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1、10申请公布号CN102464639A43申请公布日20120523CN102464639ACN102464639A21申请号201010544876422申请日20101116C07D307/88200601A61K31/365200601A61P35/0020060171申请人北京京卫信康医药科技发展有限公司地址100085北京市海淀区上地四街1号院2号楼东301室72发明人曹志华胡军刘烽常迪张勇54发明名称麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法57摘要本发明属药物化学领域，具体为麦考酚酸钠的新晶型MK1、MK2、MK3及其制备方法。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图3页19中华人民共和国。
2、国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图3页1/1页21一种结晶麦考酚酸钠，所述结晶麦考酚酸钠选自结晶麦考酚酸钠形式MK1，其特征在于具有448、1202、1337、1723和178502度2峰的粉末XRD图谱；结晶麦考酚酸钠形式MK2，其特征在于具有52、89、2054、2638、3022、3186、323、392、4330和437度02度2峰的粉末XRD图谱；结晶麦考酚酸钠形式MK3，其特征在于具有494、585、1656、1718、1972和219802度2峰的粉末XRD图谱。2如权利要求1所述的麦考酚酸钠的晶型的制备方法，其特征在于使麦考酚酸酯在醇类、酯类溶剂中和在碱。
3、或钠源反应后析出结晶，过滤，减压干燥得到。3如权利要求2所述的制备方法，其中醇类溶剂是甲醇。4如权利要求2所述的制备方法，其中酯类溶剂是乙酸乙酯。5如权利要求2所述的制备方法，其中碱或钠源为甲醇钠、氢氧化钠。6一种药用组合物，其特征在于包含治疗有效量的如权利要求1所述的结晶麦考酚酸钠，及至少一种药学上可接受的载体。权利要求书CN102464639A1/3页3麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法技术领域0001本发明属药物化学领域，具体为麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法。背景技术0002麦考酚酸钠MYCOPHENOLATESODIUM化学名E4甲基61，3二氢7甲基4羟基6甲氧基3氧代5异苯并呋喃基4己。
4、烯酸钠，1960年末，ELILILLY公开了其对恶性肿瘤细胞生长有抑制作用。其化学结构式为00030004NOVARTIS研制了一种麦考酚酸钠的肠溶衣制剂，称为MYFORTIC，为一种新型的免疫抑制剂。麦考酚酸可以形成一钠或二钠盐，南非专利NO6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备，一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后，麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离，同时也描述了相应的二钠盐的制备，在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯氯仿混合溶剂中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。0005WO97/38689的合成路线与南非专利NO6804959中描述的相同，化合物可通。
5、过在丙酮/乙醇中重结晶以结晶型式获得MP189191。0006多晶型物可产生不同于无定形物质或另一种多晶型物的热行为，热行为在实验室中可通过例如毛细管熔点、热重量分析TGA和差示扫描量热法DSC的技术测定。并可用于区别某些多晶型物。特定的多晶型物也可产生不同的光谱性质，这些性质可通过粉末X射线晶体学、固态CNMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。0007WO2004/020426公开了通过将麦考酚酸或其铵盐或二苄基胺盐与C2C10羧酸钠盐反应，来制备麦考酚酸钠。通过与氨反应将麦考酚酸转化为铵盐。将该化合物与乙酸钠反应得到麦考酚酸的钠盐。0008WO2004/064806公开了麦考酚酸钠和麦考酚酸。
6、的另外多晶型。0009南非专利NO68/4959提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例。将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。0010ACTACHRTYSTALLOGRAPHICASECTC，2000，C56，432433描述了制备麦考酚酸一钠的另一种方法。将市售麦考酚酸的甲醇溶液用一当量的甲醇钠处理。室温搅拌1小时后，将溶剂真空蒸发至干。产物的熔点为463K190。将水/乙酸乙酯溶液蒸发并从323K冷却至室温，使单晶生长。也描述了由单晶衍射仪测定的所产生的麦考酚酸钠的晶体结构M2晶型。0011PCT97/38689描述了南非专利中已。
7、知的麦考酚酸钠盐，也描述了通过丙酮/乙说明书CN102464639A2/3页4醇重结晶获得结晶形式的一钠盐的方法，其熔点为189191；JMEDCHEM1996，39，12361242描述了于室温，用等摩尔乙醇钠处理麦考酚酸乙醇溶液，并搅拌30分钟，真空蒸发溶剂；0012JPHARMSCIENCES1970，598，11571159宣称麦考酚酸一钠可通过用氢氧化钠调节麦考酚酸浆状物至PH78形成，未提供物理数据。0013WO2006/012385描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26。
8、、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。0014如M1晶型的结晶麦考酚酸钠其特征在于具有47、66、82、112、156、215和23402度2峰的粉末XRD图谱。其制备方法为将麦考酚酸的C1C4醇溶液与碱和钠源溶液混合；将该混合物冷却使结晶形式析出，并在转化成另一种结晶形式前回收该结晶形式。发明内容0015本发明包括命名为MK1、MK2、MK3晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，及其制备方法。本发明也包括包含本发明麦考酚酸钠晶型的任一形式的药用组合物。0016本发明的麦考酚酸钠的晶型MK1，其X射线粉末衍射图谱在下列2角有衍射线4。
9、48、1202、1337、1723和178502度，其中强度最大的衍射线对应于2角1337度图1。晶型MK2，其X射线粉末衍射图谱在下列2角有衍射线52、89、2054、2638、3022、3186、323、392、4330和437度02度，其中强度最大的衍射线对应于2角2638度图2。晶型MK3，其X射线粉末衍射图谱在下列2角有衍射线494、585、1656、1718、1972、219802度，其中强度最大的衍射线对应于2角494度图3。0017本发明的麦考酚酸钠的晶型X射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本RIGAKUD/MAX2400X射线粉末衍射仪的CUK1154056A测定。
10、完成的。X射线粉末衍射测定时的“环境温度”一般是040；“环境湿度”一般是3080的相对湿度。0018本发明的麦考酚酸钠的晶型的制备方法，为使麦考酚酸酯在醇类、酯类溶剂中和在碱或钠源反应后析出结晶，过滤，减压干燥得到；醇类溶剂如甲醇等，酯类溶剂如乙酸乙酯等，碱或钠源可以为甲醇钠、氢氧化钠。0019本发明包括一种药用组合物，包含治疗有效量的本发明的结晶麦考酚酸钠MK1、MK2和MK3，及至少一种药学上可接受的载体。0020药学上可接受的辅料或载体如口服制剂常用辅料，注射剂辅料等，并被制备成口服剂如肠溶片剂、肠溶胶囊、颗粒、注射液、冻干粉针等制剂形式，所采用的辅料、载体及制剂技术为一般公知技术，在。
11、药剂学高等教育出版社，第四版等书籍中有详细描述，制剂形式及其质量要求以现行的中国药典描述为准。0021本发明的麦考酚酸钠晶型MK1的制备方法包括以下步骤使麦考酚酸酯在甲醇溶液中溶解，加入等摩尔的甲醇钠，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。0022本发明的麦考酚酸钠晶型MK2的制备方法包括以下步骤使麦考酚酸酯在乙酸乙说明书CN102464639A3/3页5酯中溶液中溶解，加入等摩尔的甲醇钠反应，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。0023本发明的麦考酚酸钠晶型MK3的制备方法包括以下步骤使麦考酚酸酯在乙酸乙酯中溶液中溶解，加入等摩尔的氢氧化钠溶液反应，冷冻析出结晶，过滤，减压干燥得到。具体实施方式0。
12、024以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。0025实施例10026在500ML的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯1043G，加入甲醇52ML，室温下滴加30甲醇钠甲醇溶液38ML，加热回流，固体完全溶解，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50真空干燥12小时得类白色粉末固体44G，收率6427，其X射线粉末衍射图谱见图1。0027实施例20028在500ML的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯1043G，加入乙酸乙酯250ML，室温下滴加30甲醇钠甲醇溶液38ML，加热回流，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50真空干燥12小时得类白色粉末固体12G，收率1753，其X射。
13、线粉末衍射图谱见图2。0029实施例30030在500ML的反应瓶中，加入吗替麦考酚酸酯1043G，加入乙酸乙酯200ML，室温下滴加4N的氢氧化钠溶液5ML，加热回流，冷冻静止析晶，大量固体析出，过滤，50真空干燥12小时得类白色粉末固体39G，收率452，其X射线粉末衍射图谱见图3。附图说明0031图1为麦考酚酸钠晶型MK1的X射线粉末衍射特征图。0032图2为麦考酚酸钠晶型MK2的X射线粉末衍射特征图。0033图3为麦考酚酸钠晶型MK3的X射线粉末衍射特征图。说明书CN102464639A1/3页6图1说明书附图CN102464639A2/3页7图2说明书附图CN102464639A3/3页8图3说明书附图CN102464639A。