30min， 终凝时间 7-50min。 0038 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103007340 A 8 。