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1、10申请公布号CN102462679A43申请公布日20120523CN102462679ACN102462679A21申请号201010544950222申请日20101115A61K31/454200601A61P25/1820060171申请人浙江九洲药物科技有限公司地址318000浙江省杭州市江陵路88号4号楼五楼72发明人阮建山丁仲杰梅照丰车大庆54发明名称一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法57摘要本发明涉及含有机有效成分的医药配制品技术领域，具体为伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法。伊潘立酮的口服制剂由伊潘立酮、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘和剂组成，其中伊潘立酮通过特殊处理达。
2、到超细的粒径，90在25微米以下，99在45微米以下，分布较窄，极大的增加了药物制剂的溶解性、稳定性、溶出以及溶出速度，不用加任何助溶剂，就能有效迅速地释放，使药物的生物利用度大大提高，适合大规模生产。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页1/1页21一种活性成分为伊潘立酮的药物口服制剂，其特征在于，该制剂包含90粒径在25微米以下的伊潘立酮。2根据权利要求1所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，伊潘立酮的粒径99小于45微米。3根据权利要求2所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，其剂型为片剂或硬胶囊。4根据权利要求2。
3、所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，所述制剂的成分及质量配比为伊潘立酮0220、填充剂1096崩解剂0110、润滑剂03、助流剂03、粘和剂010。5根据权利要求2所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，该制剂溶出完全时间为30秒15分钟。6根据权利要求1至5任一权利要求所述的伊潘立酮药物口服制剂，其特征在于，其制备工艺如下先将伊潘立酮经过气流粉碎等方式进行微粉化，经过检测，使粒径达到所述要求后备用，然后称取处方量的伊潘立酮，以及处方量的其他辅料完成后续的工艺。权利要求书CN102462679A1/8页3一种伊潘立酮药物口服制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及含有机有效成分的医药配制。
4、品技术领域，具体为伊潘立酮口服制剂及其制备方法。背景技术0002随着社会的发展，人们的生活工作的压力越来越大，越来越多的人受到精神类疾病的困扰，给社会以及家庭带来极大地负担。据统计，目前全球约有4亿人患有不同程度的精神类疾病，这种疾病已经成为世界十大疾病种类之首。精神类疾病已经和心脑血管、呼吸系统疾病以及恶性肿瘤一样，成为我国几大高发病症之一。据调查了解，我国精神病患者约有1600万人，精神类疾病的发病率在国内呈上升趋势，每年约有25万人死于自杀。精神分裂症是精神疾病中患病率最高的一种，城市的发病率明显高于农村。据统计，我国精神分裂症患病率达655，患者有780万之多。精神分裂症是一种以精神活。
5、动与现实环境相脱离，认知过程、情感过程、意志过程互不协调、相互分裂的特征性症状为突出表现，并且伴有幻觉、妄想、紧张综合征等在一定程度上也反映“分裂”特征的其他症状的精神病。抗精神分裂症药物下称抗精分药物的市场经过多年的开发，已经相当成熟。2006年，抗精分药物在全球市场的销售额达162亿美元，成为全球第五大治疗药物类别。0003目前，抗精神病用药的“非典型化”日趋明显，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病药物上市，其中有7只已在中国上市，分别是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。在我国，近年来非典型抗精神病药物已成为临床一线用药，利培。
6、酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮五大品种的销售额已占国内抗精神病处方药物市场的95，这5大品种在2008年均跨入“重磅炸弹”级别，2008年全球年销售额分别达469亿、344亿、445亿、215亿和101亿美元。在国内，5大品种样本医院销售总额也达到2876亿元，占抗精神病药市场的966，而5大品种2008年736的年增长率也成为抗精神病药物高速增长的首要因素。0004不过，尽管药物的安全性已大幅提高，但现有的非典型精神病药物依然存在一些问题，如很难根治疾病、需要长期甚至终身服药、对于重度精神疾病药物效果欠佳、停药容易复发等等，因此，业界期待精神病药物新剂型、新靶点等的研究能有更大的突破。
7、。伊潘立酮ILOPERIDONE是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，伊潘立酮进行了35个III期临床研究，总数超过3000人，III期临床研究证实伊潘立酮有很好的疗效。开发此药将带来良好的经济效益和市场前景。0005伊潘利酮是介于白色或类白色的结晶性粉末，结构式如下0006说明书CN102462679A2/8页40007分子式C24H27FN2O4，分子量42648，不能溶于水，极微溶于01MOL/L盐酸，易溶解于氯仿，乙醇，甲醇，乙腈。由于伊潘立酮的化学性质限定了伊潘立酮不能立即起效，溶出比较难以解决，极大地限制了伊潘立酮生物利用度，目前上市的制剂为在美国上市的普通片剂，规格分别为1MG。
8、、2MG、4MG、6MG、8MG、10MG、12MG，发明人经过对上市制剂进行考察发现该制剂溶出非常快，可见国外已经解决了溶出困难这一难题，针对国内的原料药，发明人通过尝试，根据国外上市制剂的辅料是乳糖一水和物、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，采取羟丙甲纤维素，湿法制粒，进行普通的工艺压片，外观良好，但是根本无法达到其溶出快的要求。可能国外上市制剂已经采取了特殊的工艺，只是根本未体现出来。0008中国专利申请号为CN2010101845473名称一种伊潘立酮药物组合物及其制备方法，申请人北京德众万全医药科技有限公司，中请日2010年5月27日的专利申请文件中也提到为了改善溶出效果，。
9、提到了微粉化处理伊潘立酮原料的方法增加溶出，限定的伊潘立酮原料粒径范围为75微米以下，也就是200目以下。经发明人实验，一般的粉碎都可以达到200目以下这个粒径，采取专利申请CN2010101845473中的方法，将粒径微粉化至75微米以下，并且按照专利申请文件中体现的最佳实施例进行实验，对结果进行了考察，即使是在制剂中加入了助溶剂，结果并没有达到上市制剂相应的溶出效果，而且该发明的溶出检测方法同美国FDA网上注明的方式不致，所以溶出释放结果同上市制剂不能表现为一致性，专利申请CN2010101845473中的溶出考察方法采用溶剂量更多，几乎为美国FDA网上表明的美国上市制剂溶出检测方法中溶剂。
10、的一倍，而且转速更快，因此专利申请CN2010101845473的溶出结果尽管在其专利中体现比较好，但是如果在同等检测条件下比较根本无法与上市制剂溶出曲线一致，而且经本发明证实，其相对上市制剂溶出曲线更慢。0009为了达到和国外上市制剂接近的溶出效果，发明人采取了对原料伊潘立酮进行特殊处理的方式，利用高压气流粉碎对原料药进行了气流粉碎的方式，同时筛选出一个最合适的粒径分布，使伊潘立酮原料药粒径分布更小，然后按照普通的制剂工艺制粒压片或者灌胶囊，从而极大地解决了这一难题，在不加任何助溶剂的情况下，经过同国外上市制剂对比，达到了和上市制剂最接近的释放效果，溶出曲线接近，使生物利用度大大提高，在临床。
11、应用上达到了和上市制剂接近的效果。0010本发明的工艺简单，易于放大，适合规模化生产。发明内容0011本发明的目的是提供一种溶出释放快，制备工艺简单，适合精神分裂病人服用的药物制剂，主要为片剂以及硬胶囊，克服了溶出释放慢、生物利用度低的问题，不仅溶出迅速，生物利用度高，而且适合工业化生产。0012本发明所述伊潘立酮药物口服制剂包含90粒径在25微米以下，99粒径在45微米以下的伊潘立酮。说明书CN102462679A3/8页50013本发明中所述伊潘立酮药物口服制剂的剂型为片剂或硬胶囊。0014本发明中所述的伊潘立酮药物口服制剂的成分和质量配比为伊潘立酮0220、填充剂1096崩解剂0110、。
12、润滑剂03、助流剂03、粘和剂010。0015进一步地，所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素中的一种或者几种的组合物。所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸、滑石粉中的一种或者两种。所述助流剂为微粉硅胶。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合物。所述粘和剂为羟丙甲纤维素、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种。0016本发明所述伊潘立酮药物口服制剂的溶出完全时间为30秒15分钟。0017目前伊潘立酮世界范围内上市的制剂为普通片剂，在美国上市的是商品名为“FANAPT”的普通圆片，规格分别为1MG、2MG、4MG、6MG、8MG、10MG。
13、、12MG。经过本发明人对上市12MG规格制剂进行考察发现，该上市制剂的溶出非常迅速，2分钟就能达到60释放，15分钟就能达到完全溶出，在临床应用上有很好的疗效，而这些好的疗效和该上市制剂的溶出迅速、生物利用度高有很大的关系。单纯地依靠辅料的帮助完全不能解决溶出缓慢的问题，为了解决这一问题，我们采用了将伊潘立酮原料通过高压气流粉碎进行微粉化，并且筛选出最合适的粒径分布范围90在25微米以下，99在45微米以下，从而极大的改善了制剂的溶出以及溶出速度。0018然后按如下的工艺进行操作将处理过的微粉化原料称取处方量，再加入处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘和剂进行湿法制粒，再加入处方量的润滑剂。
14、、助流剂混合均匀后进行压片或者灌胶囊，在压片的工艺中也可采取不制颗粒直接压片，在制备颗粒的过程中也可采取崩解剂内外分加的方式进行压片。0019经本发明人查询，中国专利申请CN2010101845473中为了改善溶出效果，也提到了微粉化处理伊潘立酮原料的方法增加溶出，其限定的伊潘立酮原料粒径范围为75微米以下，也就是200目以下。经发明人实验证实，一般的粉碎都可以达到200目以下这个粒径，而采取CN2010101845473中的方法，将粒径微粉化至75微米以下，并且按照专利中体现的最佳实施例进行实验，即使是在制剂中加入了助溶剂，结果并没有达到上市制剂相应的溶出效果见附表1。而且经发明人证实，将原。
15、料微粉化，若以粒径分布90在25微米以上的伊潘立酮原料制备的制剂，即使加入助溶剂，也同样不能达到同已上市制剂接近的溶出速率。为了达到同上市制剂相似的溶出效果，本发明将原料进行了特殊高压气流化处理，并且筛选了粒径范围为90为25微米以下，99在45微米以下的伊潘立酮作为制剂的活性成分。0020为了证实本发明中制得的伊潘立酮口服制剂能达到理想的效果，对结果进行评价，评价的主要依据为溶出释放的考察。经发明人查询，在美国上市的片剂，通过在FDA网上的申报资料显示，该制剂的溶出方法为根据中国药典2010版版第二部附录XC溶出测定法第二法，以500ML，01NHCL为溶出介质，转速为50转/分，其中规格在。
16、4MG以下的以100ML，01NHCL为溶出介质转速为50转/分，分别在2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样进行溶出曲线的考察。由于CN2010101845473中各个实施例溶出检测方法为以900ML，01NHCL为溶出介质，转速为75转/分，溶剂更多，转速度更快，尽管说明书CN102462679A4/8页6在此检测方法中能基本释放，但是按照美国上市制剂的检测方法就显得有些慢了。0021为了尽可能的与上市制剂一致，本发明人购买了上市制剂“FANAPT”12MG规格的圆片进行对比，通过对本发明的各个实施例同上市制剂以及中国专利CN2010101845473中溶出最。
17、迅速的实施例6以及CN2010101845473中该发明人参照上市制剂处方的实施例1以进行了溶出曲线的对比。结果见附表1。0022同时对片剂的外观以及胶囊外观、颗粒流动性、含量均匀度进行了综合考察，按以下标准确定外观的好坏0023外观主要从表面光洁度、碎脆度等来综合考虑优为、良为、一般为、差为0024结果表明本发明组合物外观能达到要求，并且极大的改善了伊潘立酮口服制剂的溶出速率，经过对比溶出曲线和上市制剂基本一致，比中国专利申请CN2010101845473中体现的各个实施例的溶出更迅速，使得药物在体内迅速起效，让临床效果变得更好。具体实施方式0025实施例10026将伊潘立酮原料经过气流粉碎。
18、，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、一水乳糖220克、微晶纤维素110克、交联聚维酮12克混合均匀，加入5羟丙甲纤维素适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约350MG。0027硬度72KG0028外观0029实施例20030将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、淀粉150克、微晶纤维素180克、羧甲基淀粉钠18克混合均匀，加入浓度为10淀粉浆。
19、适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约356MG。0031硬度58KG0032外观0033实施例30034将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料06克、乳糖60克、微晶纤维素100克、交联聚维酮3克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素水溶液适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约170MG。0035硬度91KG0036外观0037实施例4说明书CN10246。
20、2679A5/8页70038将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、羟丙纤维素100克、微晶纤维素110克、淀粉10克、交联聚维酮10克混合均匀，加入浓度为5W/V聚维酮乙醇溶液，适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁6克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约236MG。0039硬度65KG0040外观0041实施例50042将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克。
21、、甘露醇20克、淀粉20克、微晶纤维素180克、交联聚维酮12克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素水溶液适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约239MG。0043硬度64KG0044外观0045实施例60046将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于5微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、淀粉20克、微晶纤维素250克、交联聚维酮10克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压。
22、片，压力控制在45KG10KG，每片约286MG。0047硬度60KG0048外观0049实施例70050将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、一水乳糖220克、微晶纤维素110克、交联聚维酮12克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素水溶液适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入滑石粉6克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约352MG。0051硬度67KG0052外观0053实施例80054将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上。
23、小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料01克、乳糖2克、微晶纤维素30克、交联聚维酮1克混合均匀，加入适量水或者乙醇作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁016克、微粉硅胶016克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约35MG。0055硬度650056外观说明书CN102462679A6/8页80057实施例90058将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料01克、一水乳糖100克、微晶纤维素50克、交联聚维酮5克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素水溶液适量作。
24、为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁1克、微粉硅胶1克混合均匀，灌胶囊，每粒约158MG。0059外观0060实施例100061将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、淀粉220克、微晶纤维素110克、交联聚维酮12克混合均匀，混合均匀后干法制颗粒，再加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约348MG。0062硬度58KG0063外观0064实施例110065将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。。
25、按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、淀粉50克、微晶纤维素210克、交联聚维酮5克混合均匀，混合均匀后加入硬脂酸镁10克、微粉硅胶5克混合均匀，直接压片，压力控制在45KG10KG，每片约282MG。0066硬度67KG0067外观0068实施例120069将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、一水乳糖220克、微晶纤维素110克、交联聚维酮4克混合均匀，加入浓度为5羟丙甲纤维素适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入交联聚维酮3G、硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制。
26、在45KG10KG，每片约339MG。0070硬度75KG0071外观0072实施例130073将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、一水乳糖220克、微晶纤维素110克、交联羧甲基纤维素钠10克混合均匀，加入浓度为10W/V淀粉浆适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约346MG。0074硬度63KG0075外观0076实施例140077将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于15微米，99以上说明书C。
27、N102462679A7/8页9小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、乳糖3克、微晶纤维素40克、交联聚维酮1克混合均匀，加入浓度为5W/V羟丙甲纤维素作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁016克、微粉硅胶016克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约46MG。0078硬度90KG0079外观0080实施例150081将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于25微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料12克、一水乳糖200克、淀粉20克、微晶纤维素110克、交联羧甲基纤维素钠10克混合均匀，加入浓度。
28、为5W/V羟丙甲纤维素水溶液适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入滑石粉4克、富马酸硬脂酸1克、微粉硅胶1克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约346MG。0082硬度66KG0083外观0084实施例160085将伊潘立酮原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90以上小于5微米，99以上小于45微米，备用。按1000片量称取处理过的伊潘立酮原料01克、乳糖3克、微晶纤维素30克、交联聚维酮3克混合均匀，加入乙醇作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入富马酸硬脂酸032克混合均匀，压片，压力控制在45KG10KG，每片约38MG。0086硬度67KG0087外观0088附表10089溶出释放考察结果0090说明书CN102462679A8/8页10说明书CN102462679A10。