促代谢型谷氨酸受体调节剂 技术领域 本发明涉及新的杂环衍生物 ( 其可作为促代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 调节剂 )、 其 合成方法及通过给予此类衍生物以治疗和 / 或预防各种疾病和病症 ( 包括神经性病症 )。
背景技术 神经元刺激是通过中枢神经系统 (CNS) 透过神经元所释出之神经传递质的交互 作用而传递， 该神经传递质对另一神经元的神经受体有特异作用。L- 谷氨酸被视为是哺乳 动物的 CNS 中的主要刺激性之神经传递质， 因此在众多的生理过程中扮演中关键角色。谷 氨酸依赖型刺激受体被分成 2 个主要群组。第一个群组包括配体控制型离子通道， 然而另 一群组包括促代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。促代谢型谷氨酸受体为 G 蛋白偶合受体 (GPCR) 的亚家族。有增加的证据显示 CNS 外部的离子型和促代谢型谷氨酸受体两者例如在慢性疼 痛状态扮演着次要角色。
目前， 已知这些 mGluRs 有 8 个不同成员。基于结构参数如序列相似性、 这些受体 所利用的次级信使系统和其对低分子量化合物的不同亲和力， 这 8 个受体可被分成 3 个群 组。MGluR1 和 mGluR5 属于群组 I， 其正效性偶合至磷脂酶 C 且其活化作用导致细胞内钙离 子之移动。MGluR2 和 mGluR3 属于群组 II， 而 mGluR4、 mGluR6、 mGluR7 和 mGluR8 属于群组 III， 该两者皆负效性偶合至腺嘌呤核苷酸环酶， 即， 其活化作用造成次级信使 cAMP 的减少 而因此抑制神经元活性。
已显示 mGluR5 调节剂调节突触前释出的神经传递质谷氨酸通过突触后机制 ( 受 体 ) 之效果。此外， 当这些调节剂可为正效性和 / 或负效性 mGluR5 调节剂时， 此类调节剂 可增加或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。
为负效性 mGluR5 调节剂的调节剂减少透过促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。 因为影响 CNS 之各种疾病生理过程和疾病状态被认为与异常的谷氨酸神经传递有关， 且显 示 mGluR5 受体在 CNS 和 PNS( 周围神经系统 ) 的许多区域内表达， 这些受体的调节剂在涉 及 CNS 和 PNS 的疾病的治疗上可能是有疗效的。
因此， 可给予 mGluR5 正效性或负效性调节剂以提供下面急性或慢性病理病况之 神经保护作用和 / 或疾病减缓或提供下面病况之征状效应 ： 阿兹海默症、 库杰二氏征候群 / 病 (Creutzfeld-Jakob ′ s syndrome/disease)、 牛海绵状脑病 (BSE)、 与朊病毒有关的 感染、 涉及粒线体功能失常的疾病、 涉及 β- 类淀粉和 / 或 τ 蛋白病的疾病、 唐氏症、 肝性 脑部病变、 亨丁顿氏症、 运动神经元疾病、 肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、 橄榄体小脑脑桥萎缩、 手术后认知不足 (POCD)、 全身性红斑性狼疮、 全身性硬化症、 修格连氏综合征 (Sjogren’ s syndrome)、 神经元蜡样脂褐质储积症 (Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、 神经退化性 小脑性运动失调症 (neurodegenerative cerebellar ataxias)、 帕金森氏症、 帕金森氏 痴呆症、 轻度认知损伤、 各种形式的轻度认知损伤的认知不足、 各种形式的痴呆的认知不 足、 拳击员痴呆、 血管和额叶性痴呆、 认知损伤、 学习障碍、 眼伤、 眼疾、 眼睛病变、 青光眼、 视网膜病变、 黄斑部退化、 头或脑或脊髓损伤、 头或脑或脊髓创伤、 创伤、 低血糖症、 低氧
症、 出生前后的低氧症、 局部缺血、 心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、 痉挛、 癫痫症的痉挛、 癫痫症、 颞叶癫痫症、 肌跃症的癫痫症、 内耳损伤、 耳鸣性内耳损伤、 耳鸣、 声音 - 或药物所引起的内耳损伤、 声音 - 或药物所引起的耳鸣、 听觉过敏、 左旋多巴 所引起的异动症、 帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、 异动症、 亨丁顿氏症方面 的异动症、 药物所引起的异动症、 精神松弛药所引起的异动症、 氟哌啶醇所引起的异动症 (haloperidol-induced dyskinesias)、 多巴胺模拟物所引起的异动症、 舞蹈病、 亨丁顿氏 舞蹈病、 趾徐动症、 肌张力不全症、 刻板症、 跳跃症、 迟发性运动障碍、 神经松弛药所引起的 运动障碍、 抽动障碍、 痉挛性斜颈、 睑痉挛、 局部和全身性肌张力不全症、 眼球震颤症、 遗传 性小脑共济失调、 皮质基底核退化症、 颤抖、 原发性颤抖、 滥用、 成瘾、 尼古丁成瘾、 尼古丁 滥用、 酒精成瘾、 酒精滥用、 鸦片成瘾、 鸦片滥用、 可卡因成瘾、 可卡因滥用、 安非他命成瘾 和安非他命滥用、 焦虑症、 惊惧症、 焦虑和惊惧症、 社交焦虑症 (SAD)、 注意力涣散过动症 (ADHD)、 注意力涣散征候群 (ADS)、 腿不宁综合征 (RLS)、 小孩的过动症、 自闭症、 痴呆症、 阿 兹海默症的痴呆症、 柯萨可夫精神症 (Korsakoff syndrome) 的痴呆症、 柯萨可夫精神症、 血管性痴呆症、 与 HIV 感染有关的痴呆症、 HIV-1 脑病变、 AIDS 脑病变、 AIDS 痴呆复合症、 与 AIDS 有关的痴呆症、 重度忧郁症 (major depressive disorder， major depression)、 忧 郁症、 因博尔纳 (Borna) 病毒感染所引起的忧郁症、 因博尔纳 (Borna) 病毒感染所引起的 重度忧郁症、 双相型躁郁症 (bipolar manic-depressive disorder)、 耐药性、 对类鸦片的 耐药性、 运动障碍、 X 染色体脆折症 (fragile-X syndrome)、 剌激性肠综合征 (irritative bowel syndrome(IBS))、 偏头痛、 多发性硬化症 (MS)、 肌肉痉挛、 疼痛、 慢性疼痛、 急性疼痛、 炎性疼痛、 神经病性疼痛、 糖尿病的神经病性疼痛 (DNP)、 与风湿性关节炎有关的疼痛、 触感 痛、 痛觉过敏、 伤害感受性疼痛、 癌症性疼痛、 创伤后压力综合征 (PTSD)、 精神分裂症、 精神 分裂症的正性或认知或负性症状、 痉挛、 妥瑞氏症、 尿失禁、 呕吐、 搔痒病况、 搔痒病、 睡眠障 碍 (sleep disorder)、 排尿障碍、 下泌尿道的神经肌肉性失常、 胃食管反流病 (GERD)、 胃肠 功能障碍、 下食道括约肌 (LES) 疾病、 功能性胃肠道疾病、 消化不良、 反胃、 呼吸道感染、 神 经性贪食症、 慢性喉炎、 气喘、 与反流有关的气喘、 肺病、 饮食异常、 肥胖症、 与肥胖症有关的 病症、 肥胖型虐待、 食物成瘾、 暴食症、 广场恐怖、 泛焦虑症、 强迫症、 惊惧症、 创伤后压力综 合征、 社交恐惧症、 畏惧症病症、 物质所引起的焦虑障碍、 妄想症、 分裂情感性精神障碍、 精 神分裂症样精神障碍、 物质所引起的精神性失常或谵妄、 糖尿病、 高氨血症和肝衰竭和睡眠 不安 (sleep disturbance)。
亦可给予 MGluR5 负效性或正效性调节剂以抑制外周组织、 周围神经系统和 CNS 内 的肿瘤细胞生长、 转移、 侵入、 黏着和毒性。可给予 MGluR5 调节剂以对下列提供治疗性介入 (therapeutic intervention) ： 肿瘤形成、 增生、 发育不良、 癌症、 恶性肿瘤 (carcinoma)、 肉瘤、 口腔癌、 鳞状上皮细胞癌 (SCC)、 口腔鳞状上皮细胞癌 (SCC)、 肺癌、 肺腺癌、 乳癌、 前 列腺癌、 胃癌、 肝癌、 结肠癌、 结肠直肠癌、 横纹肌肉瘤、 脑瘤、 神经组织的肿瘤、 胶质瘤、 恶 性胶质瘤、 星状胶质瘤、 神经胶质瘤、 神经母细胞瘤、 胶质母细胞瘤、 神经管胚细胞瘤、 皮肤 细胞癌、 黑色素瘤、 恶性黑色素瘤、 上皮细胞癌、 淋巴瘤、 骨髓瘤、 霍奇金氏病 (Hodgkin’ s disease)、 巴克斯淋巴瘤 (Burkitt’ s lymphoma)、 白血病、 胸腺瘤和其他肿瘤。
亦可给予 MGluR5 正效性或负效性调节剂以提供疾病减缓和 / 或提供下面病况之 征状效应 ： 糖尿病、 高氨血症和肝衰竭。mGluR5 负效性或正效性调节剂的其他征兆包括于其中特殊病况不一定存在但特 殊生理参数可通过本发明化合物的给予而改善的那些征兆， 例如， 认知增强、 学习障碍和 / 或神经保护作用。
正效性调节剂对精神分裂症的阳性和阴性征状和各种形式的痴呆症的认知不足 和轻度认知损伤的治疗可能特别有用 (Kinney et al.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics， 2005， 313 ： 199-206)。
此外， 当 mGluR 调节剂与其他经由不同机制而展现神经效果的物质组合给予时， 其可具有活性。
动 物 模 式 中 亦 已 显 示 同 时 给 予 群 组 I mGluR 调 节 剂 和 NMDA 受 体 拮 抗 剂 可 提 供 神 经 保 护 作 用 (Zieminska et al.Acta Neurobiol.Exp.， 2006， 66， 301-309 ； Zieminska et al.Neurochemistry International， 2003， 43， 481-492 ； and Zieminska et al.Neurochemistry International， 2006， 48， 491-497)。
同时给予群组 I mGluR 调节剂和如 L-DOPA、 多巴胺模拟物和 / 或精神松弛药的化 合物可用于治疗各种病况， 包括药物所引起的异动症、 精神松弛药所引起的异动症、 氟哌啶 醇所引起的异动症、 多巴胺模拟物所引起的异动症 再者， 亦已假设 ： 对多靶标有活性的药物可用于治疗神经退化性疾病， 包括阿兹海 默症、 帕金森氏症和其相关的征状 (Cavalli， et al.， J.Med.Chem.， 2008， 51， 347-372and Morphy， et al.， J.Med.Chem.， 2005， 48， 6523-6543)。
已揭示具有单胺氧化酶 B(MAO-B) 抑制活性的化合物用于治疗神经退化性疾病如 阿兹海默症和帕金森氏症 (Santana， et al.， J.Med.Chem.， 2008， 51， 6740-6751)。已报导 ： 初步数据表明当针对阿兹海默症设计定向多靶标配体 (MTDLs) 时， 可考虑到 MAO 抑制作用 可代表令人感兴趣的性质。此外， 针对帕金森氏症的 MTDLs 基于 MAO 抑制作用与第二活性 的组合 (Cavalli， et al.， J.Med.Chem.， 2008， 51， 347-372)。
因此， 亦具有 MAO-B 抑制活性之 mGluR 调节剂可特别用于治疗神经退化性疾病如 阿兹海默症和帕金森氏症和其相关的征状。
先前已描述 mGluR5 的调节剂。 Iso， et al.(J.Med.Chem.， 2006， 49， 1080-1100) 揭 示可用于治疗药物成瘾的 MTEP 类似物和其作为 mGluR5 拮抗剂的活性。
发明内容 现在已发现， 某些杂环衍生物为有效的 mGluR5 调节剂。另外， 这些杂环衍生物亦 可展现 MAO-B 抑制活性。因此， 这些物质对下列的病况的治疗可能有疗效 ： 牵涉异常的谷 氨酸神经传递的病况或 mGluR5 受体的调节导致有疗效的病况和 / 或 MAO-B 起作用的病况。 这些物质可以药物组合物形式给予， 其中这些物质系与一或多种药学上可接受的稀释剂、 载体或赋型剂一起存在。
发明目的
本发明的目的是提供作为 mGluR5 调节剂的新药物和其药物组合物。本发明的另 一目的是提供下列病变的新的治疗、 消除、 减轻、 缓和、 减缓或改善方法 ： 涉及异常的谷氨酸 神经传递的不希望 CNS 病变和 / 或涉及 MAO-B 的 CNS 病变， 和 / 或通过利用本发明的化合 物或含有其的药物组合物来提供征兆效果。
本发明的额外目的是提供制备杂环衍生物的方法。 发明概述 因此， 我们相信本发明所包括的内容特别可用下面文字予以概述 ： 一种选自式 I 那些的化合物
其中 L 表示键或 CH2 ； T 表示键或 CH ； U 和 V 表示 C 或 N ； W 表示 N、 O或S； X 表示 CH 或 N ； Y 表示 CH、 N 或 N-R5， 其中 R5 表示 C1-6 烷基 ； 要理解的是 ： 遵守这些原子的原子价， 且变量 a 和 b 分别表示对部分和 R2 取代基的连接点 ；
R1 表示芳基、 杂芳基、 环 C3-12 烷基、 环 C3-12 烯基或杂环基 ； 2
R 表 示 氢、 C1-6 烷 基、 C1-6 烷 氧 羰 基、 环 C3-12 烷 氧 羰 基、 芳 基、 杂 芳 基、 C1-6 烷 氧 3 4 3 4 3 4 基、 -NR R 或 -C(O)NR R ， 其中 R 和 R 可为相同或不同且各自独立地表示氢、 C1-6 烷基或环 3 4 C3-12 烷基， 或 R 和 R 与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的 5-、 6- 或 7- 元环， 其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、 氧和氮的额外杂原子和 / 或可随意地稠合至苯 环， 且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基、 卤素、 三氟甲基、 C1-6 烷氧基、 羟基、 氰基、 氧代和苯基 ；
其中术语″芳基″意指苯基或萘基， 其中苯基或萘基随意地经一或多个可为相同 或不同且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 甲酰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基羰基氧基、 C1-6 烷基羰基氧基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基胺基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 苯基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基羰基、 二 -N， N-C1-6 烷基 胺基羰基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 环 C3-12 烷基和随意的 C1-6 亚烷基二氧基 ；
术语″杂芳基″意指含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的芳香族 5-6 元环或 含有与苯环稠合或与含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环稠合的具 1 至 4 个 选自氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环的双环基团， 其中杂芳基可随意地经一或多个可为相 同或不同且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷氧羰基氧基、 C1-6 烷 基胺基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基羰基、 二 -N， N-C 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 环 C3-12 烷基、 C1-6 亚烷基二氧基和芳基 ； 1-6 烷基胺基羰基、及其旋光异构体、 前药、 药学上可接受的盐类、 水合物、 溶剂化物和多晶型 ； 要理解的是 ： 若 T 表示 CH， 则 W 和 X 各自表示 N ； 若 T 表示键， 则 U 或 X 中的至少一个表示 N ； 若 T 表示键且 W、 U 和 X 皆表示 N， 则 R1 可不表示环 C3-12 烷基或饱和杂环基 ； R1 可不表示喹唑啉 ； 且 式 I 化合物可不表示 6-[2-(3- 氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(3- 硝基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(3- 甲基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(4- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(4- 氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(4- 甲基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(3， 4- 二氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(2- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(3- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-[2-(4- 甲基 -2- 噻唑基 ) 乙炔基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 或 6-[2-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 乙炔基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。 该式 I 化合物， 其中所述环由下式所示 选 自：
该式 I 化合物， 其中 R5 表示甲基。 该式 I 化合物， 其中所述环由下式所示 选自 ：该式 I 化合物， 其中 R1 表示芳基、 杂芳基、 环 C3-12 烯基或杂环基。 1
该式 I 化合物， 其中 R 表示随意地经一或多个选自卤素、 C1-6 烷基、 羟基和三氟甲 基的取代基取代的苯基 ； 随意地经一或多个 C1-6 烷基取代的噻吩基 ； 环己烯基 ； 二氢噻喃 ； 可随意地经一或多个 C1-6 烷氧羰基取代的二氢吡啶 ； 二氢吡喃 ； 可随意地经一或多个选自 氨基和 C1-6 烷基胺基的取代基取代的吡啶 ； 或可随意地经一或多个 C1-6 烷基胺基取代的嘧 啶。
该式 I 化合物， 其中 R2 表示氢、 芳基、 杂芳基、 C1-6 烷氧基或 -NR3R4 或 -C(O)NR3R4，其中 R3 和 R4 与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的 5-、 6- 或 7- 元环， 其中该 环除了该氮原子之外可包括选自硫、 氧和氮的额外杂原子和 / 或可随意地稠合至苯环， 且 其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基、 羟基、 氧代和苯基。 2
该式 I 化合物， 其中 R 表示氢、 随意地经一或多个卤素原子取代的苯基、 哌啶子 3 4 3 4 基、 甲氧基、 呋喃基或 -C(O)NR R ， 其中 R 和 R 与其所连接的氮原子一起表示选自下列的 环： 吗啉、 哌啶、 吡咯烷、 氮杂 和 1， 3- 二氢 - 异吲哚， 其中该环可随意地经一或多个选自 下列的取代基取代 ： 甲基、 羟基、 氧代和苯基。
本发明的其他方面涉及式 I 化合物， 其选自式 IA ：
其中 R1、 R2、 T、 U、 V、 X、 Y 和 W 为如上面针对式 I 所定义的那些。 本发明的其他方面涉及式 I 化合物， 其选自式 IB ：
其中 R1、 R2、 T、 U、 V、 X、 Y 和 W 为如上面针对式 I 所定义的那些。 本发明的其他方面涉及式 I 化合物， 其选自式 IC ：
其中 L 表示键或 CH2 ； T 表示键或 CH ； U 和 V 表示 C 或 N ； W 表示 N、 O或S； X 和 Y 表示 CH 或 N ； 要理解的是 ： 遵守这些原子的原子价， 且变量 a 和 b 分别表示对部分和 R2 取代基的连接点 ；
R1 表示芳基、 杂芳基、 环 C3-12 烷基、 环 C3-12 烯基或杂环基 ； 2
R 表示氢、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧羰基、 环 C3-12 烷氧羰基、 芳基、 杂芳基或 -C(O)NR3R4，其中 R3 和 R4 可为相同或不同且各自独立地表示氢、 C1-6 烷基或环 C3-12 烷基， 或 R3 和 R4 与其 所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的 5-、 6- 或 7- 元环， 其中该环除了该氮原子之 外可包括选自硫、 氧和氮的额外杂原子和 / 或可随意地稠合至苯环， 且其中该环可随意地 经一或多个选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基、 卤素、 三氟甲基、 C1-6 烷氧基、 羟基、 氰基、 氧代 和苯基 ；
其中术语″芳基″意指苯基或萘基， 其中苯基或萘基随意地经一或多个可为相同 或不同且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 甲酰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基羰基氧基、 C1-6 烷基羰基氧基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基胺基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 苯基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基羰基、 二 -N， N-C1-6 烷基 胺基羰基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 环 C3-12 烷基和随意的 C1-6 亚烷基二氧基 ；
术语″杂芳基″意指含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的芳香族 5-6 元环或 含有与苯环稠合或与含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环稠合的具 1 至 4 个 选自氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环的双环基团， 其中杂芳基可随意地经一或多个可为相 同或不同且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷氧羰基氧基、 C1-6 烷 基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基羰基、 二 -N， N-C 1-6 烷基胺基羰基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 环 C3-12 烷基、 C1-6 亚烷基二氧基和芳基 ；
及其旋光异构体、 前药、 药学上可接受的盐类、 水合物、 溶剂化物和多晶型 ；
要理解的是 ：
若 T 表示 CH， 则 W 和 X 各自表示 N ；
若 T 表示键， 则 U 或 X 中的至少一个表示 N ；
若 T 表示键且 W、 U 和 X 皆表示 N， 则 R1 可不表示环 C3-12 烷基或饱和杂环基 ；
R1 可不表示喹唑啉 ；
且
式 I 化合物可不表示
6-[2-(3- 氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(3- 硝基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(3- 甲基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(4- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(4- 氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(4- 甲基苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(3， 4- 二氟苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(2- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(3- 氯苯基乙炔基 )]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6-[2-(4- 甲基 -2- 噻唑基 ) 乙炔基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 或
6-[2-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 乙炔基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶。
该式 IC 化合物， 其中所述环由下式所示17CN 102471334 A说选 自明：书8/70 页
该式 IC 化合物， 其中所述环由下式所示 选自 ：该式 IC 化合物， 其中 R1 表示芳基、 杂芳基、 环 C3-12 烯基或杂环基。 1
该式 IC 化合物， 其中 R 表示随意地经一或多个选自卤素和 C1-6 烷基的取代基取代 的苯基 ； 随意地经一或多个选自 C1-6 烷基取代的噻吩基 ； 环己烯基 ； 二氢噻喃 ； 或可随意地 经一或多个 C1-6 烷氧羰基取代的二氢吡啶。
该式 IC 化合物， 其中 R2 表示氢、 芳基或 -C(O)NR3R4， 其中 R3 和 R4 与其所连接的氮 原子一起表示可为饱和或不饱和的 5-、 6- 或 7- 元环， 其中该环除了该氮原子之外可包括选 自硫、 氧和氮的额外杂原子和 / 或可随意地稠合至苯环， 且其中该环可随意地经一或多个 选自下列的取代基取代 ： C1-6 烷基、 羟基、 氧代和苯基。 2
该式 IC 化合物， 其中 R 表示氢、 随意地经一或多个卤素原子取代的苯基或 -C(O) 3 4 3 4 NR R ， 其中 R 和 R 与其所连接的氮原子一起表示选自下列的环 ： 吗啉、 哌啶、 吡咯烷、 氮杂 和 1， 3- 二氢 - 异吲哚， 其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代 ： 甲基、 羟 基、 氧代和苯基。
在本发明范围内特定的式 I 化合物包括但不限于下面化合物 ：
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(3， 5- 二氯 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6- 噻吩 -3- 基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(3- 甲基 - 噻吩 -2- 基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 6- 对 - 甲苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 6-(3， 6- 二氢 -2H- 噻喃 -4- 基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 6-(3， 5- 二氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 4- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 基乙炔基 -3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯， 6- 噻吩 -2- 基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 6-(3- 苯基 - 丙 -1- 炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶， 吗啉 -4- 基 -(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮， (6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮，氮杂环庚烷 -1- 基 -(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮， (6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )-(4- 苯基 - 哌啶 -1- 基 )- 甲酮， (6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮， (1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮， 1-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羰基 )- 哌啶 -4- 酮，
4-[2-( 哌啶 -1- 羰基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 基乙炔基 ]-3， 6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 羧酸叔丁基酯，
(4- 羟 基 -4- 甲 基 - 哌 啶 -1- 基 )-(6- 苯 基 乙 炔 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -2- 基 )- 甲酮，
(4- 羟基 - 哌啶 -1- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮，
(1- 甲基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -2- 基 )- 甲酮，
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸环己基酰胺，
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸环戊基酰胺，
2-(4- 氟 - 苯基 )-6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6- 对 - 甲苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶，
(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮，
6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6- 噻吩 -2- 基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6- 对 - 甲苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
(6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮，
6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，
6- 苯基乙炔基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶，
7- 苯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
7- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
3- 苯基乙炔基 -[1， 5] 萘啶，
6- 苯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶，
(6- 苯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮，
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶，
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶，
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶，
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶，
[6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮，
[6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 [6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， [6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， [6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 [6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 [6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 7-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪， 7-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪， 7-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪， [7- 苯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， [7-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， [7-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， [7-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， 3-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶， 3-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶， 3-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶， 6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶， (6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮， 6-( 间 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-( 对 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-( 邻 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-( 吡啶 -4- 基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-( 吡啶 -3- 基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-((2， 6- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-((2， 4- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-((3， 5- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6- 苯基乙炔基 -2- 哌啶 -1- 基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶， 6-( 对 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 6-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶， 2- 呋喃 -2- 基 -6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶，20酮，
酮，
酮，
酮，
酮，
CN 102471334 A
说明书11/70 页7-( 对 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
7-( 间 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
7-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
7-( 吡啶 -4- 基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
7-( 吡啶 -3- 基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
4-( 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -7- 基乙炔基 ) 苯酚，
7-((3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
2- 甲氧基 -7-( 苯基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪，
3-( 对 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶，
3-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶，
3-( 间 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶，
3-(2， 4- 二氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶，
3-(3， 5- 二氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶，
3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 )-1， 5- 萘啶，
3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 )-1， 5- 萘啶，
3-( 吡啶 -4- 基乙炔基 )-1， 5- 萘啶，
3-( 吡啶 -3- 基乙炔基 )-1， 5- 萘啶，
5-((1， 5- 萘啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-N- 甲基吡啶 -2- 胺，
5-((1， 5- 萘啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-N- 甲基嘧啶 -2- 胺，
3- 甲基 -6- 苯基乙炔基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶，
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶，
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶，
及其旋光异构体、 前药、 药学上可接受的盐类、 水合物、 溶剂化物和多晶型。
此外， 本发明涉及用于治疗和 / 或预防与异常的谷氨酸神经传递有关的病况或疾 病的如上所定义之式 I 化合物或其旋光异构体、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多 晶型， 该有关的病况或疾病包括通过调节 mGluR5 受体而受影响或促进的病况或疾病， 包括 选自前面说明书所述者的病况或疾病。
本发明的其他方面涉及用于治疗和 / 或预防下列的病况的如上所定义之式 I 化合 物或其旋光异构体、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多晶型 ： 该病况是与异常的谷 氨酸神经传递有关的病况， 或调节 mGluR5 受体导致有疗效的病况， 和 / 或 MAO-B 起作用的 病况。可治疗的病况已在前面描述。此类病况和征兆包括 ：
a) 针对 mGluR5 调节剂 ： 慢性疼痛、 神经病性疼痛、 糖尿病的神经病性疼痛 (DNP)、 癌症性疼痛、 与风湿性关节炎有关的疼痛、 炎性疼痛、 左旋多巴所引起的异动症、 多巴胺模 拟物所引起的运动障碍、 帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、 帕金森氏症治疗上 多巴胺模拟物所引起的运动障碍、 迟发性运动障碍、 帕金森氏症、 焦虑症、 惊惧症、 焦虑和惊 惧症、 社交焦虑症 (SAD)、 泛焦虑症、 物质所引起的焦虑症、 饮食异常、 肥胖症、 暴食症、 亨丁 顿氏舞蹈病、 癫痫、 阿兹海默症、 精神分裂症的阳性和阴性征候群、 认知损伤、 胃肠功能障 碍、 胃食管反流病 (GERD)、 偏头痛、 剌激性肠综合征 (IBS) 或针对认知增强和 / 或神经保护 作用。b)mGluR5 的负效性调节可特别用于 ： 慢性疼痛、 神经病性疼痛、 糖尿病的神经病 性疼痛 (DNP)、 癌症性疼痛、 与风湿性关节炎有关的疼痛、 炎性疼痛、 左旋多巴所引起的异动 症、 多巴胺模拟物所引起的运动障碍、 帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、 帕金森 氏症治疗上多巴胺模拟物所引起的运动障碍、 迟发性运动障碍、 帕金森氏症、 焦虑症、 惊惧 症、 焦虑和惊惧症、 社交焦虑症 (SAD)、 泛焦虑症、 物质所引起的焦虑症、 饮食异常、 肥胖症、 暴食症、 偏头痛、 剌激性肠综合征 (IBS)、 胃肠功能障碍、 胃食管反流病 (GERD)、 亨丁顿氏舞 蹈病和 / 或癫痫。
c)mGluR5 的正效性调节可特别用于 ： 阿兹海默症、 精神分裂症的阳性和 / 或阴性 征候群、 认知损伤， 或用于认知增强和 / 或神经保护作用。
d)MAO-B 的抑制作用可特别用于神经退化性疾病， 包括阿兹海默症和帕金森氏症。 MAO-B 的抑制作用亦可用于戒烟、 忧郁症和 / 或情绪稳定。
本发明的其他方面涉及用于治疗暴食症的如上所定义之式 I 化合物或其旋光异 构体、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多晶型。
另外， 本发明涉及如上所定义之式 I 化合物或其旋光异构体、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多晶型之用途， 其用于制备供治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递有 关的病况或疾病用的药物。此用途包括此化合物用于制备供预防和 / 或治疗动物 ( 包括人 类 ) 的病况或疾病用的药物的用途， 该病况或疾病是通过调节 mGluR5 受体而受影响或促 进。
此外， 本发明涉及治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递有关的病况或有关的疾病 的方法， 包括通过调节 mGluR5 受体而受影响或促进的病况或疾病， 包括选自前面说明书所 述者的病况或疾病。
于其他的实施方式中， 本发明涉及用于治疗或预防异常之谷氨酸神经传递的如文 中所述之式 I 化合物。此用途可用于治疗或预防如文中所述的病况或疾病。
另外， 本发明涉及药物组合物， 其包括作为活性成分之至少一种如上所定义之式 I 化合物或其旋光异构体、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多晶型， 和一或多种药学 上可接受的赋型剂。
此外， 预期当如上所述之 mGluR 调节剂与其他经由不同机制而展现神经效果之物 质组合给予时， 其具有高活性。
本发明的其他方面涉及药物组合物， 其包括至少二种不同活性成分和一或多种药 学上可接受的赋型剂， 该活性成分选自至少一种如上所述之式 I 化合物， 和另外地至少一 种 NMDA- 拮抗剂。 这些组合物可用于治疗与 CNS 有关的疾病、 认知增强和用于神经保护。 本 发明因此另外地提供用于治疗文中所指的任何病况 ( 包括与 CNS 有关的疾病、 认知增强和 用于神经保护 ) 之组合物， 其包括至少二种不同活性成分， 该活性成分选自至少一种如上 所述之式 I 化合物， 和另外地至少一种 NMDA- 拮抗剂。
本发明还涉及药物组合物， 其包括如上所述之式 I 化合物和 NMDA 受体拮抗剂的组 合物， 包括其中 NMDA 受体拮抗剂选自美金刚胺 (Memantine) 和奈美胺 (Neramexane)( 或其 组合物 ) 和其药学上可接受的盐类、 多晶型、 水合物和溶剂化物之组合物。
本发明还涉及药物组合物， 其包括至少二种不同活性成分， 该活性成分选自至少 一种如上所述之式 I 化合物， 和另外地至少一种选自下列之活性成分 ： L-DOPA、 其他多巴胺模拟物 ( 例如， 抗帕金森氏症的多巴胺模拟物， 包括溴隐亭 (bromocriptine)、 cabergolin， 罗 匹 尼 罗 (ropinirole)、 普 拉 克 索 (pramiperole)、 培 高 利 特 (pergolide)、 罗替高汀 (rotigotine)) 和神经松弛药 ( 例如， 传统神经松弛药， 包括氟哌啶醇 (haloperidol)、 奋乃 静 (perphenazin)、 氯丙嗪 (chlorpromazine)、 美多普胺 (metoclop ramide))。
本发明还涉及对活的动物 ( 包括人类 ) 提供神经保护作用的方法， 其包括对活的 动物 ( 包括人类 ) 给予治疗有效量的如上所述之组合物。
于另外实施方式中， 本发明涉及用于提供神经保护作用的如文中所述的式 I 化合 物。此用途可用于提供如文中所述之神经保护作用的方法。
再者， 本发明涉及如上所述的组合物的用途， 其用于制备对动物 ( 包括人类 ) 提供 神经保护作用的药物。
本发明还涉及用于治疗或预防其中 MAO-B 起作用的病况或疾病 ( 选自前面说明书 所述者的病况或疾病 ) 的方法。
再者， 本发明涉及用于抑制 MAO-B 的如文中所述的式 I 化合物。此用途可用于治 疗或预防如文中所述的病况或疾病。
本发明还涉及合成或制备式 IA 化合物之方法，
其中 R1、 R2、 T、 U、 V、 X、 Y 和 W 为上面针对式 I 所定义的那些， 其中式 II 化合物
在适当的催化剂 ( 例如， PdCl2(PPh3)2) 存在下用式 III 的芳基乙炔处理
产生式 IA 化合物， 其可被转化为前药、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多 本发明还涉及合成或制备式 IA 化合物之方法，晶型。
其中 R1、 R2、 T、 U、 V、 X、 Y 和 W 为上面针对式 I 所定义的那些， 其中式 II 化合物
用三甲基乙炔处理， 在适当条件下移除 TMS 基团之后， 产生式 IV 化合物，
其在适当的催化剂 ( 例如， PdCl2(PPh3)2) 存在下与式 V 化合物反应 1 R -Hal V， 产生式 IA 化合物， 其可被转化为前药、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多 本发明还涉及合成或制备式 IB 化合物之方法，晶型。
其中 R1、 R2、 T、 U、 V、 X、 Y 和 W 为上面针对式 I 所定义的那些， 其中式 II 化合物
用三甲基乙炔处理， 在适当条件下移除 TMS 基团之后， 产生式 IV 化合物，
其与式 VI 化合物反应 R1-CH2ZnBr VI， 产生式 IB 化合物， 其可被转化为前药、 药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化物或多晶型。 发明详述
为了本发明之目的， 于式 I 化合物中， 各种含烃之部分的碳原子数量以指明该 部分中碳原子的最小和最大数目之前缀予以表示， 即， 前缀 Ci-j 指明包含整数″ i ″至整 数″ i″个碳原子的部分。因此， 例如， (C1-3) 烷基意指包含 1 至 3 个碳原子 ( 即， 1、 2或3 个碳原子 ) 之直链和支链形式的烷基 ( 即， 甲基、 乙基、 丙基和异丙基 )， 例如 (C1-6) 意指 1
至 6 个碳原子 ( 即， 1、 2、 3、 4、 5 或 6 个碳原子 ) 之基团。
如文中所使用， 除非另有描述否则， 下面定义可适用， 术语″ C1-6 烷基″表示直链 或支链烷基， 其可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 C1-6 烷基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基。此类烷基的范例 包括甲基、 乙基、 正丙基、 2- 丙基、 正丁基、 叔丁基、 -CF3、 -C2F5、 -CBr3 和 -CCl3。
术语″ C1-6 亚烷基″意指二价之如上所定义的″ C1-6 烷基″基团。此类亚烷基的 范例包括亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 亚丁基， 这些基团可为直链或支链。
术语″ C2-6 烯基″表示直链或支链的烯基基团。
术语″ C1-6 烷氧基″表示直链或支链 -O-C1-6 烷基， 其可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 氨基、 羟基、 C1-6 烷基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基。此类烷氧基的范例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 -OCF3 和 -OC2F5。
术语″环 C3-12 烷基″表示单环或双环或三环烷基， 包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 双环 [2.2.1] 庚基和金刚烷基， 其可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 可为 相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基和 C1-6 亚烷基二氧基。
术语″环 C3-12 烯基″表示单环或双环或三环烯基， 包括环戊烯基和环己烯基， 其 可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基 取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基和 C1-6 亚 烷基二氧基。
术语″杂环基″代表含有 1 或 2 个选自氧、 硫和氮的杂原子的饱和或不饱和 4-7 元杂环， 其可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 可为相同或不同地且独立地选自下列 的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝 基、 氰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基胺基和二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基 和 C1-6 亚烷基二氧基， 此类杂环基的范例包括氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚烷 基、 四氢呋喃基、 噻唑烷基、 吗啉基、 硫吗啉基、 哌嗪基、 二氢吡啶基和二氢噻喃基。
术语″芳基″表示苯基或萘基， 其中苯基或萘基随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰 基、 甲酰基、 氰基甲基、 C1-6 烷氧羰基、 C1-6 烷基羰基氧基、 C1-6 烷基羰基氧基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 基胺基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 苯基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基 羰基、 二 -N， N-C1-6 烷基胺基羰基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 环 C3-12 烷基和 C1-6 亚 烷基二氧基。
术语″杂芳基″表示含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的芳香族 5-6 元环或 含有与苯环稠合或含有 1 至 4 个选自氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环稠合的具 1 至 4 个选自 氧、 硫和氮的杂原子的 5-6 元环的双环基团系统， 其中杂芳基可随意地经一或多个 ( 例如， 1、 2、 3、 4 或 5) 可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代 ： 卤素、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C2-6 烯基、 C1-6 烷氧基、 氨基、 羟基、 硝基、 氰基、 C1-6 烷氧羰基、C1-6 烷氧羰基氧基、 C1-6 烷基胺基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷基羰基胺基、 胺基羰基、 N-C1-6 烷基胺基羰基、 二 -N， N-C1-6 烷基胺基羰基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 环 C3-12 烷基、 C1-6 亚 烷基二氧基和芳基。代表性的杂芳基包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噁唑基、 异噁唑基、 异噻 唑基、 噁二唑基、 吡唑基、 三唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 咪唑基、 噁二唑基、 四唑基、 吡啶基、 嘧 啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 三嗪基、 嘌呤基、 吡唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 吲嗪基、 异吲哚基、 吲哚啉基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 喹啉基、 喹唑啉基、 喹 喔啉基、 噌啉基、 萘啶基、 异喹啉基、 喹嗪基、 酞嗪基、 喋啶基。
术语″卤素″表示氟、 氯、 溴和碘。
本发明化合物通常依据 IUPAC 或 CAS 命名系统予以命名。可使用本领域技术人员 所周知的缩写 ( 例如，″ Ph″表示苯基，″ Me″表示甲基，″ Et″表示乙基，″ h″表 示小时， 和″ rt″表示室温 )。
美金刚胺亦称为 1- 氨基 -3， 5- 二甲基金刚烷且揭示于 U.S. 专利案号 4,122,193 ； 4,273,774 ； 和 5,061,703， 这些专利的内容并入本文作为参考。
奈美胺亦称为 1- 氨基 -1， 3， 3， 5， 5- 五甲基环己烷且详细揭示于 U.S. 专利案号 6,034,134 和 6,071,966， 这些专利的内容并入本文作为参考。
美金刚胺和奈美胺为全身性活性非竞争性的 NMDA 受体拮抗剂， 其对受体具有 中度的亲和力。其展现出强的电压依赖性和快速的阻断 / 未阻断动力学 ( 参见， 例如 et al.， Arzneim-Forsch/Drug Res.， 1992， 42 ： 904-913 ； Winblad et al.， Int.J.Geriat.Psychiatry， 1999， 14 ： 135-146 ； Rogawski， Amino Acids， 2000， 19 ： 133-49 ； Danysz et al.， Curr.Pharm.Des.， 2002， 8： 835-43 ； Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.， 2000， 35 ： 555-565)。 文中所使用之术语″类似物″或″衍生物″于传统药学常识上意指这种分子， 其结构上类似于参比分子但已以标靶和控制方式予以修饰致使用其他取代基 (alternate substituent) 置换参比分子的一或多个特定取代基， 借此产生结构上类似于参比分子的分 子。为了确认已知化合物的稍微修饰变体， 该变体可具有经改良或偏向 (biased) 特性 ( 例 如， 在特定标靶受体类型上有较高效力和 / 或选择性、 穿透血脑障壁的能力更好、 较少副作 用等等 )， 类似物的合成和筛选 ( 例如， 使用结构和 / 或生化分析 ) 是药物化学上已知的药 物设计方法。
此外， 使用本领域技术人员已知的方法， 可以产生本发明化合物的类似物和衍生 物， 其具有改善的医疗功效， 即， 在特定标靶受体类型上有较高效力和 / 或选择性、 穿透哺 乳动物血脑障壁的较大或较小能力 ( 例如， 较高或较低的血脑障壁渗透速率 )、 较少副作用 等等。
文中所使用之术语″前药″于传统药学常识上系意指于活体内历经转化 ( 例如， 酶催化或化学转化 ) 以释出活性母药物的分子。本发明式 I 化合物的前药可通过化学修 饰存在于式 I 化合物的官能基而予以制备， 使得经化学修饰的化合物可于活体内历经转化 ( 例如， 酶催化水解 )， 以提供式 I 化合物。存在于式 I 化合物的官能基的范例 ( 其可经修 饰以产生前药 ) 包括羧基、 羟基、 氨基和硫醇基 (thio)。 本发明式 I 化合物之前药可依据本 领域已描述的常规技术予以制备 ( 参见， 例如， Stella V.， et al.， Prodrugs ： Challenges and Rewards、 AAPS Press/Springer， New York， 2007)。
术语″药学上可接受″， 如本发明之组合物所使用， 意指生理上可忍受且当给予 至哺乳动物 ( 例如， 人类 ) 时通常不会产生不适宜反应之此类组合物的分子整体和其他成 分。 术语″药学上可接受″亦可意指用于哺乳动物且更特别是用于人类的联邦或州政府管 理机构所核准的那些或 U.S.Pharmacopeia 或其他一般已确认之药典所列示的那些。
本发明化合物可为药学上可接受的盐类的形式。 ″药学上可接受的盐类″意指这 些具有母化合物的生物有效性和性质且不是生物上或其他方面所不希望的盐类。 盐的本质 并不严格要求， 但前提是其为无毒性和实质上不会干扰希望之药理活性。
将为本领域技术人员理解的是， 具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和消 旋形式存在和分离。一些化合物可展现多晶型现象。要了解的是， 本发明包含本发明化合 物的任何外消旋、 光学活性、 多晶型、 互变异构物或立体异构物形式或其混合物， 其拥有文 中所述之有用性质。
下面方案描述本发明化合物的制备。方案 1 描述本发明式 I 化合物的制备， 而方 案 2-9 描述用于制备式 I 化合物的起始物和中间体的制法。所有起始物可通过这些方案所 述的程序、 熟习有机化学者已知的程序予以制备， 或可以商业购得。 本发明的所有最终化合 物可通过这些方案所述的程序或类似其的程序予以制备， 这些程序是有机化学技术人员所 知的。方案 1-9 中所使用的所有各种变量为如下或权利要求中所定义。含有一或多个手性 中心的化合物可以外消旋物或各种立体异构物的混合物形式予以制备， 接着予以分离。然 而， 其亦可通过特定的对映选择性合成予以制备。 针对数种手性化合物， 对映异构物的药理 活性是不同的。
方案 1- 关于式 I 化合物的一般程序
溴 - 杂环化合物 2 与芳基乙炔 3 在适当催化剂 ( 例如， Pd(PPh3)2Cl2) 存在下的 Sonogashira 偶合， 提供式 IA 的经芳基乙炔基取代的衍生物。或者， 溴 - 杂环化合物 2 可与 三甲基硅基乙炔 (4) 反应， 在裂解 TMS 基团之后， 得到经乙炔基取代的化合物 5。化合物 5 经由与芳基卤化物 7 之 Sonogashira 反应而被转化为式 IA 的经芳基乙炔基取代的衍生物。 化合物 5 亦可先被碘化且接着与苄基有机锌试剂 8 反应， 产生式 IB 的经芳基炔丙基取代的
衍生物。
制备溴 - 杂环化合物 (2) 之方法显示于方案 2-9。 方案 2- 合成 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 (10) 是通过商业购得的 2H- 吡唑 -3- 基胺 9 与溴丙 二醛的缩合而制得， 如示于方案 2。若使用 5- 氨基 -1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 (R ＝ CO2Me)， 则化合物 10 中的酯基团可被水解成酸且随后使用标准程序而被转化为不同的酰胺。
方案 3- 合成 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 12 是通过商业购得的 2H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基 胺 11 与溴丙二醛的缩合而制得， 如示于方案 3。若使用 5- 氨基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 羧酸 甲酯 (R ＝ CO2Me)， 则化合物 12 中的酯基团可被水解成酸且随后使用标准程序而被转化为 不同的酰胺。
方案 4- 合成 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
合成 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 19， 如示于方案 4。3- 溴吡啶 (13) 在碳酸钾的 存在下用羟胺 -O- 磺酸处理形成中间体 N- 亚胺基吡啶鎓物质 (14)， 其在加入氢碘酸之后完 全提供碘化 1- 氨基 - 吡啶鎓 (15)。此胺基吡啶鎓盐与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯的 1， 3- 偶极环加成以无位置选择性方式进行， 提供约 1 ∶ 1 的吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 羧酸 甲酯 (17 和 18) 混合物。这些异构化合物是通过快速柱色谱而轻易地予以分离。经分离的 希望异构物在硫酸水溶液中加热， 导致酯水解和同时脱羧酸， 得到 6- 溴吡唑并 [1， 5-a] 吡 啶 (R ＝ H) 或 6- 溴吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 羧酸 (R ＝ CO2H)(19)。羧酸衍生物可使用常 规方法而被转化为各种衍生物， 例如， 酯类和酰胺类。
方案 5- 合成 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
未经取代的 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶是商业购得的 (Combi-Blocks， Apollo Scientific)。6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 羧酸乙酯 22( 方案 5) 依
据公开的程序从 2- 氨基 -6- 溴吡啶 20 予以合成 (Gómez， E.，C.， McKillop，A.Tetrahedron， 1986， 42(10)， 2625-2634)。酯 22 可以被水解成酸且随后使用标准程序而 被转化为各种酰胺。
方案 6- 合成 6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
合成 6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶 25， 如示于方案 6。2- 胺基吡啶 (23) 用 NBS 溴化， 接着得到的 2- 氨基 -3， 6- 二溴吡啶被甲酰基或乙酰化， 提供甲酰基 (R ＝ H) 或乙酰基 (R ＝ Me) 中间体 24， 其于 HMPA 中在高温用 Lawesson 氏试剂处理， 产生对应的 6- 溴 - 噻唑 并 [4， 5-b] 吡啶 25。化合物 25 中的甲基基团可被氧化 (KMnO4 或 1.SeO2， 2.NaClO2) 成羧 酸， 其随后可使用标准程序而被转化为各种酰胺。
方案 7- 合成 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶
6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 27 从 2- 氨基 -5- 溴 -3- 羟基吡啶 (26) 予以制备， 该 (26) 通过已知合成而得的 (Guillaumet， G.et.al.Heterocycles， 1995， 41(12)2799-2809)， 如示于方案 7。化合物 26 用原甲酸三乙酯处理， 产生未经取代的 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡 啶 27， 然而化合物 26 与三乙氧基 - 乙酸乙酯的反应， 提供酯 27， 其可被水解成酸且随后使 用已知方法而被转化为不同的酰胺类。
方案 8- 合成 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪未经取代的 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪是商业购得的 (Apollo Scientific， Boron Molecular)。合成 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -2- 羧酸 32 与 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡 嗪 -3- 羧酸 31， 如示于方案 8。2， 3- 二胺基 -5- 溴吡啶 28 与乙醛酸乙酯的缩合， 产生内酰 胺 29 和 30 的混合物。混合物用 POCl3 处理， 得到对应的氯衍生物， 其被分离出来。在每一 异构物中， 氯用氰基取代， 接着氰基的酸性水解作用提供羧酸 31 和 32， 其可使用标准程序 而被转化为各种酰胺。
方案 9-6- 溴 -3- 烷基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶
合成 6- 溴 -3- 烷基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 35， 如示于方案 9。 5- 溴 -2- 氯 -3- 硝 基 - 吡啶 33 用甲胺还原， 接着硝基基团用氯化锡 (II) 还原， 提供中间体 5- 溴 -N ＊ 2- 烷 基 - 吡啶 -2， 3- 二胺 34。化合物 34 在升高的温度用原甲酸三烷酯 ( 例如， 原甲酸三甲酯 ) 处理， 提供化合物 35。
将理解的是， 在上面转化中， 可能需要或想要保护所讨论的化合物分子内的任何 敏感基团， 以避免不希望的副反应。
本发明化合物和中间体的纯净立体异构物形式 ( 包括旋光异构体 ) 可通过应用本 领域已知的程序而得到。非对映异构物可通过物理分离方法， 例如选择性结晶作用和层析 技术如使用手性固定相的液相层析法， 而分离出来。对映异构物 ( 光学活性异构物 ) 可通 过其非对映异构物盐类与光学活性酸类的选择性结晶而彼此分离。或者， 对映异构物使用 手性固定相的层析技术而分离出来。
纯净立体异构物形式亦可衍生自适当起始物的对应纯净立体异构物形式， 但前提 是反应以立体选择性方式发生。式 I 的立体异构物形式被包括在本发明范围内。
可使用该领域已知程序得到已用放射性活性原子标记的式 I 化合物。典型的化合 物包括这些其中一或多个氢被氚取代， 一或多个 C12 被 C14 取代， 一或多个氟原子被 F18 或其 同位素取代者。这些可用于治疗疾病 ( 例如， 癌症 )， 亦用于诊断目的。分子内所交换的放 射性原子常常是碳、 氢、 卤素、 硫或磷的同位素。已用放射性活性原子标记的式 I 化合物被 包括在本发明范围内。
加成盐类
关于医药用途， 式 I 化合物的盐类是其中相对离子为药学上可接受的那些。然而， 酸类和碱类的盐类 ( 其为非药学上可接受的 ) 亦可发现用途， 例如， 用于药学上可接受的化 合物的制备和纯化。不论是否为药学上可接受的所有盐类皆被包括在本发明范围内。上述 的药学上可接受的盐类意指包括治疗上活性且无毒性的盐形式， 其是式 I 化合物所能形成 的。后者可通过用适当的酸类处理碱形式而方便地得到， 该适当的酸类为无机酸， 例如， 氢 卤酸如氢氯酸、 氢溴酸等等 ； 硫酸 ； 硝酸 ； 磷酸等等 ； 或有机酸如乙酸、 丙酸、 羟基乙酸、 2- 羟 基丙酸、 氧代丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 顺丁烯二酸、 反丁烯二酸、 苹果酸、 酒石酸、 2- 羟 基 -1， 2， 3- 丙烷三羧酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 4- 甲基苯磺酸、 环己烷磺酸、 2- 羟基苯甲 酸、 4- 氨基 -2- 羟基苯甲酸等等。相反地， 盐可通过用碱处理而被转化为游离碱形式。
药物组合物
本发明化合物的活性成分和一或多种赋型剂如佐剂、 载体或稀释剂可一起置于药 物组合物、 单元剂量或剂型中。药物组合物可以固体剂型 ( 例如， 粉末、 颗粒、 丸剂、 经涂覆 或未经涂覆的片剂或经填充的胶囊 ) 或液体剂型 ( 例如， 溶液、 悬浮液、 乳液或填充其的胶 囊 ) 或半固体剂型 ( 例如凝胶、 霜剂、 软膏剂 ) 使用。医药物型的活性成分溶解和释出量效 关系的变化可从数秒至数月。
药物组合物被设计以用于动物和人类， 且可经由所有施用途径而被施用。较佳的 施用途径将为口服途径、 皮肤途径、 肺途径、 鼻途径、 直肠途径、 肠胃外途径。此药物组合物 和其单元剂型可包括常规或特殊比例之常规或新成分， 不论有无额外活性化合物或成分 (principle)， 且此单元剂型可包括任何适当有效量的活性成分， 其与待使用的希望每日剂 量范围相称。含有 1 至 100 毫克的活性成分之片剂， 或更宽广地， 0.5 至 500 毫克 / 片剂， 因 此为适当的代表性单元剂型。
应用至本发明药物组合物之术语″载体″意指稀释剂、 赋型剂或媒介物， 本发明 化合物与其一起给予。此药学上的载体可为无菌液体， 例如水、 盐水溶液、 葡萄糖水溶液、 甘油水溶液和油类， 包括石油、 动物、 植物或合成来源的那些， 例如花生油、 大豆油、 矿物油、 th 芝麻油等等。A.R.Gennaro 于 20 Edition″ Remington ： The Science and Practice of Pharmacy″中描述适合的药学载体。
治疗方法
由于其高活性和其低毒性而一起呈现最有利的治疗指数， 本发明的活性成分 (active principle) 可以有效量给予至需要其的受试者， 例如， 活的动物 ( 包括人类 ) 体， 以治疗、 减轻或改善、 缓和或消除易受其影响的征兆或病况或本案其他处所述的征兆 或病况中的代表， 较佳地与一或多种药学上可接受的赋型剂、 载体或稀释剂同时并存地 (concurrently)、 同时 (simultaneously) 或一起且较佳地以其药物组合物形式， 不论经由 口、 直肠或肠胃外 ( 包括静脉内和皮下 )， 或于一些情况中， 甚至局部途径给予。 适当的剂量 范围为每日 1-1000 毫克， 随意地每日 10-500 毫克， 和随意地每日 50-500 毫克， 照例取决于 给予的确切模式、 给予的形式、 有关给予的指示说明、 所涉及的受试者和所涉及的受试者的 体重和负责的医师或兽医的偏好和经验。
术语″治疗″于文中用于意指缓解或减轻受试者疾病的至少一种征状。 于本发明 意义内， 术语″治疗″亦表示制止、 延迟发病 (onset)( 即， 在疾病的临床病况之前的期间 ) 和 / 或减低疾病发展或恶化的风险。
术语″组合″于文中用于定义单独的药物组合物 ( 配制剂 )， 在该领域已知的配 制剂中， 其包括本发明化合物和第二活性成分 ( 例如， NMDA 受体拮抗剂、 L-DOPA、 多巴胺模 拟物或神经松弛药 )， 或两种分开的药物组合物 ( 配制剂 )， 在该领域已知的配制剂中， 一 种包括本发明化合物， 如上所配制， 而另一种包括第二活性成分 ( 例如， NMDA 受体拮抗剂、 L-DOPA、 多巴胺模拟物或神经松弛药 )， 其系共同地 (conjointly) 给予。
在本发明之意义内， 术语″共同给予 (conjoint administration) ″用于意指 本发明化合物和第二活性成分 ( 例如， NMDA 受体拮抗剂、 L-DOPA 和多巴胺模拟物或神经 松弛药 ) 在一种组合物中的给予， 或在不同组合物中同时 (simultaneously) 或相继地 (sequentially) 给予。关于相继给予被视为″共同″， 不过， 本发明化合物和 NMDA 受体 拮抗剂必须通过时间间隔而分开地给予， 该时间间隔在哺乳动物上仍然容许得到有利的效 果。例如， 本发明化合物和 NMDA 受体拮抗剂必须在同一天给予 ( 例如， 各自每天一次或二 次 )， 包括彼此在一小时内， 和包括同时。
适用于剂量或含量的术语″治疗有效″意指当给予至需要其的活动物体时足以 获得希望活性的化合物或药物组合物的数量。
本发明化合物可以以含有常规非毒性的药学上可接受的载体的剂量单元配制剂形式经由口服、 局部、 肠胃外或黏膜 ( 例如， 颊、 经由吸入或直肠 ) 给予。通常想要使用口服 途径。活性剂可以胶囊、 片剂等等形式经由口服给予 ( 参见 Remington ： The Science and th Practice of Pharmacy、 20 Edition)。口服给予的药物组合物可以以时间控制释出媒介 物形式给予， 包括扩散控制系统、 渗透装置、 溶解控制基质和易侵蚀 / 可降解的基质。
关于片剂或胶囊形式的口服给予， 式 I 的活性成分可与无毒性的药学上可接受的 赋型剂组合， 例如粘合剂 ( 例如， 预凝胶化的玉米淀粉、 聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基 纤维素 ) ； 填充剂 ( 例如， 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇、 山梨醇及其他还原和非还原糖、 微晶 纤维素、 硫酸钙或磷酸氢钙 ) ； 润滑剂 ( 例如， 硬脂酸镁、 滑石或硅石、 硬脂酸、 反丁烯二酸硬 脂酯钠、 二十二烷酸甘油酯、 硬脂酸钙等 ) ； 崩解剂 ( 例如， 马铃薯淀粉或甘醇酸淀粉酯钠 (sodium starch glycolate)) ； 和 / 或润湿剂 ( 例如， 硫酸月桂酯钠 )、 着色剂和调味剂、 明胶、 甜味剂、 天然和合成胶 ( 例如， 阿拉伯胶、 黄蓍胶或藻酸盐 )、 缓冲盐类、 羧基甲基纤维 素、 聚乙二醇、 蜡等。关于以液体形式之口服给予， 药物成分可与下列组合 ： 无毒性的药学 上可接受的惰性载体 ( 例如， 乙醇、 甘油、 水 )、 助悬剂 ( 例如， 山梨醇糖浆、 纤维素衍生物或 氢化的食用脂肪 )、 乳化剂 ( 例如， 卵磷脂或阿拉伯胶 )、 无水的媒介物 ( 例如， 杏仁油、 油的 酯类、 乙醇或分馏的植物性油类 )、 防腐剂 ( 例如， 对 - 羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸 ) 等。亦可加入稳定剂如抗氧化剂 (BHA、 BHT、 五倍子酸丙酯、 抗坏血酸钠、 柠檬酸 ) 以稳定剂 型。 片剂可通过该领域已知的方法予以涂覆。含有式 I 化合物作为活性化合物的本发 明组合物亦可被引入至例如由聚乙醇酸 / 乳酸 (PGLA) 制造的小珠、 微球体或微胶囊内。口 服给予之液体制剂可为例如溶液、 糖浆、 乳液或悬浮液形式， 或其可在使用之前以水或其他 适当的媒介物重构的干产品形式呈现。用于口服给予的制剂可被适当地配制， 以控制或延 缓活性化合物的释出。
本 发 明 化 合 物 亦 可 以 脂 质 体 输 送 系 统 如 小 单 层 囊 泡 (small unilamellar vesicle)、 大单层囊泡和多层囊泡形式予以给予。 脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、 十八烷 基胺或磷脂酰胆碱予以形成， 其为已知。
本发明化合物亦可通过使用单克隆抗体作为偶合化合物分子的单独载体而予以 递送。活性药物亦可与作为靶标药物载体的可溶解的聚合物偶合。此类聚合物包括聚乙 烯 - 吡咯烷酮、 吡喃共聚物、 聚羟基 - 丙基甲基丙烯酰胺 - 酚、 聚羟基 - 乙基 - 天冬酰胺 - 酚 或聚环氧乙烷 - 经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。再者， 活性药物可偶合至一类用于实现 控制药物释出的生物可降解的聚合物， 例如聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚 聚原酸酯、 聚缩醛、 聚氢吡喃、 聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的 物、 聚 ε- 己内酯、 聚羟基丁酸、 交联或两亲性嵌段共聚物。
关于经由吸入给予， 含有式 I 化合物作为活性化合物的本发明治疗剂可由使用适 当的推进剂如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他适当的气体的加 压包装或喷雾器而以气溶胶喷雾存在形式予以方便地递送。于加压的气溶胶的情况中， 剂 量单元可通过提供用于输送计量的阀而予以测定。 用于吸入器或吹药器的例如明胶的胶囊 和药筒可以被配制， 其包含化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
含有本发明化合物的配制剂可肠胃外输送， 即， 通过静脉内 (i.v.)、 颅腔内注射 (i.c.v.)、 皮下 (s.c.)、 腹膜内 (i.p.)、 肌内 (i.m.)、 皮下 (s.d.) 或皮内 (i.d.) 给予， 通
过经由例如高剂量注射 (bolus injection) 或连续注入之直接注射。用于注射的配制剂 可以以单元剂量形式呈现， 例如以安瓿或以多次剂量容器， 其中加入防腐剂。 组合物可以采 用油性或水性媒介物之赋型剂、 悬浮液、 溶液或乳液形式， 且可以包括调配剂 (formulatory agent)， 例如悬浮剂、 稳定剂和 / 或分散剂。或者， 活性成分可以为在使用前用适当的媒介 物如无菌无热之水重构的粉末形式。
本发明化合物亦可被配制成例如栓剂或保留灌肠剂 ( 例如， 包括常规的栓剂基质 如可可豆油或其他甘油酯 ) 以供直肠给予。
含有式 I 化合物的组合物若希望可以以包裹或分配器装置呈现， 其可包括含有活 性成分的一或多种单元剂型， 和 / 或可包括不同剂量， 以有助于剂量滴定。包裹可例如包括 金属或塑料箔， 例如罩板包装 (blister pack)。包裹或分配器装置可伴有供给予的指示说 明。相容的药学上载体中配制的本发明组合物亦可被制备、 置于适当的容器中并贴用于治 疗征状病况的标签说明。
如文中所揭示， 决定本发明组合物中成分的剂量， 以保证连续或间歇给予的剂量 将不会超过在考虑试验动物的结果和病患的个别状况之后所决定的数量。 具体剂量当然依 据剂量程序、 病患或受试动物的状况如年纪、 体重、 性别、 敏感性、 食物、 剂量期间、 组合物中 所使用的药物、 疾病的严重性而变化。在某些条件下的适当剂量和服药次数可以通过基于 上述指标的试验而决定， 但可依据医生的判断和每一病患的情况 ( 年纪、 通常病况、 征状的 严重性、 性别等 ) 和标准临床技术而再精确且最终地决定。 本发明组合物的毒性和医疗功效可以通过实验动物的标准医药程序而予以决定， 例如， 通过测定 LD50(50％全体的致死剂量 ) 和 ED50(50％全体的治疗有效剂量 )。医疗效果 和毒性作用之间的剂量比是治疗指数， 且其可以以 LD50/ED50 表示。展现出大的医疗指数之 组合物是较佳的。
实验部分
参考下面实施例将更了解本发明化合物和其制备， 该实施例欲用于说明而非用于 限制本发明之范围。
下文，″ DMF″定义为 N， N- 二甲基甲酰胺，″ THF″定义为四氢呋喃，″ HCl″ 定义为盐酸，″ NaOH″定义为氢氧化钠，″ MeOH″定义为甲醇，″ DMSO″定义为二甲亚 砜和″ TBTU″定义为四氟硼酸 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓。
一般程序 1- 溴 - 杂环化合物与经取代的乙炔的 Sonogashira 偶合
在氩的强气流下， 将 PdCl2(PPh3)2(0.018mmol， 0.018g)、 CuI(0.018mmol， 0.003g) 和 6- 溴 - 杂环化合物 (0.36mmol) 置于小瓶内。接着加入经取代的乙炔 (0.20mmol) 的 2mL DMF 溶液。混合物用氩气彻底地冲洗， 且透过隔膜加入 Et3N(0.7105mmol， 0.0718g， 0.097mL)， 反应混合物立即转成透明。混合物在 60-65℃搅拌 16 小时。反应混合物接着被 分配在 H2O 和 EtOAc 之间。有机层用盐水 (3x 25mL) 清洗、 用 Na2SO4 干燥、 过滤、 蒸发和用 硅胶快速柱色谱纯化 ( 洗涤液 ： 己烷 -EtOAc)， 得到标题化合物。
制备例 1
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
在室温， 将 3- 氨基 -1H- 吡唑 (120mmol， 10g) 的 50ml 无水乙酸溶液逐滴加到溴丙 二醛 (120mmol， 18.9g) 的 50mL 无水乙酸悬浮液中。得到的棕色溶液在室温搅拌 3 小时， 在
减压下蒸发乙酸， 和将氯仿加到残留物中。有机相用 NaHCO3 的饱和溶液、 盐水清洗， 且用硫 酸钠干燥。产物用快速柱色谱纯化 (CH2Cl2 ∶ Et3N 100 ∶ 0.5 作为洗涤液， Rf ＝ 0.3)， 得 到标题化合物 (5g， 42％ )。
制备例 2
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
将 3- 溴 吡 啶 (6.9mL， 70.7mmol) 加 到 羟 胺 -O- 磺 酸 (8g， 70.7mmol) 在 50mL 冰 水中的新鲜制备溶液。混合物在 90℃受热 30 分钟， 接着冷却至室温， 和加入 K2CO3(9.7g， 70.7mmol)。蒸发水 ( 浴温 30-40 ℃ )， 且粗制产物用 EtOH(100mL) 处理。过滤沉淀物， 且 浓缩滤液至小量 (20mL)， 和加入 HI(5.4mL)。接着在真空中蒸发反应混合物至干。残留物 溶于干燥的 DMF(50mL) 中， 且加入无水 K2CO3(11.7g， 84.8mmol)。接着逐滴加入丙炔酸甲 酯 (7ml， 84.8mmol)。混合物在有开口的烧瓶中搅拌 24 小时， 接着用水 (50mL) 稀释， 和用 EtOAc(2x150mL) 萃取。有机层被结合， 用盐水 (2x100ml) 清洗， 用 Na2SO4 干燥。残留物用柱 层析法纯化 ( 己烷∶ EtOAc 8 ∶ 1)， 得到约 1 ∶ 1 比之 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 羧 酸甲酯和 4- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 羧酸甲酯。
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 羧酸甲酯于 40％ H2SO4( ～ 60mL) 中在 110℃受 热 3 小时。将反应混合物冷却至 0℃， 用 NaHCO3 的饱和溶液中和， 及用二氯甲烷萃取。有机 层被结合， 用盐水清洗和干燥。蒸发溶剂， 且残留物用柱层析法纯化 ( 己烷∶乙酸乙酯 ) 和 在己烷中重结晶， 得到标题化合物。
制备例 3
6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
在室温， 将 3- 氨基 -1H- 三唑 (6mmol， 0.5g) 的 5mL 无水乙酸溶液逐滴加到溴丙二 醛 (6mmol， 0.9g) 的 5mL 无水乙酸悬浮液中。得到的混合物受热至 80℃达 7 小时， 之后在减 压下蒸发乙酸， 和将 DCM 加到残留物中。有机相用 NaHCO3 的饱和溶液、 盐水清洗， 用硫酸钠 干燥和蒸发至干， 得到 918mg(78％ ) 的具有足够纯度的标题化合物。
制备例 4
6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
3， 5- 二 溴 -2-N- 甲 酰 氨 基 吡 啶 (470mg， 1.68mmol) 溶 于 HMPA(3ml) 中， 加入 Lawesson 氏试剂 (340mg， 1.68mmol)， 且混合物受热至 100℃达 2 小时。混合物被冷却， 用 DCM 稀释和用水清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。用快速柱色谱纯化残留物得 到 50mg 的标题化合物和经回收的起始物。
制备例 5
6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶
2- 氨基 -5- 溴 -3- 羟基吡啶 (200mg， 1.06mmol) 溶于 3ml 原甲酸三乙酯， 且加入 催化量的对甲苯磺酸。混合物受热回流 5 小时， 之后冷却， 用 DCM 稀释， 和用饱和的碳酸 氢钠溶液清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化， 得到 212mg(60％ ) 标题化合物。
制备例 6
3- 溴 -[1， 5] 萘啶
[1， 5] 萘啶 (200mg， 1.53mmol) 溶于 2mL 乙酸， 加入乙酸钠 (300mg， 3.07mmol)， 混合物受热至 85℃， 和逐滴加入溴 (0.087mL， 270mg， 1.69mmol) 的 0.3mL 乙酸溶液。 混合物受 热 3 小时， 冷却且蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化， 得到 65mg 的标题化合物和二溴化 的产物。
一般程序 2- 用胺类偶合杂环羧酸
0.12mmol 杂环羧酸、 0.13mmol 胺、 0.12mmol EDC 和 0.12mmol HOBt 的 2mL DMF 溶 液在室温搅拌 24 小时。在真空中浓缩混合物， 且固体残留物被分配在二氯甲烷 (3ml) 和饱 和的碳酸氢钠水溶液 (3ml) 中。有机层被分离， 用水和盐水清洗， 和在真空中浓缩。用快速 柱色谱纯化残留物 ( 氯仿∶甲醇或己烷∶ EtOAc) 得到标题化合物。
制备例 7
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸
5- 硝基 -3- 吡唑 - 羧酸甲酯 (22.35g， 130.61mmol) 溶于 160mL THF 和 160mL 冰 醋酸中。之后， 加入 Pd-C(10％， 4.36g)， 且反应于氢氛围下在室温搅拌 6 天。之后， 混合物 在硅藻土上过滤， 且在真空下移除溶剂。粗制物质溶于二氯甲烷 (800mL)， 和加入碳酸氢钠 (200g)， 过滤且再次于真空下移除溶剂。重复此程序直到闻不出乙酸味道。5- 氨基 -3- 吡 唑 - 羧酸甲酯以高产率方式分离出来 (16.91g， 91.7％ )。
5- 氨基 -3- 吡唑羧酸甲酯 (16.91g， 119.8mmol) 溶于乙醇 (2.4L) 中， 且加入盐 酸 (37 ％， 12.5mL， 150mmol)。之后， 在室温以逐滴方式快速加入 2- 溴 - 丙二醛 (18.9g， 125.2mmol) 的乙醇 (1.4L) 溶液。30 分钟之后， 观察到沉淀 ； 6 小时之后， 沉淀物被过滤且 依序用 50mL 乙醇和 50mL 二乙醚清洗， 得到 4.19g 的 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5a] 嘧啶 -2- 羧酸 甲酯。在蒸发滤液和结晶之后， 得到另外的 1.43g 产物。总共 5.62g(18.3％ )。
6- 溴吡唑并 [1， 5a] 嘧啶 -2- 羧酸甲酯 (3.76g， 14.68mmol) 在 600mL 水中受热， 经 由蒸馏从反应混合物中移除 190mL 硫酸 (30％ ) 和 50mL 甲醇 / 水混合物。冷却下来之后， 加入 50mL 水， 再次加热混合物， 和移除 50mL 的醇 - 水混合物。 重复此整个程序 6 次， 反应混 合物冷却至 RT 且在玻璃过滤器上过滤。粗制物质用水 (100mL)、 丙酮 (20mL) 和醚 (20mL) 清洗且在真空下干燥， 得到 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5a] 嘧啶 -2- 羧酸 (2.61g， 73.5％ )。
制备例 8
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 羧酸
将 0.1mol 3- 溴吡啶加到 11.3g(0.1mol) 羟胺 -O- 磺酸在 60mL 冷水中的新鲜制 备溶液中。混合物在 90℃受热 20 分钟， 接着冷却至室温， 和加入碳酸钾 (13.8g， 0.1mol)， 接着在真空中通过蒸发移除水。残留物用 120mL 乙醇处理， 且通过过滤移除不溶的硫酸钾 沉淀物。滤液用 14mL 的 57％盐酸处理且在 -20℃储存。通过过滤收集分离出来的固体， 得 到碘化 1- 氨基 -3- 溴吡啶鎓， 其无需进一步纯化即可使用。
在室温， 将乙炔二羧酸二甲酯 (3.50g， 24.6mmol) 逐滴加到碘化 1- 氨基 -3- 溴吡 啶鎓 (23.5mmol) 和碳酸钾 (4.70g， 47.5mmol) 的 40mL DMF 搅拌悬浮液中。搅拌混合物 2 小时， 同时在液体水平下引入空气流。过滤和接着在真空中蒸发溶剂之后， 残留物用水 (100mL) 处理和用二乙醚 (3x100mL) 萃取。有机层用无水硫酸钠干燥、 过滤和在真空中蒸 发。用快速柱色谱纯化残留物 ( 己烷 -EtOAc 1 ∶ 1) 得到 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2， 3- 二羧酸二甲酯， 其为结晶固体。 1
H NMR(CDCl3， TMS)δ ： 3.93(3H， s) ； 4.03(3H， s) ； 7.52(1H， dd) ； 8.08(1H， dd) ；8.66(1H， dd)。
6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2， 3- 二羧酸二甲酯 (2.4mmol) 在 50％硫酸水溶液 中 (20mL) 的溶液在 80℃受热 3 小时。经冷却的混合物用 5NNaOH 溶液处理， 接着用 2N HCl 水溶液酸化直到 pH 2-3。 通过过滤收集所形成之沉淀物， 得到具有足够纯度的标题化合物， 其为白色固体。 1
H NMR ： (DMSO-d6， TMS)δ ： 7.11(1H， s) ； 7.35(1H， dd) ； 7.82(1H， d) ； 9.09(1H， s)。
制备例 9
6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸
将 溴 丙 二 醛 (0.46g， 3.09mmol) 加 到 5- 氨 基 -1， 2， 4- 三 唑 -3- 羧 酸 (0.42g， 3.09mmol) 的 5mL 冰醋酸溶液中。混合物受热至 70℃达 3 小时， 之后蒸发至干， 得到具有足 够纯度的标题化合物。
制备例 10
6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 羧酸
2- 氨基 -5- 溴 -3- 羟基吡啶 (200mg， 1.06mmol) 溶于 3mL 二噁烷中， 加入三乙氧基 乙酸乙酯 (0.5mL) 和催化量的对甲苯磺酸。混合物受热回流 5 小时， 接着冷却， 用 DCM 稀释 和用饱和的碳酸氢钠溶液清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。残留物用快速柱色 谱纯化， 得到 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 羧酸乙酯， 其溶于 THF(2mL) 和水 (0.5mL) 的 混合物中。加入氢氧化锂 (25mg， 1mmol)， 且混合物在室温搅拌 15 分钟， 接着用稀释的盐酸 中和直到 pH 7。 混合物用 EtOAc 萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥和蒸发至干， 得到具有足够 纯度的标题化合物。
制备例 11
6- 溴 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶
5- 溴 -2- 氯 -3- 硝基 - 吡啶 (1g， 4.21mmol) 溶于 THF(5mL) 中， 且加入甲胺 (5mL， 4.21mmol) 水溶液。混合物在室温搅拌 12 小时。混合物接着被分配在 NaHCO3 的饱和水 溶液及二氯甲烷中。有机相被分离， 用无水 Na2SO4 干燥， 蒸发至干， 得到具有足够纯度的 (5- 溴 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基 )- 甲基 - 胺。
将 SnCl2 ＊ 2H2O(4.71g， 20.9mmol) 加到 (5- 溴 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基 )- 甲基 - 胺 (0.97g， 4.2mmol) 的 EtOAc 溶液中， 且混合物受热回流 3.5 小时。混合物接着被冷却， 用 NaHCO3 的饱和水溶液稀释， 和用 EtOAc 萃取。有机相用无水 Na2SO4 干燥， 和蒸发至干， 得到 具有足够纯度的 5- 溴 -N ＊ 2 ＊ - 甲基 - 吡啶 -2， 3- 二胺。
5- 溴 -N ＊ 2 ＊ - 甲基 - 吡啶 -2， 3- 二胺 (0.85g， 4.55mmol) 溶于原甲酸三甲酯 (12mL)， 且溶液受热回流 3 小时， 接着被冷却， 和蒸发至干。固体残留物用快速柱色谱纯化， 得到标题化合物， 其为黄色油状物。
实施例 1
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.74(d， 1H)， 7.37-7.41(m， 3H)， 7.54-7.59(m， 2H)， 8.17(d， 1H)， 8.57(d， 1H)， 8.83(d， 1H)。LC/MS(M+H)+ ＝ 220
实施例 2
6-(3， 5- 二氯 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 3， 5- 二氯苯基乙炔反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.76(d， 1H)， 7.36-7.45(m， 3H)， 8.19(d， 1H)， 8.54(d， 1H)， 8.84(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 289
实施例 3
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.75(d， 1H)， 7.05-7.38(m， 4H)， 8.18(d， 1H)， 8.56(d， 1H)， 8.84(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 238
实施例 4
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.73(d， 1H)， 7.09(m， 2H)， 7.55(m， 2H)， 8.17(d， 1H)， 8.55(d， 1H)， 8.82(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 238
实施例 5
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.75(d， 1H)， 7.10-7.59(m， 4H)， 8.18(d， 1H)， 8.59(d， 1H)， 8.87(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 238
实施例 6
6- 噻吩 -3- 基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 3- 乙炔基噻吩反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.73(d， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.35(m， 1H)， 7.60(t， 1H)， 8.16(d， 1H)， 8.54(d， 1H)， 8.81(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 226
实施例 7
6-(3- 甲基 - 噻吩 -2- 基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 乙炔基 -3- 甲基噻吩反应，得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.40(s， 3H)， 6.73(d， 1H)， 6.89(d， 1H)， 7.25(d， 1H)， 8.16(d， 1H)， 8.54(d， 1H)， 8.82(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 239
实施例 8
6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 1- 乙炔基环己烯反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.56-1.78(m， 4H)， 2.15-2.30(m， 4H)， 6.28(m， 1H)， 6.68(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.45(d， 1H)， 8.70(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 224
实施例 9
6- 对 - 甲苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 H NMR(CDCL3)， δ： 2.38(s， 3H)， 6.73(d， 1H)， 7.19(d， 2H)， 7.45(d， 2H)， 8.15(d， 1H)， 8.56(d， 1H)， 8.81(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 234
实施例 10
6-(3， 6- 二氢 -2H- 噻喃 -4- 基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 4- 乙炔基 -3， 6- 二氢 -2H- 噻 喃反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.52-2.56(m， 2H)， 2.80(t， 2H)， 3.30(m， 2H)， 6.42(m， 1H)， 6.70(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.45(d， 1H)， 8.71(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 242
实施例 11
6-(3， 5- 二氟 - 苯基乙炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 3， 5- 二氟苯基乙炔反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.74(d， 1H)， 6.87(m， 1H)， 7.06-7.10(m， 2H)， 8.19(d， 1H)， 8.55(d， 1H)， 8.84(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 256
实施例 12
4- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 基乙炔基 -3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 4- 乙炔基 -3， 6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 羧酸叔丁酯反应， 得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)， δ： 1.48(s， 9H)， 2.35(m， 2H)， 3.56(t， 2H)， 4.05(m， 2H)， 6.19(m， 1H)， 6.71(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.45(d， 1H)， 8.72(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 325
39实施例 13
6- 噻吩 -2- 基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 乙炔基噻吩反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.73(d， 1H)， 7.05(t， 1H)， 7.36(m， 2H)， 8.16(d， 1H)， 8.54(d， 1H)， 8.81(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 226
实施例 14
6-(3- 苯基 - 丙 -1- 炔基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与丙 -2- 炔基苯反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 3.86(s， 2H)， 6.69(d， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)， 8.12(d， 1H)， 8.47(d， 1H)， 8.73(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 234
实施例 15
吗啉 -4- 基 -(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与吗啉反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ，δ ： 3.73-3.97(m ， 8H) ， 7.07(s ， 1H) ， 7.25-7.42(m ， 3H) ， 7.53-7.57(m， 2H)， 8.62(d， 1H)， 8.77(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 332
实施例 16
(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ，δ ： 1.61-1.70(m ， 6H) ， 3.71-3.77(m ， 4H) ， 6.97(s ， 1H) ， 7.38-7.42(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 8.60(d， 1H)， 8.79(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 331
实施例 17
氮杂环庚烷 -1- 基 -(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与氮杂环庚烷反应， 得到 酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ，δ ： 1.56-1.87(m ， 8H) ， 3.71-3.75(m ， 4H) ， 7.00(s ， 1H) ， 7.38-7.42(m， 3H)， 7.54-7.59(m， 2H)， 8.60(d， 1H)， 8.79(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 345
实施例 18
(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )-(4- 苯基 - 哌啶 -1- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与 4- 苯基哌啶反应， 得 到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。40CN 102471334 A
1说明书31/70 页H NMR(CDCL3)， δ： 1.74-2.05(m， 4H)， 2.78-2.97(m， 2H)， 3.24(m， 1H)， 4.56(m， 1H)， 4.94(m， 1H)， 7.04(s， 1H)， 7.24-7.42(m， 8H)， 7.55-7.58(m， 2H)， 8.61(d， 1H)， 8.80(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 407
实施例 19
(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与吡咯烷反应， 得到酰 胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.92-2.02(m， 4H)， 3.72(t， 2H)， 3.92(t， 2H)， 7.17(s， 1H)， 7.38-7.42(m， 3H)， 7.54-7.59(m， 2H)， 8.60(d， 1H)， 8.78(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 317
实施例 20
(1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲 酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与 2， 3- 二氢 -1H- 异吲 哚反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 5.08(s， 2H)， 5.38(s， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.38-7.42(m， 3H)， 7.55-7.59(m， 2H)， 8.64(d， 1H)， 8.87(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 365
实施例 21
1-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羰基 )- 哌啶 -4- 酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与哌啶 -4- 酮反应， 得到 酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.57-2.64(m， 4H)， 4.10(t， 2H)， 4.23(t， 2H)， 7.14(s， 1H)， 7.39-7.42(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 8.64(d， 1H)， 8.80(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 345
实施例 22
4-[2-( 哌啶 -1- 羰基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -6- 基乙炔基 ]-3， 6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 羧酸叔丁酯
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与 4- 乙炔基 -3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯反应， 得到良好总 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.47(s， 9H)， 1.57-1.1.69(m， 6H)， 2.35(m， 2H)， 3.55(t， 2H)， 3.65-3.75(m， 4H)， 4.04(q， 2H)， 6.20(m， 1H)， 6.94(s， 1H)， 8.48(d， 1H)， 8.68(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 436
实施例 23
(4- 羟 基 -4- 甲 基 - 哌 啶 -1- 基 )-(6- 苯 基 乙 炔 基 - 吡 唑 并 [1， 5-a] 嘧 啶 -2- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与 4- 羟基 -4- 甲基哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.32(s， 3H)， 1.57-1.74(m， 4H)， 3.38(m， 1H)， 3.61(m， 1H)， 4.10(m， 1H)， 4.43(m， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.39-7.42(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 8.61(d， 1H)， 8.80(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 361
实施例 24
(4- 羟基 - 哌啶 -1- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与 4- 羟基哌啶反应， 得 到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ， δ： 1.57-1.70(m ， 2H) ， 1.85-2.10(m ， 2H) ， 3.42-3.58(m ， 2H) ， 4.03(m， 1H)， 4.13-4.28(m， 2H)， 7.01(s， 1H)， 7.39-7.42(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 8.61(d， 1H)， 8.79(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 347
实施例 25
(1- 甲基 -3， 4- 二氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 )-(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧 啶 -2- 基 )- 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与 1- 甲基 -1， 2， 3， 4- 四 氢 - 异喹啉反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题 化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.61-1.69(m， 3H)， 2.83(m， 1H)， 3.05-3.40(m， 1H)， 3.57(m， 1H)， 4.48 和 4.84( 均为 dd， 1H)， 5.58 和 5.82( 均为 q， 1H)， 7.02(s， 1H)， 7.06-7.21(m， 3H)， 7.39-7.42(m， 4H)， 7.55-7.58(m， 2H)， 8.62(d， 1H)， 8.82(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 393
实施例 26
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸环己基酰胺
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与环己基胺反应， 得到酰 胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.15-1.39(m， 5H)， 1.57-1.72(m， 4H)， 1.97(m， 2H)， 3.94(m， 1H)， 6.90(d， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.32-7.34(m， 3H)， 7.48-7.50(m， 2H)， 8.52(d， 1H)， 8.65(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 345
实施例 27
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸环戊基酰胺
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与环戊基胺反应， 得到酰 胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.55-1.77(m， 6H)， 2.09(m， 2H)， 4.41(m， 1H)， 6.99(d， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.38-7.40(m， 3H)， 7.54-7.57(m， 2H)， 8.58(d， 1H)， 8.70(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 331
实施例 282-(4- 氟 - 苯基 )-6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -2-(4- 氟 - 苯基 )- 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶与苯基乙炔反 应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ，δ ： 6.96(s ， 1H) ， 7.13-7.21(m ， 2H) ， 7.38-7.41(m ， 3H) ， 7.55-7.58(m， 2H)， 7.93-8.00(m， 2H)， 8.56(d， 1H)， 8.79(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 314
实施例 29
6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.54(d， 1H)， 7.19(dd， 1H)， 7.35-7.38(m， 3H)， 7.53-7.58(m， 3H)， 8.00(d， 1H)， 8.68(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 219
实施例 30
6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶与 1- 乙炔基环己烯反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.60-1.74(m， 4H)， 2.14-2.23(m， 4H)， 6.24(m， 1H)， 6.49(d， 1H)， 7.08(dd， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 8.55(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 223
实施例 31
6- 对 - 甲苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.38(s， 3H)， 6.53(d， 1H)， 7.17(d， 2H)， 7.44(d， 2H)， 7.50(dd， 1H)， 7.98(d， 1H)， 8.68(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 233
实施例 32
(6- 苯基乙炔基 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.57-1.69(m， 6H)， 3.77(m， 4H)， 6.81(s， 1H)， 7.22(dd， 1H)， 7.35-7.38(m， 3H)， 7.50-7.57(m， 3H)， 8.62(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 330
实施例 33
6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与苯基乙炔反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.40-7.43(m， 3H)， 7.56-7.60(m， 2H)， 8.55(s， 1H)， 8.93(d，1H)， 8.99(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 221
实施例 34
6- 噻吩 -2- 基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 乙炔基噻吩反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.07(dd， 1H)， 7.41(m， 2H)， 8.55(s， 1H)， 8.91(d， 1H)， 8.98(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 227
实施例 35
6- 对 - 甲苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.40(s， 3H)， 7.21(d， 2H)， 7.46(d， 2H)， 8.54(s， 1H)， 8.91(d， 1H)， 8.97(d， 1H)。 LC/MS(M+H)+ ＝ 235
实施例 36
(6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得 到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3) ， δ： 1.63-1.70(m， 6H) ， 3.67-3.79(m ， 4H) ， 7.40-7.43(m ， 3H) ， 7.58-7.61(m， 2H)， 8.97(m， 2H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 332
实施例 37
6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.37-7.40(m， 3H)， 7.54-7.61(m， 2H)， 7.62(dd， 1H)， 7.75(d， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.79(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 220
实施例 38
6- 苯基乙炔基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.38-7.40(m， 3H)， 7.55-7.61(m， 2H)， 8.46(d， 1H)， 8.93(d， 1H)， 9.32(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 237 实施例 39 7- 苯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.40-7.46(m， 3H)， 7.60-7.65(m， 2H)， 8.56(d， 1H)， 8.97(d， 1H)， 9.04(d， 1H)， 9.26(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 232
实施例 40
7- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 1- 乙炔基环己烯反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 1.60-1.76(m， 4H)， 2.16-2.29(m， 4H)， 6.38(m， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.93(d， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.14(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 236
实施例 41
3- 苯基乙炔基 -[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合 物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.39-7.41(m， 3H)， 7.61-7.64(m， 3H)， 8.39(dd， 1H)， 8.51(d， 1H)， 9.00(dd， 1H)， 9.05(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 231
实施例 42
6- 苯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.38-7.40(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 2H)， 8.03(d， 1H)， 8.36(s， 1H)， 8.79(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 221
实施例 43
(6- 苯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与苯基乙炔反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.74(m， 6H)， 3.80(m， 2H)， 4.08(m， 2H)， 7.38-7.41(m， 3H)， 7.56-7.61(m， 2H)， 8.05(d， 1H)， 8.81(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 332
实施例 44
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.32-7.37(m， 1H)， 7.47-7.56(m， 3H)， 8.90(s， 1H)， 8.94(s， 1H)， 9.80(s， 1H)。LC/MS(M+H)+ ＝ 255
实施例 45
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.30-7.42(m， 2H)， 7.52-7.74(m， 2H)， 8.86(d， 1H)， 8.98(d， 1H)， 9.81(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 255
实施例 46
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.09(t， 2H)， 7.56(m， 2H)， 8.45(s， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.34(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 255
实施例 47
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 3- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.35-7.39(m， 1H)， 7.47-7.57(m， 3H)， 8.78(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 9.85(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 239
实施例 48
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 2- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.31-7.43(m， 2H)， 7.55(m， 1H)， 7.71(m， 1H)， 8.78(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 9.88(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 239
实施例 49
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.35(t， 2H)， 7.70(m， 2H)， 8.77(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 9.82(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 239
实施例 50
[6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.66-1.72(m， 6H)， 3.70(m， 2H)， 3.80(m， 2H)， 7.13-7.17(m， 1H)， 7.27-7.30(m， 1H)， 7.37-7.41(m， 2H)， 8.96(d， 1H)， 9.00(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 350
实施例 51
[6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.62-1.74(m， 6H)， 3.70(m， 2H)， 3.80(m， 2H)， 7.15-7.22(m， 2H)， 7.43(m， 1H)， 7.57(m， 1H)， 8.98(d， 1H)， 9.01(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 350
实施例 52
[6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 嘧啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.66-1.73(m， 6H)， 3.71(m， 2H)， 3.80(m， 2H)， 7.12(t， 2H)， 7.58(m， 2H)， 8.95(s， 1H)， 8.98(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 350
实施例 53
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与 3- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.32-7.37(m， 1H)， 7.45-7.55(m， 3H)， 7.80(d， 1H)， 7.93(d， 1H)， 8.62(s， 1H)， 9.39(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 238
实施例 54
6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与 2- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.32(t， 1H)， 7.39(t， 1H)， 7.53(m， 1H)， 7.69(m， 1H)， 7.79(d， 1H)， 7.92(d， 1H)， 8.63(s， 1H)， 9.41(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 238
实施例 55
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得 到良好产率的标题化合物。47CN 102471334 A
1说明书38/70 页H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.33(t， 2H)， 7.68(m， 2H)， 7.79(d， 1H)， 7.93(d， 1H)， 8.60(s， 1H)， 9.36(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 238
实施例 56
[6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.66-1.70(m， 6H)， 3.66(m， 2H)， 3.79(m， 2H)， 7.29-7.39(m， 3H)， 7.54-7.58(m， 2H)， 7.65(d 1H)， 7.74(d， 1H)， 8.76(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 331
实施例 57
[6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 1.58-1.65(m， 6H)， 3.42(m， 2H)， 3.65(m， 2H)， 7.35(m， 1H)， 7.46-7.56(m， 3H)， 7.86(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 9.41(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 348
实施例 58
[6-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 1.49-1.65(m， 6H)， 3.42(m， 2H)， 3.66(m， 2H)， 7.30-7.42(m， 2H)， 7.54(m， 1H)， 7.70(m， 1H)， 7.86(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 9.43(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 348
实施例 59
[6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮
依据一般程序 1， 使 [6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲 酮与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 1.49-1.65(m， 6H)， 3.42(m， 2H)， 3.65(m， 2H)， 7.33(t， 2H)， 7.69(m， 2H)， 7.85(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 9.39(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 348
实施例 60
7-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.36-7.41(m， 1H)， 7.54-7.59(m， 3H)， 8.79(s， 1H)， 9.15(d，2H)， 9.31(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 250
实施例 61
7-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl 3) ， δ： 7.16-7.23(m ， 2H) ， 7.39-7.45(m ， 1H) ， 7.60-7.64(m ， 1H) ， 8.61(s， 1H)， 8.99(s， 1H)， 9.07(s， 1H)， 9.29(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 250
实施例 62
7-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.12(t， 2H)， 7.62(m， 2H)， 8.56(s， 1H)， 8.98(s， 1H)， 9.06(s， 1H)， 9.26(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 250
实施例 63
[7- 苯基乙炔基 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 1， 使 [7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮与 苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+ ＝ 343
实施例 64
[7-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 1， 使 [7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+ ＝ 361
实施例 65
[7-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 1， 使 [7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+ ＝ 361
实施例 66
[7-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 1， 使 [7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -3- 基 ]- 哌啶 -1- 基 - 甲酮与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+ ＝ 361
实施例 67
3-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 3- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 H NMR(CDCl3)， δ： 7.10-7.15(m， 1H)， 7.31-7.42(m， 3H)， 7.66(t， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.53(s， 1H)， 9.03(d， 1H)， 9.07(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 249
实施例 68
3-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 2- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题 化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.32-7.42(m， 2H)， 7.54-7.60(m， 3H)， 7.77(m， 1H)， 7.86(m， 1H)， 8.49(d， 1H)， 8.65(s， 1H)， 9.08(d， 1H)， 9.13(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 249
实施例 69
3-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题 化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.11(t， 2H)， 7.59-7.67(m， 3H)， 8.41(d， 1H)， 8.51(s， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.05(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 249
实施例 70
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶与 4- 氟苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.04-7.13(m， 2H)， 7.52-7.59(m， 2H)， 8.01(d， 1H)， 8.37(s， 1H)， 8.78(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 239
实施例 71
6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶与 1- 乙炔基环己烯反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.64-1.69(m， 4H)， 2.17-2.24(m， 4H)， 6.29(m， 1H)， 7.89(s， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.66(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 225
实施例 72
(6- 环己 -1- 烯基乙炔基 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 )- 哌啶 -1- 基 - 甲酮
依据一般程序 2， 使 6- 溴 - 噁唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 羧酸与哌啶反应， 得到酰胺， 依据一般程序 1， 使其与 1- 乙炔基环己烯反应， 得到良好总产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 1.50-1.73(m， 10H)， 2.16-2.24(m， 4H)， 3.78(m， 2H)， 4.07(m， 2H)， 6.32(m， 1H)， 7.92(d， 1H)， 8.68(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 336
50实施例 73
6-( 间 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与间 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.38(s， 3H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 7.38-7.41(m， 2H)， 8.45(s， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.33(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 251
实施例 74
6-( 对 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.40(s， 3H)， 7.20(d， 2H)， 7.47(d， 2H)， 8.44(s， 1H)， 8.92(s， 1H)， 9.32(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 251
实施例 75
6-( 邻 - 甲苯基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与邻 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.55(s， 3H)， 7.19-7.30(m， 3H)， 7.54(d， 1H)， 8.46(s， 1H)， 8.94(s， 1H)， 9.33(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 251
实施例 76
6-( 吡啶 -4- 基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 4- 乙炔基吡啶反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.60(d， 2H)， 8.68(d， 2H)， 8.95(s， 1H)， 9.00(s， 1H)， 9.82(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 238
实施例 77
6-( 吡啶 -3- 基乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 3- 乙炔基吡啶反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.52(m， 1H)， 8.06(m， 1H)， 8.65(m， 1H)， 8.85(m， 1H)， 8.93(s， 1H)， 8.97(s， 1H)， 9.81(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 238
实施例 78
6-((2， 6- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 2， 6- 二氟苯基乙炔反应， 得到良 好产率的标题化合物。51CN 102471334 A
1说明书42/70 页H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.32(m， 2H)， 7.56-7.64(m， 1H)， 8.91(s， 1H)， 9.00(s， 1H)， 9.82(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 273
实施例 79
6-((2， 4- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 2， 4- 二氟苯基乙炔反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 6.89-6.95(m， 2H)， 7.55(m， 1H)， 8.49(s， 1H)， 8.94(s， 1H)， 9.35(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 273
实施例 80
6-((3， 5- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 3， 5- 二氟苯基乙炔反应， 得到良 好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 6.84-6.90(m， 1H)， 7.07-7.12(m， 2H)， 8.48(s， 1H)， 8.93(s， 1H)， 9.37(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 273
实施例 81
6- 苯基乙炔基 -2- 哌啶 -1- 基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -2- 哌啶 -1- 基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d 6) ， δ： 1.71(b r.m ， 6H) ， 3.68(br.m ， 4H) ， 7.32-7.36(m ， 3H) ， 7.49-7.54(m， 2H)， 7.95(d， 1H)， 8.55(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 320
实施例 82
6-( 对 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.29(s， 3H)， 7.19(d， 2H)， 7.45(d， 2H)， 7.62(d， 1H)， 7.74(d， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.77(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 234
实施例 83
6-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与邻 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.53(s， 3H)， 7.19-7.32(m， 3H)， 7.52(d， 1H)， 7.64(d， 1H)， 7.75(d， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.79(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 234
实施例 842- 呋喃 -2- 基 -6- 苯基乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -2- 呋喃 -2- 基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶与苯基乙 炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 6.58(m， 1H)， 7.20(d， 1H)， 7.36-7.40(m， 3H)， 7.54-7.71(m， 5H)， 8.73(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 286
实施例 85
7-( 对 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.41(s， 3H)， 7.23(d， 2H)， 7.52(d， 2H)， 8.55(s， 1H)， 8.97(s， 1H)， 9.04(s， 1H)， 9.26(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 246
实施例 86
7-( 间 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与间 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.40(s， 3H)， 7.23-7.33(m， 2H)， 7.43-7.46(m， 2H)， 8.56(s， 1H)， 8.97(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 9.26(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 246
实施例 87
7-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与邻 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.59(s， 3H)， 7.22-7.35(m， 3H)， 7.59(d， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.98(s， 1H)， 9.05(s， 1H)， 9.27(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 246
实施例 88
7-( 吡啶 -4- 基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 4- 乙炔基吡啶反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.66(d， 2H)， 8.72(d， 2H)， 8.88(s， 1H)， 9.15(s， 1H)， 9.19(s， 1H)， 9.35(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 233
实施例 89
7-( 吡啶 -3- 基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 3- 乙炔基吡啶反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.37(dd， 1H)， 7.93(d， 1H)， 8.61(s， 1H)， 8.66(d， 1H)， 8.88(s，1H)， 9.00(s， 1H)， 9.08(s， 1H)， 9.29(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 233
实施例 90
4-( 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 -7- 基乙炔基 ) 酚
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与对 - 乙炔基酚反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 6.86(d， 2H)， 7.51(d， 2H)， 8.67(s， 1H)， 9.11(s， 1H)， 9.14(s， 1H)， 9.26(s， 1H)， 10.14(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 247
实施例 91
7-((3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 (3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.42(m， 2H)， 3.87(t， 2H)， 4.30(d， 2H)， 6.36(m， 1H)， 8.47(s， 1H)， 8.96(s， 1H)， 9.04(s， 1H)， 9.17(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 238
实施例 92
2- 甲氧基 -7-( 苯基乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与对 - 乙炔基酚反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 4.08(s， 3H)， 7.48-7.50(m， 3H)， 7.65-7.68(m， 2H)， 8.46(s， 1H)， 8.79(s， 1H)， 9.02(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 262
实施例 93
3-( 对 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与对 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标 题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.41(s， 3H)， 7.19(d， 2H)， 7.52(d， 2H)， 7.64(dd， 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.50(s， 1H)， 9.01(d， 1H)， 9.06(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 245
实施例 94
3-( 邻 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与邻 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标 题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.58(s， 3H)， 7.21-7.36(m， 3H)， 7.64(d， 1H)， 7.67(dd， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.52(s， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.07(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 245
实施例 95
3-( 间 - 甲苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与间 - 甲苯基乙炔反应， 得到良好产率的标 题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.40(s， 3H)， 7.22-7.32(m， 2H)， 7.43-7.46(m， 2H)， 7.65(dd， 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.51(s， 1H)， 9.01(d， 1H)， 9.06(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 245
实施例 96
3-(2， 4- 二氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 2， 4- 二氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 6.91-6.97(m， 2H)， 7.57-7.63(m， 1H)， 7.66(dd， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.54(s， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.07(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 267
实施例 97
3-(3， 5- 二氟 - 苯基乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 3， 5- 二氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 6.86-6.91(m， 1H)， 7.12-7.17(m， 2H)， 7.67(dd， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.53(s， 1H)， 9.03(d， 1H)， 9.06(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 267
实施例 98
3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 )-1， 5- 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 4-( 三氟甲基 ) 苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.65-7.73(m， 5H)， 8.40(d， 1H)， 8.54(s， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.07(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 299
实施例 99
3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 )-1， 5- 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 3-( 三氟甲基 ) 苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.51-7.55(m， 1H)， 7.64-7.7.67(m， 2H)， 7.79(dd， 1H)， 7.88(s， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.53(s， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.07(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 299
实施例 100
3-( 吡啶 -4- 基乙炔基 )-1， 5- 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 4- 乙炔基吡啶反应， 得到良好产率的标题 化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.48(d， 2H)， 7.69(dd， 1H)， 8.43(d， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.68(d， 2H)， 9.04(d， 1H)， 9.08(s， 1H)。LC/MS(M+H)+ ＝ 232 实施例 101 3-( 吡啶 -3- 基乙炔基 )-1， 5- 萘啶 依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 3- 乙炔基吡啶反应， 得到良好产率的标题1化合物。 H NMR(CDCl3)， δ： 7.36(dd， 1H)， 7.68(dd， 1H)， 7.91(d， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 8.71(s， 2H)， 9.03(d， 1H)， 9.08(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 232
实施例 102
5-((1， 5- 萘啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-N- 甲基吡啶 -2- 胺
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 5- 乙炔基 -N- 甲基吡啶 -2- 胺反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 2.98(d， 3H)， 4.84(br.s， 1H)， 6.41(d， 1H)， 7.61-7.70(m， 2H)， 8.39(m， 2H)， 8.46(s， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.03(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 261
实施例 103
5-((1， 5- 萘啶 -3- 基 ) 乙炔基 )-N- 甲基嘧啶 -2- 胺
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 5- 乙炔基 -N- 甲基嘧啶 -2- 胺反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H N M R ( D M S O - d 6 ) ，δ ： 3.35(s， 3H)， 7.76-7.83(m， 2H)， 8.46(d， 1H)， 8.53-8.8.62(m， 3H)， 9.05(d， 1H)， 9.03(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 262
实施例 104
3- 甲基 -6- 苯基乙炔基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶与苯基乙炔反应， 得到 1 良好产率的标题化合物。 H NMR(CDCl3)， δ： 3.93(s， 3H)， 7.35-7.38(m， 3H)， 7.55-7.60(m， 2H)， 8.07(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 8.60(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 234
实施例 105
6-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶与 3- 氟苯基乙炔 1 反应， 得到良好产率的标题化合物。 H NMR(CDCl3)， δ： 3.93(s， 3H)， 7.02-7.07(m， 1H)， 7.24-7.36(m， 3H)， 8.11(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 8.59(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 252
实施例 106(MRZ-13820)
6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶
依 据 一 般 程 序 1， 使 6- 溴 -3- 甲 基 -3H- 咪 唑 并 [4， 5-b] 吡 啶 与 3- 氟 苯 基 乙 1 炔 反 应， 得 到 良 好 产 率 的 标 题 化 合 物。 H NMR(CDCl3)， δ： 3.93(s， 3H)， 7.06(t， 2H)， 7.51-7.58(m， 2H)， 8.09(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.57(d， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 252
实施例 107
7-((2， 6- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 2， 6- 二氟苯基乙炔反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.99-7.04(m， 2H)， 7.35-7.42(m， 1H)， 8.64(d， 1H)， 8.99(d， 1H)， 9.07(d， 1H)， 9.30(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 268
实施例 108
7-((3， 5- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 3， 5- 二氟苯基乙炔反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.88-6.94(m， 1H)， 7.14-7.17(m， 2H)， 8.60(d， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.08(d， 1H)， 9.26(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 268
实施例 109
7-((2， 4- 二氟苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 2， 4- 二氟苯基乙炔反应， 得到 良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 6.94-6.97(m， 2H)， 7.58-7.63(m， 1H)， 8.60(d， 1H)， 8.99(d， 1H)， 9.07(d， 1H)， 9.27(d， 1H) +
LC/MS(M+H) ＝ 268
实施例 110
7-((2- 氟 -4- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 2- 氟 -4- 甲基苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.41(s， 3H)， 6.98-7.02(m， 2H)， 7.48(m， 1H)， 8.59(d， 1H)， 8.98(d， 1H)， 9.06(d， 1H)， 9.28(d， 1H) +
LC/MS(M+H) ＝ 264
实施例 111
7-((3- 氯苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 3- 氯苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.34-7.43(m， 2H)， 7.51(m， 1H)， 7.62， (s， 1H)， 8.58(d， 1H)， 8.99(d， 1H)， 9.07(d， 1H)， 9.27(d， 1H) +
LC/MS(M+H) ＝ 266
实施例 112
7-((4- 氯苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 4- 氯苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 7.40(d， 2H)， 7.56(d， 1H)， 8.57(d， 1H)， 8.98(d， 1H)， 9.06(d， 1H)， 9.26(d， 1H)
LC/MS(M+H)+ ＝ 266
实施例 113
7-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪
依据一般程序 1， 使 7- 溴 - 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪与 4- 氟 -3- 甲基苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCL3)， δ： 2.32(s， 3H)， 7.05(m， 1H)， 7.42-7.49(m， 2H)， 8.55(d， 1H)， 8.97(d， 1H)， 9.05(d， 1H)， 9.25(d， 1H) +
LC/MS(M+H) ＝ 264
实施例 114
3-((2， 6- 二氟苯基 ) 乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 2， 6- 二氟苯基乙炔反应， 得到良好产率的 标题化合物。 1
H NMR(CDCl 3) ， δ： 6.97-7.03(m ， 2H) ， 7.33-7.40(m ， 1H) ， 7.65-7.69(m ， 1H) ， 8.42(d， 1H)， 8.59(d， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.10(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 267
实施例 115
3-((2- 氟 -4- 甲基苯基 ) 乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 2- 氟 -4- 甲基苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl 3 ) ，δ ： 2.41(s ， 3H) ， 6.97-7.01(m ， 2H) ， 7.46-7.53(m ， 1H) ， 7.63-7.67(m， 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.53(d， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.07(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 263
实施例 116
3-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 4- 氟 -3- 甲基苯基乙炔反应， 得到良好产 率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl 3 ) ，δ ： 2.31(s ， 3H) ， 7.02-7.06(m ， 1H) ， 7.41-7.49(m ， 2H) ， 7.63-7.67(m， 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.49(d， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.04(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 263
实施例 117
3-((4- 氯苯基 ) 乙炔基 )-[1， 5] 萘啶
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 4- 氯苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题 化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.38(d， 2H)， 7.56(d， 2H)， 7.64-7.68(m， 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.51(d， 1H)， 9.00(d， 1H)， 9.05(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 265实施例 118 3-((3- 氯苯基 ) 乙炔基 )-[1， 5] 萘啶 依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 3- 氯苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题1化合物。 H NMR(CDCl3)， δ： 7.32-7.40(m， 2H)， 7.51(m， 1H)， 7.62-7.68(m， 2H)， 8.41(d， 1H)， 8.53(d， 1H)， 9.02(d， 1H)， 9.06(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 265
实施例 119
5-((1， 5- 萘啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺
依据一般程序 1， 使 3- 溴 -[1， 5] 萘啶与 5- 乙炔基吡啶 -2- 胺反应， 得到良好产率 的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.06(d， 1H)， 7.87-7.7.90(m， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.37(d， 1H)， 8.52(d， 1H)， 8.64(d， 1H)， 9.11(b r.s， 1H)， 9.14(d， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 247
实施例 120
6-((4- 氯苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 4- 氯苯基乙炔反应， 得到良好 产率的标题化合物。 1
H NMR(DMSO-d6)， δ： 7.55(d， 2H)， 7.66(d， 2H)， 8.92(d， 2H)， 9.80(s， 1H)。 +
LC/MS(M+H) ＝ 271
实施例 121
6-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶
依据一般程序 1， 使 6- 溴 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶与 4- 氟 -3- 甲基苯基乙炔反应， 得到良好产率的标题化合物。 1
H NMR(CDCl3)， δ： 7.02(m， 1H)， 7.36-7.43(m， 2H)， 8.44(d， 1H)， 8.90(d， 1H)， 9.33(s， 1H)。
LC/MS(M+H)+ ＝ 269
表1
代表性药物组合物的实施例 有一般所使用的溶剂、 赋型剂、 助剂和载体的帮助， 本发明化合物可以被加工成片剂、 经涂覆的片剂、 胶囊、 点滴溶液、 栓剂、 注射和灌注制剂等等， 且可以通过口服、 直肠、 肠 胃外和额外的途径而予以医疗上的应用。下面是依据本发明之代表性药物组合物 ：
[1002] (a) 适合口服给予的含有活性成分的片剂可通过常规的片剂技术予以制备。
[1003] (b) 关于栓剂， 为了通过一般步骤而将活性成分并入栓剂内， 可使用在正常室温时 为固体但在或约在体温时则融化的任何普通栓剂基质， 例如聚乙二醇。
[1004] (c) 关于肠胃外 ( 包括静脉内和皮下 ) 无菌溶液， 活性成分与一般含量之常规成分 一起使用， 例如氯化钠和适量之依据常规程序如过滤的二次蒸馏水， 无菌地填充至安瓿或 IV- 点滴瓶， 和高压灭菌处理， 以达无菌。
[1005] 其他的适合药物组合物对本领域技术人员将立即显而易见的。
[1006] 配制剂实施例
[1007] 再次提供下面实施例， 仅用于说明而非用于限制。
[1008] 实施例 1
[1009] 片剂配制剂
[1010] 用于片剂的含有 10 毫克活性成分的适合的配制剂如下 ：
[1011] 实施例 2 片剂配制剂 用于片剂的含有 100 毫克活性成分的另一适合的配制剂如下 ：
[1015] 实施例 3 胶囊配制剂 用于胶囊的含有 50 毫克活性成分的适合的配制剂如下 ：
[1019] 填充在明胶胶囊中。 实施例 4 用于注射的溶液 用于可注射溶液的适合的配制剂为如下 ：
[1024] 实施例 5 液体口服配制剂 用于 1 升口服溶液的适合的配制剂在 1 毫升的混合物中含有 2 毫克活性成分且为如下 ：
[1028] 实施例 6
[1030] 液体口服配制剂
[1031] 用于 1 升液体混合物的另一适合的配制剂在 1 毫升的混合物中含有 20 毫克活性 成分且为如下 ：
[1029] 实施例 7 液体口服配制剂用于 1 升液体混合物的另一适合的配制剂在 1 毫升的混合物中含有 2 毫克活性成 分且为如下 ：
[1036] 实施例 8 气溶胶配制剂 180g 气溶胶溶液包括 ：
[1040] 15mL 溶液被填充至铝气溶胶容器中， 以剂量阀加盖、 以 3.0 巴排净。 实施例 9 TDS 配制剂 100g 溶液包括 ：
[1045] 1.8mL 溶液置于黏着性背衬箔覆盖的纤维网 (fleece) 上。系统由保护衬密封， 该 保护衬将在使用前予以移除。
[1047] 实施例 10
[1048] 纳米粒配制剂
[1049] 10g 聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒包括 ：
[1046] 聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒是通过在作为聚合反应介质的水 /0.1NHCl/ 乙醇混合物中乳液聚合而予以制备。悬浮液中的纳米粒最后在真空下冻干。
[1052] 实施例 11
[1053] 悬浮液配制剂
[1054] 1.0g 悬浮液包括下列 ：
[1055] 用高速率混合器 / 掺混器将羟丙甲纤维素均匀地分散在水中。在羟丙甲纤维素约 1 小时的水合时间之后， 活性成分均匀地掺混进入羟丙甲纤维素溶液中。 可通过羟丙甲纤维 素的数量调整悬浮液的黏度， 获得非常稳定的悬浮液， 其对粒子沉降和粒子黏聚具有非常 缓慢的倾向。
[1057] 实施例 12
[1058] 注射溶液
[1059] 1.0mL 溶液包括 ：
[1056] 通过搅拌和加热使活性成分溶于 DMSO( 溶液 1)。甘露醇溶于 WFI( 溶液 2)。冷却 至室温之后， 通过连续搅拌使溶液 1 与溶液 2 混合。溶液通过过滤和高压灭菌法而无菌化。
[1062] 药理学
[1063] 本发明的活性成分和含有其的药物组合物和使用其的治疗方法以独特和有利的 性质为特征。 化合物和其药物组合物在标准可接受的可靠的试验程序中展现出下面有价值 的性质和特色。
[1064] 方法
[1065] 鉴定 mGluR5 拮抗剂性质的结合试验
[1066] [3H]MPEP(2- 甲基 -6-( 苯基乙炔基 ) 吡啶 ) 结合至皮质膜内 mGluR5 受体的跨膜 变构调节位置
[1067] 大鼠皮质膜的制备 ：
[1068] 将雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (200-250g) 斩首， 且将其脑部快速地移除。皮层被 切开， 且使用玻璃 -Teflon 均质器在 20 倍量的冰冷 0.32M 蔗糖中予以均质化。均质物在 1000x g 离心 10 分钟。颗粒物被丢弃， 且上清液在 20,000x g 离心 20 分钟。得到的颗粒 物再次悬浮于 20 倍量蒸馏水中且在 8000x g 离心 20 分钟。然后， 上清液和血沉棕黄层在 50mM Tris-HCl， pH 8.0 存在下以 48,000x g 离心达 20 分钟。颗粒物之后再次悬浮且在 50mM Tris-HCl， pH 8.0 存在下以 48,000x g 离心达 20 分钟 (2 至 3 或更多次 )。所有的 离心步骤皆在 4℃进行。再次悬浮于 5 倍量的 50mM Tris-HCl， pH 8.0 中， 之后， 膜悬浮液
[1061] 在 -80℃快速冷冻。
[1069] 在试验当天， 膜悬浮液被解冻和通过再次悬浮于 50mM Tris-HCl， pH 8.0 中且在 48,000x g 离心 20 分钟而清洗 4 次， 最后再次悬浮于 50mM Tris-HCl， pH 7.4 中。最终膜 制剂的蛋白质含量 (500-700μg/ml) 依据 Lowry 方法 (Lowry O.H.et al.1951.J.Biol. Chem.193， 256-275) 予以测定。
[1070] [3H]MPEP 试验
[1071] 将 [3H]-MPEP(50.2Ci/mmol， 5nM， Tocris， GB) 加到有 125-250μg 蛋白质 ( 总体积 0.25ml) 和各种浓度试剂的玻璃瓶中开始温育。或者， 以 [3H]-MMPEP(2-(3- 甲氧基苯基乙 炔基 )-6- 甲基吡啶盐酸盐 ) 作为放射性配体进行试验。温育在室温持续 60 分钟 ( 在所使 用的条件下达到平衡 )。加入未标记的 MPEP(10uM) 定义非特异性的结合。使用 Millipore 过滤器系统终止温育。 样品在恒定的真空下于玻璃纤维过滤器上 (Schleicher & Schuell， Germany) 用 4mL 冰冷的试验缓冲液冲洗 2 次。在分离和清洗之后， 将过滤器置入至闪烁液 体 (5mL Ultima Gold， Perkin Elmer， Germany) 中， 且用传统的液体闪烁计数器 (Canberra Packard， Germany) 测定留在过滤器上的放射性活性。
[1072] 特性描述
[1073] 特异性结合极高， 即， 通常＞ 85％， 且实质上与缓冲液 (Tris 或 HEPES， 均为 50mM) 和 pH(6.8-8.9) 无关。有明显的饱和蛋白质相关性， 且针对后续试验所使用的所选择蛋 白 质 的 浓 度 (500-700μg/ml) 在 此 相 关 性 的 线 性 部 分 范 围 内。 冷 的 MPEP 取 代 IC50 为 11.2±0.64nM 的热配体。13.6nM 的 [3H]-MPEP 的 Kd 是通过 Scatchard 分析予以测定， 且依 据 Cheng Prussoff 关用于计算置换剂的亲和力以作为 Kd 值 ( 冷的 MPEP 的 IC50 等于 8.2nM 之 Ki)。Bmax 为 0.56pm/mg 蛋白质。
[1074] MGLUR5 受体的官能性试验
[1075] 用稳定经转染细胞研究细胞内钙
[1076] 稳定地转染以诱导人类促代谢型谷氨酸受体 mGluR5 表现的中国仓鼠卵巢细胞 (CHO-K1 细胞 ) 以密度为 35.000 细胞 / 孔方式被播种在黑色透明底部的 96 孔板内。所使 用的标准生长培养基 (Dulbecco 氏改良的 Eagle Medium， 有 L- 脯胺酸之 DMEM) 包括适当的 诱导物异丙基 -β-D- 硫代半乳糖苷 (thiogalactopyranosid)(IPTG) 以获得最理想的受体 表现。在接种之后的第一天， 生长培养基用重构的 Ca-Kit(Molecular Devices， USA) 交换 且温育 1 小时。Ca-Kit 在含有下述组成的试验缓冲液中重构 ： 20mM HEPES pH 7.4、 谷氨酸 丙酮酸转氨酶、 磷酸吡哆醛和丙酮酸钠于 Hank 氏平衡盐溶液 (HBBS) 中。对受体有激动性 的化合物引起细胞内钙的增加， 其可以使用荧光成像板阅读器 (Molecular Devices) 侦测 荧光信号的增加而予以测定。为了分析其对负效性调节 Ca- 响应的效力， 试验化合物被溶 于最终浓度为 0.5％的 DMSO 中， 且以在线方式加入受体， 5 分钟之后加入激动剂 ( 得到最大 信号的～ 80％之浓度的 L- 使君子氨酸 (quisqualic acid))。类似地， 针对正效性变构调 节剂的特性描述， 将经一系列稀释的测试化合物以在线方式加到含有前述装载染料的细胞 的 384 孔板中且在预温育 5 分钟之后用基础细胞浓度的激动剂 L- 谷氨酸刺激， 得到最大信 号的约 20％。
[1077] 星状细胞温育
[1078] 如 Booher 和 Sensenbrenner(1972， Neurobiology 2(3) ： 97-105) 所 述， 从新生大鼠的皮层制备初代星状细胞培养物。简单地说， 将 Sprague-Dawley 大鼠初生儿 (2-4 天 大 ) 斩首， 且新皮质被切开、 以尼龙过滤器 ( 孔径 80μm) 碎裂和小心地碾磨。细胞悬浮液 涂覆在预涂覆聚 -D- 赖氨酸的烧瓶 (Costar， Netherlands) 上， 且在有补充 10％胎牛血清 (FCS， Sigma， Germany)、 4mM 谷氨酰胺和 50μg/ml 健他霉素 (gentamycin)( 均为 Biochrom， Germany) 的 Dulbecco 氏改良的 Eagle 氏培养基 (DMEM， Invitrogen， Germany) 中于 37℃和 5％ CO2/95％空气的湿润氛围中温育 7 天， 在第 2 天和第 6 天更换培养基。
[1079] 在试管内 7 天 (DIV) 之后， 细胞在 250rpm 摇晃整夜以移除贫树突质神经细胞和 小神经胶质。次一天的星状细胞用 CMF-PBS( 无磷酸钙和磷酸镁的缓冲盐水， Biochrom， Germany) 清 洗 2 次、 胰 蛋 白 酶 化 和 以 密 度 为 40,000 细 胞 / 孔 的 方 式 再 涂 覆 在 预 涂 覆 聚 -D- 赖氨酸之 96- 孔板 (Greiner， Germany) 上， 在建立第 2 次温育后 24 小时， 星状细 ++ 胞用 PBS ( 磷酸盐缓冲盐水， Biochrom， Germany) 清洗且加入由下述所组成的星状细胞 所定义的培养基 (ADM) ： 含有 1x G5- 补充物之 DMEM(Invitrogen， Germany)、 0.5μg/ml 硫 酸乙酰肝素和 1.5μg/ml 纤连蛋白 ( 均为 Sigma， Germany)(Miller et al.， (1993)Brain Res.618(1) ： 175-8)。3 天以后， 培养基被换掉， 且细胞被温育另一 2-3 天， 使得实验结束时 星状细胞为 14-15DIV。
[1080] 免疫细胞化学法
[1081] 进行免疫染色以确认星状细胞标记物的存在， 例如， 胶细胞纤维酸性蛋白 (GFAP)， 及监控 mGluR5 受体的表现。
[1082] 以星状细胞研究细胞内钙
[1083] 在用 mGluR5 激动剂 L- 使君子氨酸刺激后细胞内钙的增加使用荧光成像板阅读器 (FLIPR) 和 Ca-Kit( 均为 Molecular Devices) 予以测量。在加入激动剂或拮抗剂之前， 吸 出培养基， 且细胞在室温用 150μL 装载缓冲液装载 2 小时， 该缓冲液由在氯化钠 (123mM)、 氯化钾 (5.4mM)、 氯化镁 (0.8mM)、 氯化钙 (1.8mM)、 D- 葡萄糖 (15mM) 和 HEPES(20mM)， pH 7.3 下重构的 Ca- 敏感性染料组成。随后， 板被转移至 FLIPR 以侦测再加入 L- 使君子氨酸 (100nM) 之后钙的增加， 作为相对荧光单位 (RFU) 测得。若测试拮抗剂， 则这些化合物先在 室温预温育 10 分钟， 之后再加入各自的激动剂。
[1084] 针对正效性调节剂， 使君子氨酸的浓度 - 响应曲线在有和无 10uM 调节剂存在下进 行， 以测定增强效果 / 激动剂效力增加的程度。之后， 正效性调节剂的浓度 - 响应曲线系在 固定浓度的使君子氨酸存在下进行， 显示出增强效果的最大窗口 ( 通常 10-30nM)。
[1085] 数据分析
[1086] 在加入激动剂之后荧光信号增加反映细胞内钙的增加。细胞数量 / 孔的不一致是 通过使用 FLIPR 操作软件 (Screenworks) 的空间均匀度校正而予以归一化。重复的时间 数据 (n ＝ 3-5) 的平均值被计算且用于图形表示。关于药理评估， 使用最大值减去最小值 (MaxMin) 计算方式测定钙对不同浓度激动剂或拮抗剂的响应的变化。
[1087] 所有的响应 (RFU- 值 ) 以对照 ( ＝最大回应 ) 百分比测定。EC50 和 IC50 值依据对 数公式使用 Prism 4.0(GraphPad Software， USA) 予以计算。本发明化合物的效力 (EC50) 在约 0.5nM 至约 100uM 的范围内。
[1088] 本发明代表性化合物的结果显示于表 A1 和 A2。
[1089] 表 A1( 以稳定经转染的细胞研究细胞内钙 )
[1090] 表 A2( 以经温育的大鼠星状细胞研究细胞内钙 )
[1095] 单胺氧化酶 MAO-B 的抑制作用
[1099] 单胺氧化酶 MAO-B 的抑制作用用来自重组来源 (recombinant source) 的酶予以 测试， 即， 昆虫 Hi5 细胞内所表达的人类酶。在 37℃于温育缓冲液 (100mM 磷酸钾， pH 7.4) 中用酶预温育试验化合物达 15 分钟之后， 与 50uM 犬尿胺的酶催化反应进行 60 分钟。反应 产物 4- 羟基喹啉用光谱荧光测定法定量。此试验所使用的混合媒介物为 1％ DMSO。
[1100] 本发明化合物的效力 (IC50) 在约 0.5nM 至约 100uM 范围内。
[1101] 本发明代表性化合物的结果显示于表 A3。
[1102] 表 A3(MAO-B 试验 )
[1098] 化合物 实施例 46 实施例 60 实施例 61 实施例 81
[1104] 化学名称 6-(4- 氟 - 苯基乙炔基 )- 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶 7-(3- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 7-(2- 氟 - 苯基乙炔基 )- 吡啶并 [2， 3-b] 吡嗪 6- 苯基乙炔基 -2- 哌啶 -1- 基 - 噻唑并 [4， 5-b] 吡啶 IC50[uM] 0.54 0.089 0.037 0.52总之， 由前述， 明显可知 ： 本发明提供本发明化合物的新且有价值的应用和用途， 该化合物包括依据本发明的活性成分， 及其新的药物组合物和其制备方法和用其治疗的方 法。
[1105] 本发明活性剂和其药物组合物的高度活性， 如所报导的试验证明， 基于其在人类 和较低等动物的有价值活性而显示有效性。尚未完成人类的临床评估。将清楚地了解 ： 用 于人类且落在本发明范围内的任何化合物或组合物的分布和销售当然将必须基于政府机 关预先核准， 该政府机关负责且授权通过此类问题的判断。
[1106] 本发明的式 I 化合物表示新类别的 mGluR5 调节剂。鉴于其效力， 其将用于治疗宽 广范围的病症， 特别是 CNS 病症， 其涉及过量的谷氨酸盐所引起的兴奋。
[1107] 这些化合物据此用于治疗活的动物体 ( 特别是人类 ) 的如前面说明书所例示病 症。
[1108] 这些化合物亦用于治疗活的动物体 ( 特别是人类 ) 的征状， 其中特殊病况不一定 存在， 但其中特殊生理参数可通过给予本发明化合物而改善， 包括认知增强。神经保护作用及认知增强亦可通过本发明化合物和 NMDA 受体拮抗剂 ( 比如美金 刚胺和奈美胺 ) 的组合给予而达到。
[1110] 用本发明化合物治疗活的动物体以抑制文中所选择的病痛发展或缓解文中所选 择的病痛的方法， 为如前面任何一般所接受的药学途径所述， 其使用所选择的剂量， 该剂量 对欲待缓解的特殊病痛的缓解是有效的。 本发明化合物在制造供治疗活的动物以抑制所选 择的病痛或病况 ( 特别是易受用族 I mGluR 调节剂治疗影响的病痛或病况 ) 的发展或缓解 所选择的病痛或病况 ( 特别是易受用族 I mGluR 调节剂治疗影响之病痛或病况 ) 所用的药 物的用途以通常方式进行， 其包括使有效量的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂、 赋 型剂或载体掺混的步骤， 和本发明化合物的治疗方法、 本发明化合物的药物组合物和本发 明化合物在制造药物的用途。
[1111] 由掺混活性成分与适当的药学上可接受的赋型剂、 稀释剂或载体所制备的代表性 药物组合物包括片剂、 胶囊、 注射溶液、 液体口服配制剂、 气溶胶配制剂、 TDS 配制剂和纳米 粒配制剂， 因此亦依据前面以制造用于口服、 注射或皮肤使用的药物。
[1112] ＊＊＊＊＊
[1113] 本发明并不限于文中所述的特定实施方式的范围内。 当然本发明除了文中所述那 些之外的各种改良对本领域技术人员而言基于前面描述而将变成显而易见的。
[1114] 文中所引用之所有专利、 申请、 公开、 试验方法、 文献和其他数据在此以引用方式 此并入本文。80