新型抗病毒化合物 技术领域 本发明涉及能应用于治疗如 HIV、 HBV 和 HCV 病毒的新型抗病毒化合物及其制备方 法； 还包括含这些化合物的药物组合以及应用这些化合物的方法。技术背景
尽管以膜蛋白、 逆转录酶 (RT)、 整合酶 (IN) 和蛋白酶 (PR) 为靶标的各种多种抗逆 转录病毒药物的开发对阻止艾滋病在 HIV 感染者中的蔓延取得了重大成就， 然而随之出现 的耐药性、 副作用以及与现有治疗方法之间不相容等问题限制了其广泛使用， 针对艾滋病 全新的、 安全的治疗方案仍然是当前急需解决的课题。目前市场上 20 多个在治疗的 HIV-1 感染的药物中， 19 个是以两个病毒酶中的一个为靶标， 即逆转录酶 (RT) 或蛋白酶 (PR)， 已 获批准的药物耐药病毒株的最终出现降低了治疗方案的选择性和有效性。因此， 艾滋病治 疗领域对开发具有独特作用机制和高效抗病毒活性的新型药物仍然有着急迫的需求。
以全新作用机制抑制艾滋病毒复制周期的新型药物不会与现有的药物产生交叉 耐药性， 这类药物的研发给携带抗 HIV 病毒变异体的病人带来了很大的希望， 对新型的组 合疗法也很有帮助。 此外， 由于艾滋病目前的治疗标准要求为病毒感染者提终生治疗， 开发 高效、 低毒且具有良好安全性 ( 改善安全治疗窗 ) 的新型药物， 将会为艾滋病患者携带者都 提供更多的帮助， 不管其携带野生型还是突变体 / 耐药病毒株。
病毒分子的结构是单个病毒通过多个相对较弱的非共价键相互作用形成的， 从抗 病毒介入这一治疗思路来看， 阻止病毒分子的组装是一个非常具有吸引力的方法。 然而， 由 于缺乏对病毒结构及各亚单元结合方式等方面的了解， 加上没有合适筛选方法， 迄今为止 仅有极少数的病毒组装抑制剂被发现。
艾滋病毒从感染的细胞中以非成熟的、 非传染性的病毒颗粒被释放出来， 这些颗 粒含有在病毒膜下面带大约 5000 个 Gag 分子的球形蛋白外壳。与病毒释放伴随而来的是 由病毒水解酶产生的 Gag 多聚蛋白分步水解过程， 导致了单个成熟的、 具有感染性的病毒 的形成。 该病毒内包含一个圆锥体外壳结构， 并带有基质蛋白 (MA)、 外壳 (CA)、 核外壳 (NC) 和 p6 等结构蛋白， 外加 SP1 和 SP2 二个间隔多肽。尤为重要的是， CA-SP1 蛋白多肽的最后 关键的水解裂分步骤可产成一个成熟的 p24CA 蛋白， 后者可以形成含有成熟病毒核的高度 有序复合物。缺少这一成熟机制， 病毒颗粒将保持其非传染性。
以病毒的成熟作为靶标的若干新机制的抗病毒药物目前已进入临床试验阶段 1-6。 以 HIV-1 外壳蛋白为靶标的抑制剂也有报道， 包括 ： 螺旋肽酶抑制剂 (CAI)7-9， 两个小分子 10 11 抑制剂 CAP-1 和 CAP-2 和几个硫脲为基础的抑制剂 。此外， 也有作用于 HIV 外壳蛋白的 12-16 化合物专利的申请见报 。发明概要
一 方 面， 本 发 明 提 供 的 化 合 物 结 构 如 通 式 I 所 示，
或其对映体、 非对映体、 互变异构体， 或药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中 ： W 可以任选地是带有取代基的 8-10 元双环化合物， 包含碳环或 杂环 ； R1 和 R2 的任一个可以独立表示氢、 或 (C1-C4) 烷基、 羟基、 氟、 或 NRbRc， 或者 R1 和 R2 可 以一起形成 (C3-C5) 环烷基、 或取代的 (C3-C5) 环烷基 ； R3 是苯基、 取代的苯基、 杂环芳基或 取代的杂环芳基 ； R4 是氢、 (C1-C4) 烷基、 或取代的 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 的环烷基、 或取代的 (C3-C7) 的环烷基 ； R5 是 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 取代的环烷基、 (CR8R9)q- 芳基、 (CR8R9) (CR8R9)q- 杂环、 或 (CR8R9)q- 取代的杂环 ； R8 和 R9 的任一个可以独立表示氢、 q- 取代的芳基、 或 (C1-C4) 烷基、 羟基、 氟、 或 NRbRc， Rb 和 Rc 的任一个可以独立表示氢、 烷基、 或取代的烷基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环或取代的杂环 ； 每一个 q 独立表示 0、 1、 2、 3或4； 以及 n 是 1 或 2。 另一方面， 本发明提供了药物组物包含至少一种本申请中描述的化合物， 和药学 上可接受的载体。
再一方面， 本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防某种病毒感染的 方法， 其方法包括对该哺乳动物物种给予治疗有效剂量的本申请中描述的至少一种化合 物。
再一方面， 本发明提供了在有需要的哺乳动物物种中治疗或预防治疗 HIV 感染的 方法， 其方法包括对该哺乳动物物种给予治疗有效剂量的本申请中描述的至少一种化合 物。发明的进一步说明定义
下列是本说明书中所使用术语的定义。除非另外指出， 本文提供的基团或术语的 最初定义适用于本说明书通篇中的单独出现或作为其它基团的一部分出现的该基团或术 语。
术语 “烷基” 是指直链或支链烷烃基 ( 烃基 )， 其包含 1-12 个碳原子， 优选地 1-6 个 碳原子。 “烷基” 的例子包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 异己基、 庚基、 4， 4- 二甲基戊基， 辛基， 2， 2， 4- 三甲基戊基， 壬基， 癸基、 十一烷基， 十二烷基 指的是直链或支链烷基 ( 烃基 )， 其包含 1-4 个碳原子， 如甲基、 等等。术语 “(C1-C4) 烷基” 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 和异丁基。 “取代烷基” 是指烷基中的一个或多个位置 被取代， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不 限于一个或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多卤素取代基， 后者形成如三 氟甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现的每一个 Ra 可以 独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd
可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起 任选地形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂 环或芳基。 上述取代基的例子， 如烷基、 环烷基、 烯基、 炔基、 环烯基、 杂环和芳基其本身也可 以任选地被取代。
术语 “烯基” 是指直链或支链碳氢基含有 2-12 个碳原子和至少一个碳碳双键。 这样的基团的例子包括乙烯基或烯丙基。术语 “C2-C6 烯基” 是指直链或支链的含有 2-6 个碳原子和至少有一个碳碳双键的烃基， 如乙烯基、 丙烯基、 2- 丙烯基、 (E)-2- 丁烯基、 (Z)-2- 丁烯基、 (E)-2- 甲基 -2- 丁烯基、 (Z)-2- 甲基 -2- 丁烯基、 2， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 (Z)-2- 戊烯基、 (E)-1- 戊烯基、 (Z)-1- 己烯基、 (E)-2- 戊烯基、 (Z)-2- 己烯基、 (E)-2- 己 烯基、 (Z)-1- 己烯基、 (E)-1- 己烯基、 (Z)-3- 己烯基、 (E)-3- 己烯基和 (E)-1， 3- 己二烯 基。 “取代烯基” 是指被一个或多个取代基取代的烯基， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可以 结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单 卤素取代基或多卤素取代基， 后者形成如三氟甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即， ＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O) NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现的每一个 Ra 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳 基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起任选地形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可 以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基。上述例举的取代基其自身可以 任选地被取代。
术语 “炔基” 是指直链或支链烃基， 其含有 2-12 个碳原子和至少一个碳碳三键。这 样的基团的例子包括乙炔基。术语 “C2-C6 炔基” 是指直链或支链的含有 2-6 个碳原子和至 少有一个碳碳三键的烃基团， 如乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 1- 戊炔 基、 2- 戊炔基、 1- 己炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基。 “取代炔基” 是指被一个或多个取代基取代 的炔基， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限 于一个或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多卤素取代基， 后者形成如三氟 甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即， ＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现的每一个 Ra 可以 独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起 任选地形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂 环或芳基。所述取代基的例子其自身可以任选地被取代。
术语 “环烷基” 是指完全饱和的环状烃类化合物基团， 包括 1-4 个环， 每个环中含 有 3-8 个碳原子。 “(C3-C7) 环烷基” 是指环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基。 “取代环烷基” 是指环烷基中的一个或多个位置被取代， 尤其是 1-4 个取代基， 可在任何位置上取代。 取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团 ： 如氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多卤 素取代基， 后者如三氟甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 如＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现 的每一个 Ra 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每 一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结 合的 N 原子一起可以形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环 烯基、 炔基、 杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基的例子还包 括螺环连接的或稠合的环取代基， 尤其是螺环连接的环烷基、 螺环连接的环烯基、 螺环连接 的杂环 ( 不包括杂芳基 )、 稠合的环烷基、 稠合的环烯基、 稠合的杂环基或稠合的芳基， 其中 上述环烷基、 环烯基、 杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语 “环烯基” 是指部分不饱和的环状烃基团， 其包括 1-4 个环， 每个环中含有 3-8 个碳原子。这样的基团的例子包括环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基等等。 “取代环烯基” 是指 被一个或多个取代基取代的环烯基， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可以结合的位置上取 代。取代基的例子包括但不限于一个或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多 卤素取代基， 后者形成如三氟甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即， ＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中 在此出现的每一个 Ra 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此 出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与 它们所结合的 N 原子一起任选地形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷 基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基 的例子还包括螺环连接的或稠合的环取代基， 尤其是螺环连接的环烷基、 螺环连接的环烯 基、 螺环连接的杂环 ( 不包括杂芳基 )、 稠合的环烷基、 稠和的环烯基、 稠合的杂环基或稠合 的芳基， 其中上述环烷基、 环烯基、 杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语 “芳基” 是指芳香环状烃基， 具有 1-5 个芳香环， 尤其指单环和双环基团， 如苯 基、 联苯基或萘基。在含有两个或多个芳香环 ( 双环等 ) 时， 芳基基团的芳香环可由单键连 接 ( 如联苯 )， 或稠合 ( 如萘、 蒽等等 )。 “取代芳基” 是指被一个或多个取代基取代的芳基， 优选地 1-3 个取代基， 可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子包括但不限于一个 或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多卤素取代基， 后者形成如三氟甲基或 包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即， ＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O)ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现的每一个 Ra 可以独立表示 氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立 表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起任选地形 成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基。 上述取代基的例子可以任选地被取代。取代基的例子还包括稠合的环取代基， 尤其是稠合 的环烷基、 稠合的环烯基、 稠合的环杂环基或稠合的芳基， 其中上述环烷基、 环烯基、 杂环基 和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语 “碳环” 是指完全饱和或部分饱和的环状烃基， 包括 1-4 个环， 每个环中含有 3-8 个碳原子， 或者芳香环状烃基， 具有 1-5 个芳香环， 尤其指单环或双环基团， 如苯基、 联 苯基或萘基。术语 “碳环” 包括环烷基、 环烯基、 环炔基和上文定义的芳基。术语 “取代碳 环” 是指碳环或者被一个或多个取代基取代的碳环基团， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可 以结合的位置上取代。 取代基的例子包括但不限于上文描述的基团 ： 取代环烷基、 取代环烯 基、 取代环炔基和取代芳基。取代基的例子还包括在任意可以结合的位置上的螺环连接的 或稠合的环取代基， 尤其是螺环连接的环烷基、 螺环连接的环烯基、 螺环连接的杂环 ( 不包 括杂芳基 )、 稠合的环烷基、 稠合的环烯基、 稠合的杂环基或稠合的芳基， 其中上述环烷基、 环烯基、 杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。 术语 “杂环” 或 “杂环的” 是指完全饱和的、 或部分不饱和的、 或完全不饱和的包括 芳香 ( 即， “杂芳基” ) 的环状基团 ( 如 4-7 元单环， 7-11 元双环， 或 8-16 元三环系统 )， 其中 至少有一个杂原子存在于至少有一个含有碳原子的环中。 含有杂原子的杂环基团的每个环 可以带有 1， 2， 3 或 4 个杂原子， 这些杂原子选自氮原子、 氧原子 / 或硫原子， 其中氮原子和 硫原子可以任选地被氧化， 氮原子也可以任选地被季铵化。 ( 术语 “杂芳基离子” 是指含有季 氮原子的并因此带正电荷的杂芳基基团。) 杂环基团可以与该分子的其它部分在环或环系 统的任何杂原子或碳原子处连接。单环杂环的例子包括氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 吡咯基、 吡唑基、 氧杂环丁烷基、 吡唑啉基、 咪唑基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 噁唑基、 噁唑烷基、 异噁唑 烷基、 异噁唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 噻唑烷基、 异噻唑基、 异噻唑烷基、 呋喃基、 四氢呋喃基、 噻嗯基、 噁二唑基、 哌啶基、 哌嗪基、 2- 氧代哌嗪基、 2- 氧代哌啶基、 2- 氧代吡咯烷基、 2- 氧 代吖庚因基、 吖庚因基、 六氢吖庚因基、 4- 哌啶酮基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 三氮 嗪基、 三氮唑基、 四氮唑基、 四氢吡喃基、 吗啡啉基、 硫代吗啡啉基、 硫代吗啡啉亚砜基、 硫代 吗啡啉砜基、 1， 3- 二噁烷基和四氢 -1， 1- 二氧噻吩等等。双环杂环的例子包括吲哚基、 异 吲哚基、 苯并噻唑基、 苯并恶唑基、 苯并氧二唑基、 苯并噻吩基、 苯并 [d][1， 3] 二氧烷基、 2， 3- 二氢苯并 [b][1， 4] 二氧烷基、 奎宁基、 喹啉基、 四氢异喹啉基、 异喹啉基、 苯并咪唑基、 苯 并吡喃基、 二氢吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并二氢呋喃基、 色满基、 香豆素基、 苯并吡喃基、 噌啉 基、 喹喔啉基、 吲唑基、 吡咯并吡啶基、 呋喃并吡啶基 ( 如呋喃并 [2， 3-c] 吡啶基， 呋喃并 [3， 2-b] 吡啶基或呋喃并 [2， 3-b] 吡啶 )、 二氢异吲哚基、 二氢喹唑啉基 ( 如 3， 4- 二氢 -4- 氧 代喹唑啉基 )、 三氮杂吖庚因基、 四氢喹啉基等等。三环杂环的例子包括咔唑基、 苯并吲哚、 菲咯啉基、 吖啶基、 菲啶基、 占吨基等等。
“取代杂环” 和 “取代杂环的” (如 “取代杂芳基” ) 是指被一个或多个取代基取代 的杂环或杂环基团， 优选地 1-4 个取代基， 可在任何可以结合的位置上取代。取代基的例子 包括但不限于一个或多个以下基团 ： 氢， 卤素 ( 例如， 单卤素取代基或多卤素取代基， 后者
形成如三氟甲基或包含 Cl3 的烷基 )、 腈基、 硝基、 氧 ( 即， ＝ O)、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 环烷 基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环、 芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Re、 S( ＝ O)2Re、 P( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2ORe， P( ＝ O)2ORe、 NRbRc、 NRbS( ＝ O)2Re、 NRbP( ＝ O)2Re、 S( ＝ O)2NRbRc、 P( ＝ O)2NRbRc、 C( ＝ O) ORd、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORe， NRdC( ＝ O)NRbRc、 NRdS( ＝ O)2NRbRc、 NRdP( ＝ O)2NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 或 NRbP( ＝ O)2Re， 其中在此出现的每一个 Ra 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基， 在此出现的每一个 Rb、 Rc 和 Rd 可以独立表示氢、 烷基、 环烷基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子 一起可以形成杂环 ； 在此出现的每一个 Re 可以独立表示烷基、 环烷基、 烯基、 环烯基、 炔基、 杂环或芳基。上述取代基的例子其自身可以任选地被取代。取代基的例子还包括在任意可 以结合的位置上的螺环连接的或稠合的环取代基， 尤其是螺环连接的环烷基、 螺环连接的 环烯基、 螺环连接的环杂环基或稠合的环烷基， 稠合的环烯基， 稠合的杂环基， 稠合的芳基， 上述环烷基、 环烯基、 杂环基和芳基取代基其自身可以任选地被取代。
术语 “烷基胺基” 是指带有结构的 -NHR’ 的基团， 其中 R’ 是指卤素、 烷基或取代的 烷基、 环烷基或取代的环烷基， 如本申请中所定义。烷基胺基团的例子包括但不限于甲胺 基、 乙胺基、 正丙胺基、 异丙胺基、 环丙胺基、 正丁胺基、 叔丁胺基、 新戊胺基、 正戊胺基、 己胺 基、 环己胺基等等。 术语 “二烷基胺基” 是指带有结构的 -NRR’ 的基团， 其中 R 和 R’ 每一个都可以独 立的代表烷基或取代的烷基、 环烷基或取代的环烷基、 环烯基或取代的环烯基、 芳基或取代 的芳基、 杂环或取代的杂环， 如本申请中所定义。R 和 R′在二烷基胺片段中可以相同或不 同。二烷基胺基的例子包括但不限于， 二甲胺基、 甲基乙基胺基、 二乙胺基、 甲基丙基胺基、 二 ( 正丙基 ) 胺基、 二 ( 异丙基 ) 胺基、 二 ( 环丙基 ) 胺基、 二 ( 正丁基 ) 胺基、 二 ( 叔丁基 ) 胺基、 二 ( 新戊基 ) 胺基、 二 ( 正戊基 ) 胺基、 二 ( 己基 ) 胺基， 二 ( 环己基 ) 胺基等等。在 某些实例中， R 和 R′连在一起形成一个环状结构。由此产生的环状结构可以是芳香环或非 芳香环。环状二烷基胺基的例子包括但不限于， 氮杂环丙基、 吡咯啉基、 哌啶基、 吗啉基、 吡 咯基、 咪唑基、 1， 3， 4- 三氮唑基和四氮唑基。
术语 “卤素” 或 “卤” 是指氯、 溴、 氟、 或碘。
除非另外说明， 假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可以形成的盐也是在本发明的范围中。除非另有说明， 本发明 中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语 “盐 ( 类 )” ， 指与无机和 / 或有机酸和 碱形成的酸式和 / 或碱式的盐。此外， 当本发明中的化合物含一个碱性片段时， 例如但不限 于吡啶或咪唑， 以及含一个酸性片段时， 例如但不限于羧酸， 其可能形成的两性离子 (“内 盐” ) 也包含在术语 “盐 ( 类 )” 的范围内。优选药学上可接受的 ( 即无毒， 生理可接受的 ) 盐， 虽然其他盐类也有用， 例如可以用在制备过程中可能采用的分离或纯化步骤。 本发明的 化合物可以形成盐， 例如， 化合物 I 与一定量如等当量的酸或碱反应， 在介质中成盐， 例如 在一种可以盐析得介质中， 或在水性介质中再经冷冻干燥成盐。
本发明中含有的碱性片段的化合物， 包括但不限于胺或吡啶或咪唑环， 可以与多 种有机和无机酸形成盐。酸加成盐的例子包括醋酸盐 ( 如用醋酸或三卤代醋酸， 如三氟乙 酸形成的盐 )、 己二酸盐、 藻朊酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢 盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑盐、 樟脑磺酸盐、 环戊烷丙酸盐、 二甘醇酸盐、 十二烷基
硫酸盐、 乙烷磺酸盐、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 盐 酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 羟基乙磺酸盐 ( 如， 2- 羟基乙磺酸盐 )、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺 酸盐、 萘磺酸盐 ( 如， 2- 萘磺酸盐 )、 烟酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 苯丙酸盐 ( 如 3- 苯丙酸盐 )、 磷酸盐、 苦味酸盐、 新戊酸盐、 丙酸盐， 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐 ( 如 与硫酸形成的 )、 磺酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲磺酸盐如对甲苯磺酸盐、 十二烷酸盐等等。
本发明的化合物含有的酸性片段， 包括但不限于羧酸， 可以与多种有机和无机碱 形成盐。 碱加成盐的例子包括铵盐、 碱金属盐如钠、 锂、 钾盐， 碱土金属盐如钙、 镁盐， 和有机 碱形成的盐 ( 如有机胺 )， 如苄星、 二环己基胺、 海巴胺 ( 与 N， N- 二 ( 去氢枞基 ) 乙二胺形 成的盐 )、 N- 甲基 -D- 葡糖胺、 N- 甲基 -D- 葡糖酰胺、 叔丁基胺， 以及和氨基酸如精氨酸、 赖 氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与某些物质形成季铵盐， 如小分子烷基卤化物 ( 如 甲基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物及碘化物 )， 二烷基硫酸盐 ( 如， 硫酸二甲酯、 二乙 酯， 二丁酯和二戊酯 )， 长链卤化物 ( 如癸基、 十二烷基、 十四烷基和十四烷基的氯化物、 溴 化物及碘化物 )， 芳烷基卤化物 ( 如苄基和苯乙基溴化物 ) 等等。
本发明中化合物的前药及溶剂化物也在涵盖的范围之内。 此处术语 “前药” 是指一 种化合物， 在给药于一对象后， 经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、 或盐、 和 / 或溶剂化物。本发明的化合物的溶剂化物包括， 如水合物。
本发明中的化合物、 和盐或溶剂化物， 可以以互变异构的形式存在 ( 例如酰胺或 亚胺醚 )。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
本申请中的化合物的所有立体异构体 ( 例如， 那些由于在多个取代基上的不对称 碳原子而可能存在的立体异构体 )， 包括其对映体形式和非对映形式， 都属于本发明的范 围。本发明中的化合物独立的立体异构体可以， 例如， 实质上不带有其他异构体 ( 例如， 作 为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体， 其具有特定的活性 )， 或者也可以是混合物， 如 消旋体， 或与所有其他或其他选择的立体异构体形成的混合物。 本发明的手性中心可以有 S 或 R 两种构型， 如理论与应用化学国际联合会 (IUPAC)1974 年建议中所定义。外消旋形式 可通过物理方法拆分， 例如分步结晶， 分离或对非对映异构体衍生物进行结晶， 或通过手性 柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过任何合适的方法由外消旋体得到， 包括但不限于 传统的方法， 例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物在制备后， 优选地通过分离和纯化获得一组合物， 其含有重量 含量等于或大于 90％的所述化合物， 例如， 等于或大于 95％， 等于或大于 99％ ( “实质上纯” 的化合物 )， 其然后如本申请所述的那样被使用或制剂。这样的 “实质上纯” 的本发明的化 合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内， 无论是混合物、 纯的或 实质上纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式 (Z) 和反式 (E) 两种烯烃异构体， 以及 环烃或杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中， 可以选择基团和取代基来提供稳定的片段和化合物。
特 定 官 能 团 和 化 学 术 语 定 义 都 详 细 介 绍 如 下。 本 发 明 的 目 中， 化学元素与 Periodic Table of the Elements， CAS version， Handbook of Chemistry and Physics， th 75 Ed. 中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外， 有机化学的基本原则以 及特定官能团和反应性在 “Organic Chemistry” ， Thomas Sorrell， University ScienceBooks， Sausalito ： 1999， 也有说明， 其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。 本发明涵盖所有 这些化合物， 包括其顺式和反式异构体、 R 和 S 对映异构体、 非对映体、 (D) 型异构体、 (L) 型 异构体、 外消旋混合物和其它混合物， 都在本发明的范围内。 另外的不对称碳原子可存在于 某取代基中， 如烷基。所有异构体以及它们的混合物， 都包涵在本发明中。
可以按照本发明使用含有任意异构体比例的异构体混合物。例如， 在只有两个异 构体混合时， 含有 50 ∶ 50， 60 ∶ 40， 70 ∶ 30， 80 ∶ 20， 90 ∶ 10， 95 ∶ 5， 96 ∶ 4， 97 ∶ 3， 98 ∶ 2， 99 ∶ 1， 或 100 ∶ 0 的异构体比例的所有混合物都在本发明范围之内。本专业内一 般技术人员容易理解， 在更复杂的异构体混合物中的类似的比例也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物， 其等同于在此公开的化合物， 除了其一个或 多个原子被一原子取代， 该原子的原子量或质量数不同于自然界中通常发现的原子量或质 量数。可以加入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢， 碳， 氮， 氧， 磷， 硫， 氟和氯同位 2 3 13 11 14 15 18 17 31 32 35 18 36 素， 分别如 H、 H、 C、 C、 C、 N、 O、 O、 P、 P、 S、 F 和 Cl。含有上述同位素和 / 或其他 原子的其它同位素的本发明中的化合物， 或对映体， 非对映体， 互变异构体， 或药学上可接 受的盐或溶剂化物， 都在本发明的范围之内。 本发明中某些同位素标记化合物， 例如那些加 3 14 入了放射性同位素如 H 和 C 的化合物， 可用于药物和 / 或底物的组织分布实验中。优选 3 14 的同位素有氚， 即 H 和碳 -14， 即 C， 因为它们的制备和检测比较容易。此外， 在某些情况 2 下可以优选用较重的同位素如氘， 即 H 进行取代， 因为其很好的代谢稳定性因而可提供某 些治疗优势， 例如在体内增加半衰期或减少所需的用量。同位素标记的化合物通常可以通 过下文批露的方案和 / 或例子中的步骤进行制备， 用易得的同位素标记试剂替换非同位素 的试剂。
如果， 例如， 需要一个本发明的化合物的特定的对映体， 它可以通过不对称合成来 制备， 或用手性辅剂衍生化， 将所产生的非对映混合物分离， 再切断手性辅剂而得到纯的所 需的对映体。另外， 如果分子中含有一个碱性官能团， 如氨基， 或酸性官能团， 如羧基， 可以 用合适的光学活性的酸或碱与之形成非对映异构体盐， 再通过分步结晶或色谱等本领域公 知的手段进行拆分， 然后得到纯的对映异构体。
如本文所述， 本发明中的化合物可被任何数量的取代基或官能团取代。 通常， 术语 “取代” 不论其前面是否有术语 “任选” ， 以及在本发明的化学式中含有的取代基， 是指在指 定结构中用一特定的取代基代替氢自由基。 当在任何指定结构中的多于一个的位置可以被 多于一个的特定取代基取代时， 在每一个位置的所述取代基可以是相同或不同。本文中所 使用的术语 “取代” 包括有机化合物所有允许的取代基。从广义上讲， 允许的取代基包括有 机化合物的非环状的和环状的、 支链的和非支链的、 碳环的和杂环的， 芳香的和非芳香的取 代基。在本发明中， 杂原子如氮可以有氢取代基和 / 或本申请所述的任何允许的有机化合 物的取代基来补充其价态。此外， 所述允许的有机化合物的取代基不会以任何方式限制本 发明。本发明设想到的取代基和可变基团的组合优选那些导致形成稳定化合物的组合， 这 些稳定化合物可用于治疗疾病， 例如传染病或增生性疾病。本申请中术语 “稳定” 优选是指 化合物具有足够的稳定性足以允许其生产， 以及在足以检测的时间里， 优选在足以用于本 申请详述的用途的时间里， 维持化合物结构的完整性。化合物
一 方 面， 本 发 明 提 供 的 化 合 物 结 构 如 通 式 I 所 示，或其对映体、 非对映体、 互变异构体， 或药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中 ： W 可以任选地是带有取代基的 8-10 元双环化合物， 包含碳环或 (C1-C4) 烷基、 羟基、 氟、 或 NRbRc， 或者 R1 和 R2 可以 杂环 ； R1 和 R2 的任一个可以独立表示氢、 一起形成 (C3-C5) 环烷基、 或取代的 (C3-C5) 环烷基 ； R3 是苯基、 取代的苯基、 杂芳基或取代的 杂芳基 ； R4 是氢、 (C1-C4) 烷基、 或取代的 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 的环烷基、 或取代的 (C3-C7) 的环烷基 ； R5 是 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 取代的环烷基、 (CR8R9)q- 芳基、 (CR8R9)q- 取代的 芳基、 (CR8R9)q- 杂环、 或 (CR8R9)q- 取代的杂环 R8 和 R9 的任一个可以独立表示氢、 或 (C1-C4) 烷基、 羟基、 氟、 或 NRbRc ； Rb 和 Rc 的任一个可以独立表示氢、 烷基、 或取代的烷基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以形成杂环或取代的杂环 ； 每一个 q 独立表示 0、 1、 2、 3 或4； 以及 n 是 1 或 2。
在某些例子中 ，W 可从以下结构中选取 ：20CN 102464654 A说是指明书或者 通式 (Id)10/109 页其中 ： 通式 (Ia) 和 (Ib) 中的是指双键或单键 ； Z1， Z2， Z3， Z4， Z5， Z6， Z7， Z8， 和 Z9 的任一个都可以独立代表碳或氮， 而 Z5， Z6， Z7， 和 Z8 中至少一个是碳 ； X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 X7 和 X8 的任一个都可以独立代表碳或氮， 而 X1、 X2、 X3 和 X4 中至少一个是碳， X5、 X6、 X7 和 X8 中至少一个是碳 ； J 是氮或碳 ； L 是氮或氧 ； Q 是氮， 氧 或硫 ； R1 和 R2 的任一个可以独立表示氢或 (C1-C4) 烷基 ； R3 是苯基、 取代的苯基、 杂芳基或 取代的杂芳基 ； R4 是氢、 (C1-C4) 烷基、 或取代的 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 的环烷基、 或取代的 (C3-C7) 的环烷基 ； R5 是 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 取代的环烷基、 (CR8R9)q- 芳基、 (CR8R9) (CR8R9)q- 杂芳基、 或 (CR8R9)q- 取代的杂芳基 ； 每一个 R6 可以独立表示氢、 卤 q- 取代的芳基、 素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 烷基或取代的烷基、 烯基或取代的烯基、 炔基或取代 的炔基、 环烷基或取代的环烷基、 环烯基或取代的环烯基、 杂环或取代的杂环、 芳基或取代 的芳基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Ra、 S( ＝ O)2Ra、 S( ＝ O)2ORa、 NRbRc、 C( ＝ O)ORa、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORa、 NRaC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 (CR8R9) (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CR8R9)q-NRbRc、 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 取代的环烷基、 q-OH、 (CR8R9)q- 苯基或 (CR8R9)q- 取代的苯基、 (CR8R9)q- 杂芳基或 (CR8R9)q- 取代的杂芳基 ； 每一 个 R7 可以独立表示氢、 卤素、 腈基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 烷基或取代的烷基、 烯基或取代 的烯基、 炔基或取代的炔基、 环烷基或取代的环烷基、 环烯基或取代的环烯基、 杂环或取代 的杂环、 芳基或取代的芳基、 (CR8R9)q-OH、 (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CR8R9)q-NRbRc、 (CR8R9) (CH2)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 取代的环烷基、 (CR8R9)q- 苯基或 (CR8R9)q- 取代的 q-NRbC( ＝ O)Ra、 苯基、 (CR8R9)q- 杂芳基或 (CR8R9)q- 取代的杂芳基 ； 每一个 R8 和 R9 可以独立表示氢或 (C1-C4) 烷基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 烷基或取代的烷基、 烯基或取代的烯 基、 炔基或取代的炔基、 环烷基或取代的环烷基、 环烯基或取代的环烯基、 杂环或取代的杂 环、 芳基或取代的芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起任选地形成杂环或取 代的杂环 ； m 和 q 的任一个可以独立表示 0、 1、 2、 3或4； n是1或2； 以及 p 是 0、 1 或 2。
在某些其它特定的例子中， 具有通式 (I) 的化合物可表示为通式 (II) 的结构 ：其中 W、 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 在本申请的上文中已经定义。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (III) 的 结 构 ：其中 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5、 Z6、Z7、 Z8、 Z9、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 m 和 p 在本申请的上文中已经定义。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (IV) 的 结 构 ：其中 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z 5、 Z6、Z8、 Z9、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 p 在本申请的上文中已经定义， m 是 0、 1、 2 或 3。 Z7、
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (V) 的 结 构 ：其中 Z1、 Z2、 Z3、 R1、 R 2、 R3、R5、 R6、 R7 和 p 在本申请的上文中已经定义， m 是 0、 1、 2 或 3。 R4、
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (VI) 的 结 构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R 5、 R6、R7 和 p 在本申请的上文中已经定义， m 是 1、 2 或 3。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (VIa) 的 结 构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、R7 在本申请的上文中已经定义， m 是 1、 2 或 3。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (VII) 的 结 构 ：其中 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5、 Z6、Z7、 Z8、 Z9、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 m 和 p 在本申请的上文中已经定义。
在其它特定的例子中， 具有通式 (I) 的化合物可表示为通式 (VIII) 的结构 ：其中 Z2、 Z3、 Z5、 Z6、 Z7、Z8、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 m 在本申请的上文中已经定义， p 是 1 或 2。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (IX) 的 结 构 ：其中 Z5、 Z 6、 Z 7、 Z 8、 R 1、 R2、R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 m 在本申请的上文中已经定义， p 是 1 或 2。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XI) 的 结 构 ：其中 R1、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R6、R7 和 m 在本申请的上文中已经定义， p 是 1 或 2。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (Xa) 的 结 构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R 5、 R6、R7 和 m 在本申请的上文中已经定义。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XI) 的 结 构 ：其中 Z5、 Z6、 Z7、 Z8、 R1、 R2、R4、 R5、 R6、 R7 和 m 在本申请的上文中已经定义， p 是 1 或 2。 R3、
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XII) 的 结 构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、R7 和 m 在本申请的上文中已经定义， p 是 1 或 2。
在其它特定的例子中， 具有通式 (I) 的化合物可表示为通式 (XIII) 的结构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、R6、 R7 和 m 在上文中已经定义。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XIV) 的 结 构 ：其中 Z5、 Z6、 Z7、 Z8、 R1、R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 m 在上文中已经定义。 R2、
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XV) 的 结 构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、R7 和 m 上文中已经定义。
在 其 它 特 定 的 例 子 中， 具 有 通 式 (I) 的 化 合 物 可 表 示 为 通 式 (XVI) 的 结 构 ：其中 Z5、 Z 6、 Z 7、 Z8、R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 m 在上文中已经定义。
在其它特定的例子中， 具有通式 (I) 的化合物可表示为通式 (XVII) 的结构 ：其中 R1、 R 2、 R 3、 R4、R5、 R6、 R7 和 m 在上文中已经定义。
在其它特定的例子中， 具有通式 (I) 的化合物可表示为通式 (XVIII) 的结构 ：其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、R7 和 m 在上文中已经定义。 R6、
在某些例子中， W 是指 8-10 元的双环的碳环或杂环， 其中带有 1 到 6 个取代基， 这些取代基选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一 个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Ra、 S( ＝ O)2Ra、 S( ＝ O)2ORa、 NRbRc、 C( ＝ O)ORa、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORa、 NRaC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 (CR8R9)q-OH、 (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CR8R9)q-NRbRc、 (CR8R9) (CR8R9)q- 苯基和 (CR8R9)q- 杂芳基 ； 其中 R8 和 R9 的任一个可以独立表示氢或 q- 环烷基、 (C1-C4) 烷基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合 的 N 原子一起可以任选地形成杂环， 所述杂环是指 3-10 元的单环或双环的杂环， 其中至少 含有一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
在某些例子中， R1 和 R2 的任一个可独立的代表氢， 在其它一些例子中， R1 和 R2 的 任一个可独立的代表 (C1-C4) 烷基， 还有一些例子中， R1 和 R2 的任一个可独立的代表羟基或 氟， 还有一些例子中， R1 和 R2 的任一个可独立的代表 NRbRc， 其中 Rb 和 Rc 的任一个可以独立 表示氢、 烷基、 或取代的烷基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形 成杂环或取代的杂环。还有一些例子中， R1 和 R2 可以一起形成 (C3-C5) 环烷基、 或取代的 (C3-C5) 环烷基。还有一些例子中， R1 和 R2 可以一起形成环丙基。
在某些例子中， R3 代表苯基。在其它一些例子中， R3 代表取代的苯基。还有一些例 子中， R3 代表杂芳基。还有一些例子中， R3 代表取代的杂芳基。还有一些例子中， R3 代表吡 啶基。还有一些例子中， R3 代表取代的吡啶基。在某些例子中， R3 代表芳基 ( 如苯基 ) 或 杂芳基 ( 如吡啶基 )， 带有 1-4 个取代基， 这些取代基选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自 氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 (CH2)q-OH、 (CH2)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CH2)q-NRbRc、 (CH2) (CH2)q- 取代的 (C3-C7) 环烷基、 (CH2)q- 苯基或 (CH2)q- 取代的苯基、 (CH2) q-(C3-C7) 环烷基、 其中 q 可表示 0、 1、 2、 3 或 4， 此处出现的每一个 Rb 和 Rc q- 杂芳基和 (CH2)q- 取代的杂芳基， 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一 个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以 任选地形成杂环或取代的杂环。
在某些例子中， R4 代表氢。在其它一些例子中， R4 代表 (C1-C4) 烷基。还有一些例 子中， R4 代表甲基。还有一些例子中， R4 代表乙基。
在某些例子中， R5 代表 (CH2)q- 环烷基、 (CH2)q- 取代的环烷基、 (CH2)q- 芳基、 (CH2)26CN 102464654 Aq说明书16/109 页- 取代的芳基、 (CH2)q- 杂芳基、 (CH2)q- 取代的杂芳基， 其中 q 是 0 或 1。在其它一些例子 中， R5 代表芳基、 取代的芳基、 杂芳基、 取代的杂芳基。还有一些例子中， R5 代表苯基或取代 的苯基。还有一些例子中， R5 代表吡啶基或取代的吡啶基。
还有一些例子中， R5 代表芳基 ( 如苯基 ) 或杂芳基 ( 如吡啶基 )， 其中带有 1 到 4 个 取代基， 这些取代基选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 3-10 元的单环或双环的杂环， 其含有 至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Ra、 S( ＝ O)2Ra、 S( ＝ O)2ORa、 NRbRc、 C( ＝ O)ORa、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O) ORa、 NRaC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 (CR8R9)q-OH、 (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CR8R9)q-NRbRc、 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 苯基和 (CR8R9)q- 杂芳基 ； 其中 R8 和 R9 的任一个可以独立表示 氢或 (C1-C4) 烷基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯 基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所 结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环 ； 其中所述杂环是 3-10 元的单环或双环的杂环其含 有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
还有一些例子中， R5 代表苯基或吡啶基， 其中带有 1 到 4 个取代基， 这些取代基选 自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯 基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 (CH2)q-OH、 (CH2)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CH2)q-NRbRc、 (CH2)q-(C3-C7) 环烷基、 (CH2)q- 苯基和 (CH2) 在此出现的每一个 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 q- 杂芳基 ； 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环 ； 其中所述杂环是 3-10 元的单环或 双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
在某些例子中， 每一个 R6 可以独立的代表氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 3-10 元的 单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 ORa、 SRa、 S( ＝ O)Ra、 S( ＝ O)2Ra、 S( ＝ O)2ORa、 NRbRc、 C( ＝ O)ORa、 C( ＝ O)Ra、 C( ＝ O)NRbRc、 OC( ＝ O)Ra、 OC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)ORa、 NRaC( ＝ O)NRbRc、 NRbC( ＝ O)Ra、 (CR8R9)q-OH、 (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷 基、 (CR8R9)q-NRbRc、 (CR8R9)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 苯基或 (CR8R9)q- 杂芳基 ； R8 和 R9 的任一个 可以独立表示氢或 (C1-C4) 烷基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷 基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 杂环或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环， 其中所述杂环是 3-10 元的单环或双环 的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子 ； 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3或 4。
在其它一些例子中， 每一个 R6 可以独立的代表氢、 卤素、 腈基、 硝基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自 氮、 硫和氧之中的杂原子， 苯基、 萘基、 (CH2)q-OH、 (CH2)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CH2)q-NRbRc、 (CH2) (CH2)q- 苯基或 (CH2)q- 杂芳基 ； 在此出现的每一个 Rb 和 Rc 可以独立表示 q-(C3-C7) 环烷基、 氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和 氧之中的杂原子、 或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环， 其中所述杂环是 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂 原子 ； 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
在某些例子中， 每一个 R7 可以独立的代表卤素、 腈基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 烷 基、 烯基、 炔基、 环烷基、 环烯基、 杂环、 芳基、 (CR8R9)q-OH、 (CR8R9)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CR8R9) (CR8R9)q-NRbC( ＝ O)Ra、 (CH2)q- 环烷基、 (CR8R9)q- 苯基、 或 (CR8R9)q- 杂芳基 ； R8 和 R9 q-NRbRc、 的任一个可以独立表示氢、 或 (C1-C4) 烷基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C2-C6) 烯基、 (C2-C6) 炔基、 (C3-C7) 环烷基、 (C3-C7) 环烯基、 杂环， 或芳基， 或 者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成杂环， 其中所述杂环是 3-10 元 的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子 ； 每一个 q 可以独立表 示 0、 1、 2、 3 或 4。
在其它一些例子中， 每一个 R7 可以独立的代表氢、 卤素、 腈基、 硝基、 叠氮基、 三氟 甲基、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫 和氧之中的杂原子， 或芳基、 (CH2)q-OH、 (CH2)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CH2)q-NRbRc、 (CH2)q-NRbC( ＝ O)Ra、 (CH2)q-(C3-C7) 环烷基、 (CH2)q- 苯基或 (CH2)q- 杂芳基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一 个选自氮、 硫和氧之中的杂原子、 或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以 任选地形成杂环， 其中所述杂环是 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫 和氧之中的杂原子 ； 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
在其它一些例子中， 每一个 R7 可以独立的代表卤素、 腈基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲 基、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫和 氧之中的杂原子， 或芳基、 (CH2)q-OH、 (CH2)q-O-(C1-C4) 烷基、 (CH2)q-NRbRc、 (CH2)q-NRbC( ＝ O)Ra、 (CH2)q-(C3-C7) 环烷基、 (CH2)q- 苯基或 (CH2)q- 杂芳基 ； 在此出现的每一个 Ra、 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一 个选自氮、 硫和氧之中的杂原子、 或芳基， 或者所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以 任选地形成杂环， 其中所述杂环是 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少一个选自氮、 硫 和氧之中的杂原子 ； 每一个 q 可以独立表示 0、 1、 2、 3 或 4。
还有一些例子中， 每一个 R7 可以独立的代表 (C1-C4) 烷基。还有一些例子中， R7 可 以独立的代表 (CR8R9)2-NRbC( ＝ O)Ra ； 在此出现的每一个在此出现的每一个 Ra 和 Rb 可以独 立表示氢、 (C1-C4) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 芳基、 或 3-10 元的单环或双环的杂环其含有至少 一个选自氮、 硫和氧之中的杂原子。在某些例子中， R8 和 R9 的任一个可以独立表示氢。
在某些例子中， 在此出现的每一个 Rb 和 Rc 可以独立表示氢、 或 (C1-C4) 烷基， 或者 所述 Rb 和 Rc 与它们所结合的 N 原子一起可以任选地形成 3-8 元杂环其含有至少一个选自 氮、 硫和氧之中的杂原子。
在其它一些例子中， -NRbRc 是指这些可以任选地带有 1 到 3 个取代基， 选自 (C1-C4) 烷基、 OH、 (C1-C4 烷基 )-OH 和 -O-(C1-C4) 烷基。 一方面， 本发明提供一化合物， 其选自实例 1 至 218， 如本文所述。
另一方面， 本发明提供一药学组分， 其包含本文描述的至少一个化合物和在药学 上可接受的载体或稀释剂。
再一方面， 本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法， 该方法包括 将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。在某些例子中， 所述病毒 感染 HIV 病毒的感染。在其它一些例子中， 所述病毒感染是 HBV 病毒感染。还有一些例子 中， 所述病毒感染是 HCV 病毒感染。还有一些例子中， 所述病毒感染是 A 型流感病毒感染， 严重急性呼吸道综合征冠状病毒感染或牛痘病毒感染。
再一方面， 本发明提供了一种在哺乳动物中治疗或预防的 HIV 病毒感染方法， 该方法包括将本文描述的至少一个化合物以治疗有效剂量给药于哺乳动物。缩略语 ACN 乙腈 EA 乙酸乙酯 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 PE 石油醚 DCM 二氯 甲烷 THF 四氢呋喃 HOBt 1- 羟基苯并三氮唑 EDCI 1- 乙基 -3-(3- 二甲胺 基丙基 ) 碳酰亚胺 HBTU 2-(1H- 苯并三氮唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲六氟磷酸盐 HATU 2-(7- 偶氮苯并三氮唑 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲六氟磷酸盐 PyBOP 1H- 苯 并三唑 -1- 基 - 氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐 BOPCl 双 (2- 氧代 -3- 恶唑烷基 ) 次 磷酰氯 BOP 苯并三氮唑 -1- 基氧基三 ( 二甲基氨基 ) 磷鎓六氟磷酸盐 TEA 三 乙胺 DIPEA 二异丙基乙基胺 DMAP N， N- 二甲基 -4- 胺基吡啶 PCC 吡啶氯铬 酸盐 PDC 吡啶重铬酸盐 NBS N- 溴代丁二酰亚胺 NCS N- 氯代丁二酰亚胺 NIS N- 碘代丁二酰亚胺 9-BBN 9- 硼双环 (3， 3， 1)- 壬烷 TsOH 对甲苯磺酸 TFA 三乙胺 CDI N， N′ - 羰基二咪唑 TLC 薄层板色谱法 TsOH 对甲 基苯磺酸 NMP N- 甲基吡咯烷酮 Boc 叔丁氧羰基 DME 乙二醇二甲醚制备 方法
以下是制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是描述性的， 并不表示限制 本领域的技术人员使用其它可能的方法合成此处公开的化合物。 各种方法对本领域技术人 员来说都是明显的。另外， 合成中的多个步骤可以按照其他的顺序或者次序进行从而得到 所需的化合物。在此引用的所有文献都以参考文献的方式并入本文之中。例如， 下面的反 应式是描述性的， 并不限制这里使用的某些原料和实例。
方案 1-10 描述了合成这些中间体的不同方法， 这些方法可以在本发明的化合物 的制备上。 本领域的技术人员可以通过这些方法的各种修饰来实现与发明人下面所描述的 相似的结果。
中 间 体 吲 哚 酸 V’ 可 以 按 照 方 案 1 所 示 进 行 制 备。 方 案1步骤 1取代的硝基化合物 I’ 在醇溶剂如甲醇、 乙醇中， 用 Ranney 镍和水合肼反应， 得到 取代的苯胺化合物 II’ 。步骤 2
取代的苯胺化合物 II’ 在酸如盐酸等的存在下， 与亚硝酸钠反应， 然后在酸如盐酸 等的存在下， 与氯化亚锡反应， 得到取代的苯肼化合物 III’ 。步骤 3
苯肼化合物 III’ 与 4- 氧代戊酸酯在碱， 如碳酸氢钠等的存在下反应， 然后再在 Lewis 酸如氯化锌、 醋酸等存在下反应， 得到取代的吲哚化合物 IV’ 。步骤 4
在碱如氢化钠、 碳酸钾等的作用下， 中间体 IV’ 先与卤化物， 如碘甲烷、 溴乙烷等反 应， 然后加入另一种碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钾等， 得到吲哚酸 V’ 。
中 间 体 吲 哚 酸 化 合 物 VIII’可 以 通 过 如 方 案 2 所 示 进 行 制 备。 方 案
2步骤1II’ 与酮酯化合物， 如乙基 4- 氧代戊酸甲酯， 在碱， 如碳酸氢钠等的存在下反应， 然后再在 Lewis 酸如氯化锌、 醋酸等反应， 得到吲哚化合物 VI’ 。步骤 2
在碱如氢化钠、 氢氧化钠等的存在下， 吲哚化合物 VI’ 与卤乙酰酯， 如溴乙酸乙酯 等反应， 然后用碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾等反应， 得到中间体 VII’ 。步骤 3
如果 VI’ 中 R2 基团是卤原子， 如 Cl 或 Br 等， 化合物 VI’ 与还原剂反应， 如四氢铝 锂， 用钯碳催化氢化， 就能将卤原子还原为氢原子 ； R4 例如酯也能被还原成 R4’ 例如醇， 最终 得到单取代的吲哚 VIII’ .
中 间 体 吲 哚 酸 化 合 物 XIV’ 的 制 备 如 方 案 3 所 示 ：方 案3步骤 1在非质子溶剂如四氢呋喃、 乙醚或二氧六环中， 醛 X’ 与格氏试剂如甲基溴化镁、 乙 基溴化镁反应， 得到醇 XI’ 。步骤 2
醇 XI’ 在丙酮、 DCM 或 DMF 中， 与氧化剂， 如 PCC， PDC， Jones 试剂反应， 得到酮中间 体 XII’ 。步骤 3
酮中间体 XII’ 在诸如 DME、 THF 或二氯乙烷的溶剂中与水合肼反应， 得到吲唑中间 体 XIII’ 。步骤 4
在碱如氢化钠、 氢氧化钠等的存在下， 吲唑化合物 XIII’ 与卤乙酰酯， 如溴乙酸乙 酯等反应， 然后用碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 或氢氧化钾等反应， 得到中间体 XIV’ 。
中间体吲唑酸化合物 XIV’ 的制备如方案 4 所示 ： 方案 4
步骤 1
醛 X’ 在诸如 DME、 THF 或二氯乙烷等溶剂中与水合肼反应， 得到吲唑中间体 XV’ 。步骤 2在 DMF 或 THF 中， 吲唑中间体 XV’ 与卤化试剂如 NBS、 NCS、 单质碘或液溴等反应， 得到卤化物 XVI’ 。步骤 3
在碱如 DIPEA、 TEA 等的存在下， 卤化物 XVI’ 与乙酰氯或乙酸酐反应， 得到中间体 XVII’ 。步骤 4
在如 THF、 DMF、 或 DME 等溶剂中， 中间体 XVII’与乙烯基偶联试剂， 如硼酸、 有 机锡试剂、 格氏试剂或有机锌试剂等反应， 在如钯试剂等催化剂的存在下， 得到偶联产物 XVIII’ 。步骤 5
在如 THF、 DME 等溶剂中， 中间体 XVIII’ 与硼试剂如硼烷或 9-BBN 反应， 然后在碱 如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下， 与双氧水反应， 得到产物 XIX’ 。步骤 6
在碱如氢化钠、 氢氧化钠等的作用下， 吲唑化合物 XIX’ 与卤乙酰酯， 如溴乙酸乙酯 等反应， 然后用碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 或氢氧化钾等反应， 得到中间体 XX’ 。
中 间 体 氮 杂 吲 哚 酸 XXV’ 的 制 备 如 方 案 5 所 示 ： 方 案5步骤 1在非质子溶剂如 THF、 乙醚或二氧六环中， 起始原料 XXI’ 与强碱， 如正丁基锂、 仲 丁基锂、 叔丁基锂反应， 然后加入另一反应物， 如 DMF、 DMA、 或乙酸乙酯反应， 得到氮杂吲哚 中间体 XXII’ 。步骤 2
在 DMF 或 THF 等溶剂中， 氮杂吲哚中间体 XXII’ 与卤化试剂如 NBS、 NCS、 NIS、 单质 碘或液溴等反应， 得到中间体 XXIII’ 。步骤 3
在 THF、 DMF 或 DME 等溶剂中， 中间体 XXIII’ 与偶联试剂， 如硼酸、 有机锡试剂、 格 氏试剂或有机锌试剂等反应， 在催化剂如钯反应剂的存在下， 得到偶联产物 XXIV’ 。步骤 4
在氢化钠、 氢氧化钠等碱的存在下， 吲唑化合物 XXIV’ 与卤乙酰酯， 如溴乙酸乙酯 等反应， 然后用碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 或氢氧化钾等反应， 得到中间体 XXV’ 。
中 间 体 氮 杂 吲 哚 酸 XX IX’ 的 制 备 如 方 案 6 所 示 ：方 案
6步骤 1在碱如氢化钠、 氢氧化钠等的存在下， 氮杂吲哚 XXII’ 与卤化物， 如溴甲烷、 碘甲 烷、 或溴异丙烷等反应， 得到中间体 XXVI’ 。步骤 2
在碱如 TEA、 DIPEA 等的存在下， 中间体 XXII’ 与草酰氯反应， 然后再用醇， 如甲醇、 或乙醇等猝灭， 得到中间体 XXVII’ 。步骤 3
中间体 XXII’ 在催化剂如钯碳的存在下与氢反应， 得到中间体 XXVIII’ 。步骤 4
中间体 XXVIII’ 用碱水解， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾等， 得到氮杂吲哚酸 XXIX’ 。
中 间 体 苯 并 咪 唑 酸 XXV’ 的 制 备 如 方 案 7 所 示 ： 方 案
7步骤 1硝基苯或苯胺类化合物 XXX’ 用混酸如浓硫酸和浓硝酸处理， 得到双硝基中间体 XXXI’ 。步骤 2
取代的二硝基化合物 XXXI’ 在醇溶剂如甲醇、 乙醇中， 用 Ranney 镍和肼或者氢和 钯碳反应， 得到取代的苯胺化合物 XXXII’ 。步骤 3
苯胺化合物 XXXII’ 与羧酸， 如甲酸、 乙酸、 或三氟乙酸等反应， 得到苯并咪唑中间 体 XXXIII’ 。步骤 4
在碱如氢化钠、 氢氧化钠等碱的存在下， 苯并咪唑化合物 XXXIII’ 与卤乙酰酯， 如 溴乙酸乙酯等反应， 然后用碱， 如氢氧化锂、 氢氧化钠、 或氢氧化钾等处理， 得到苯并咪唑酸
XXXIV’ 。
中间体苯并咪唑酸化合物 XXXVIII’ 的制备如方案 8 所示 ： 方案 8步骤 1 在 THF、 DME、 或 DMF 等溶剂中， 苯胺化合物 XXXII’ 与 CDI、 或三光气等反应， 得到苯 并咪唑中间体 XXXV’ 。步骤 2
将苯并咪唑中间体 XXXV’ 与氯化试剂， 如三氯氧磷、 五氯化磷、 或二氯亚砜等反应， 得到中间体 XXXVI’ 。步骤 3
在碱如氢化钠、 氢氧化钠的存在下， 苯并咪唑化合物 XXXVI’ 与卤乙酰酯， 如溴乙酸 乙酯等反应， 然后再用稀酸， 如稀盐酸、 稀硫酸等处理， 得到苯并咪唑酸 XXXVII’ 。步骤 4
在碱如氢化钠、 氢氧化钠等碱的存在下， 苯并咪唑酸 XXXVII’ 与卤化物， 如溴甲烷、 碘甲烷、 或溴异丙烷等反应， 得到中间体 XXXVIII’ 。
中间体胺 XLII’ 的制备如方案 9 所示 ： 方案 9步骤 1 以醇为溶剂， 伯胺 XXXIX’ 与醛如多聚甲醛、 乙醛等反应， 然后再用还原剂如 NaBH4， NaBH3CN or NaBH3OAc 处理， 得到仲胺 XL’ 。步骤 2
以 DCM、 DMF、 THF 等为溶剂， 胺 XL’ 在缩合剂如 HOBt/EDCI、 HATU、 HBTU、 PyBOP、 BOPCl 或 BOP 试剂和碱如 TEA、 DIPEA、 或 DMAP 等的存在下， 与 N-Boc- 苯丙胺酸类似物反应， 得到 胺类化合物 XLI’ 。步骤 3
将中间体 XLI ‘加入到盐酸溶液中， 如盐酸的甲醇溶液、 盐酸的四氢呋喃溶液等， 得 到胺类中间体化合物 XLII’ 。
化 合 物 XLIV’ 的 制 备 如 方 案 10 所 示 ： 方 案
10步骤 1 以 DCM、 DMF、 或 THF 等为溶剂， 酸 XLIII’ 在偶联剂如 HOBT/EDCI、 HATU、 HBTU、 PyBOP、 BOPCl 或 BOP 试剂和碱如 TEA、 DIPEA、 或 DMAP 等的存在下， 与胺 XLII’ 反应， 得到酰胺化合 物 XLIV’ 。
此外， 其他如通式 I 的化合物可由本领域一般技术人员的知识制备得到。另外下 面的例子提供本发明中化合物的其它制备方法。
现在本发明将进一步描述实施范例， 这是本发明的优选实例。这些实例只是描述 而不是将方法限制在此之内。 可以理解还有其他的实施例也落在如后附权利要求所定义的 本发明的精神和范围中。药物组合物
本发明还提供一种药物组合物， 包含本文描述的至少一个化合物或在药学上可接 受的盐或溶剂化物， 以及药学上可接受的载体。
这里所用的短语 “药学上可接受的载体” 是指药学接受的材料、 成份或介质， 如液 体或固体填料、 稀释剂、 辅料、 溶剂或封装材料， 包括从一个器官或身体的某部分携带或运 输主体药学试剂到另一个器官或身体的某部分。每个载体必须是 “可以接受” ， 能兼容制剂 中的其他成分而对病人不造成伤害。 一些可作为药学上可以接受的载体的例子包括 ： 糖， 如 乳糖、 葡萄糖和蔗糖糖 ； 淀粉， 如小麦淀粉和马铃薯淀粉 ； 纤维素及其衍生物， 如羧甲基纤 维素钠、 乙基纤维素、 醋酸纤维素， 粉状两黄蓍胶、 麦芽、 明胶、 滑石粉 ； 辅料， 如可可黄油和 栓剂蜡 ； 油， 如花生油、 棉籽油、 红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油和豆油 ； 甘醇， 如丁二醇 ； 多 元醇， 如甘油、 山梨醇、 甘露醇和聚乙二醇 ； 酯， 如油酸乙酯和月桂酸乙酯 ； 琼脂 ； 缓冲剂， 如 氢氧化镁和氢氧化铝 ； 海藻酸 ； 无热原水 ； 生理盐水 ； 林格氏液 ； 乙醇 ； 磷酸盐缓冲液， 以及 其他无毒的应用在药物制剂的可兼容物质。
如上文所述， 本药物物质的某些实例可以体现为在药学上可接受的盐的形式。在 这方面， 本发明中的术语 “药学接受的盐” ， 指的是本发明化合物的相对无毒的、 化合物的
有机酸和无机酸加成盐。本发明中的这些盐类可以是在最后分离与纯化化合物时现场产 生的， 或本发明中在单个的反应中将纯化的化合物的游离碱形式用合适的有机或无机酸反 应， 从而分离而形成盐。盐的例子包括氢溴酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 硝酸 盐、 醋酸盐、 戊酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 对甲苯磺酸 盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 萘酚盐、 甲磺酸盐、 葡庚糖酸盐、 乳糖酸盐、 和十二烷基磺酸盐等等。( 例子参见 Berge et al.， (1977)“Pharmaceutical Salts” ， J.Pharm.Sci.66 ： 1-19.)
主体化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的传统的无毒盐或季铵盐， 如来 自无毒的有机或无机酸。例如， 这种传统无毒的盐类包括衍生自无机酸的盐， 如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 氨基磺酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐等等 ； 以及从有机酸制备的盐， 如醋酸盐、 丁酸 盐、 琥珀酸盐、 甘醇酸盐、 硬脂酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 抗坏血酸盐、 棕 榈酸盐、 马来酸盐、 羟基马来酸盐、 苯乙酸盐、 谷氨酸盐、 苯甲酸盐、 水杨酸盐、 对氨基苯磺酸 盐、 2- 乙酰氧基苯甲酸盐、 富马酸盐、 甲苯磺酸盐、 甲烷磺酸盐、 乙烷二磺酸氢盐、 草酸盐、 羟 乙基磺酸盐等等。
在其他情况下， 本发明的化合物可能包含一个或更多的酸性官能团， 因此能与药 学上可接受的碱形成与药学上可接受的盐。 在这种情况下术语 “药学上可接受的盐” 指的是 本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。 本发明中的这些盐同样可以是在最后分 离与纯化化合物时现场产生的， 或本发明中在单个的反应中用纯化的化合物的游离酸形式 与合适的有机或无机碱形成的， 如药学接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐， 或氨水、 药学接受的有机伯胺、 仲胺或叔胺。 碱金属盐或碱土盐类的例子包括锂盐、 钠盐、 钾 盐、 钙盐、 镁盐、 铝盐等等。 用于形成碱加成盐的有机胺的例子包括乙胺、 二乙胺、 乙二胺、 乙 醇胺、 二乙醇胺、 哌嗪等等。(( 例子参见 Berge et al.， supra.)
润湿剂， 乳化剂和润滑剂， 如十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁、 聚乙烯氧化物与聚丁烯 氧化物的共聚物， 以及着色剂、 脱模剂、 涂层剂、 甜味剂、 搅味剂和香味剂、 防腐剂和抗氧化 剂也可以存在于所述组合物之中。
本发明的制剂包括那些适用于口腔、 鼻腔、 外用 ( 包括口腔和舌下 )、 直肠、 阴道和 / 或静脉给药的制剂。该配方可以方便地以单元剂型提供， 并可由药学上任何已知的方法 制备。可以与一个载体材料相结合产生单一剂量的活性成份的量， 会因进行治疗的宿主、 特定给药模式的不同而不同。可与载体材料相结合产生单一剂量的有效成份的量， 一般是 该化合物产生治疗效果的剂量。一般来说， 在 100％的范围内， 这一剂量的活性成份介于约 1％ - 约 99％之间， 优选是从约 5％ - 约 70％， 最优是约 10％ - 约 30％。
本发明中制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选 地， 一个或多个辅剂成份相关联的步骤。在一般情况下， 通过将本发明的化合物与液体载 体或固体细末载体、 或两者兼而有之进行均匀的和紧密的关联， 然后， 如有必要再将产品成 形。
本发明的适合口服的制剂可以有以下的形式， 如胶囊、 扁囊剂、 丸剂、 片剂、 含片 ( 通常是蔗糖和金合欢或西黄蓍胶， 有一定的味道 )、 粉剂、 颗粒剂， 或作为一个溶液或在悬 浮在水中或非水性液体， 或作为油包水或水包油的乳状液体， 或作为酏剂或糖浆， 或粒状 ( 使用诸如明胶和甘油， 蔗糖和金合欢的惰性基质 ) 和 / 或漱口水之类， 每个都包含本发明 化合物作为活性成份的一个预定剂量。本发明化合物也可作为大药丸， 膏剂或粘贴膏药。
在发明的口服固体制剂 ( 胶囊、 片剂、 丸剂、 糖衣丸、 粉末、 颗粒等 )， 其有效成份与 一个或多个药学上可接受的载体混合， 如柠檬酸钠或磷酸氢钙， 和 / 或任何以下内容 ： 填料 或填充剂， 如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇 ； 和 / 或硅酸， 粘合剂例如， 羧甲基纤维素钠、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮， 蔗糖和 / 或阿拉伯树胶， 保湿剂， 如甘油 ； 崩解剂， 如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 褐藻酸、 某些硅酸盐、 碳酸钠、 乙醇酸淀粉钠 ； 解缓凝剂， 如石 蜡， 吸收促进剂， 如季铵盐化合物 ； 润湿剂， 如十六醇， 甘油单硬脂酸酯和聚乙烯氧化物 - 聚 丁烯氧化物共聚物 ； 吸收剂， 如高岭土粘土， 膨润土， 润滑剂， 如滑石粉， 硬脂酸钙， 硬脂酸 镁， 固体聚乙二醇， 十二烷基硫酸钠及其混合物 ； 和着色剂。 在胶囊、 片剂、 丸剂的情况下， 药物组合物可能还包括缓冲剂。 相似的固体类型组合物可以在软填充和硬填充胶囊中作为填 充剂， 使用如乳糖或乳汁糖类， 以及高分子量聚乙烯乙二醇之类的填充物。
片剂可以通过压片或压模来制备， 任选地带有一个或多个辅助成份。压片的片剂 可用粘结剂制备 ( 如明胶或羟基丁基甲基纤维素 )， 润滑剂， 惰性稀释剂， 防腐剂， 崩解剂 ( 如乙醇酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠 )， 表面活性或分散剂。压模的片剂可以通过用惰 性液体稀释液增湿的粉末状化合物的混合物， 在一个合适的机器上的压模而成。
片剂以及本发明药物组合物的其他固体制剂， 如糖衣丸， 胶囊剂， 丸剂， 颗粒剂， 可 以任选地用包衣和外壳制备或塑形， 如肠溶包衣， 以及药物制剂领域中已知的其他包衣。 也 可能提供缓慢或控制释放的活性成份的制剂， 例如， 使用羟基丁基甲基纤维素在不同的情 况下提供所需的释放曲线， 其他聚合物基质， 脂质体和 / 或微球。他们可以被消毒， 例如， 通 过一个过滤细菌挡过滤器， 或杀菌试剂加入到无菌固体组合物中， 其可以在使用前溶于无 菌水中， 或其他无菌可注射介质中。 这些组合物也可以任选地含有乳浊剂， 可以是只在或者 优先在胃肠道的某些部分以延迟的方式释放活性物质。 嵌入组合物可以使用的物质包括聚 合物和蜡。活性物质还可以是带有一种或多种上述辅料的微包封的形式。
对本发明的化合物口服液体剂型包括药学上可接受的乳液， 微乳液， 溶液， 悬浮 液， 糖浆和酏剂。除了活性成分， 液体剂型可以含有药学上常用的惰性稀释剂， 例如水或 其他溶剂， 溶解剂和乳化剂， 如乙醇， 异丁醇， 碳酸乙酯， 乙酸乙酯， 苯甲醇， 苯甲酸苄酯， 丁烯乙二醇， 1， 3- 丁二醇， 油 ( 特别是棉籽油， 花生油， 玉米胚芽油， 橄榄油， 蓖麻油， 芝麻 油 )， 甘油， 四氢呋喃醇， 聚乙二醇和脂肪酸酯类山梨醇及其混合物。此外， 环糊精， 如羟丁 基 -beta- 环糊精， 也可用于溶解化合物。
除了惰性稀释剂， 口服成份还可以包括如润湿剂， 乳化剂和悬浮剂， 甜味剂， 搅味 剂， 色素， 香味剂和防腐剂等辅料。
除了活性化合物， 悬浮液可以含有悬浮剂， 例如异硬脂酸乙酯， 聚氧乙烯山梨醇和 山梨醇酯， 微晶纤维素， 铝金属氢氧化物， 膨润土， 琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
本发明治疗直肠或阴道药物组合物制剂可以是栓剂， 它可以由一个或多个本发明 的化合物与一个或多个合适的无刺激性赋形剂或载体混合， 包括， 例如， 可可脂， 聚乙二醇， 一栓剂蜡或水杨酸， 其在室温下是固体， 但在体温下是液体， 因此， 将融化在直肠或阴道腔 和释放本发明的活性药物成分。
适于治疗阴道类疾病的本发明的制剂， 还包括子宫套， 棉球， 膏剂， 凝胶， 膏状， 泡 沫或喷雾制剂。
对于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂， 喷雾剂， 软膏， 油膏， 面霜， 乳液， 凝胶， 溶液， 膏药和吸入剂。 在活性化合物可以在无菌条件下与药学接受的载体， 及可 能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。
除了本发明中的活性化合物外， 药膏， 油膏， 软膏和凝胶中可以包含辅料如动物和 植物脂肪， 油， 蜡， 石蜡， 淀粉， 西黄蓍胶， 纤维素衍生物， 聚乙二醇， 有机硅， 有机膨润土活性 化合物， 硅酸， 滑石粉， 氧化锌， 或它们的混合物。
除了本发明中的化合物外， 粉末和喷剂可以包含的辅料如乳糖， 滑石粉， 硅酸， 氢 氧化铝， 钙硅酸盐和聚酰胺粉， 或这些物质的混合物。喷剂可以额外含有常用的推进剂， 如 氟氯烃和挥发性无取代的碳氢化合物， 如丁烷和丁烯。透皮贴剂对本发明中化合物的向体内的可控传递有额外的好处。 这种剂型可通过 将药物物质溶解或分散在缓冲介质中而形成。 吸收促进剂也可用于增加本发明中的药物物 质对皮肤的穿透量。这种穿透量的速度可以被控制， 通过提供速率控制膜或将化合物分散 在聚合物基质或凝胶中。
眼科制剂， 眼药膏， 粉末， 溶液等等， 也属于本发明的范围之内。
适用于非肠道给药的本发明的药物组合物包括本发明的一个或多个化合物与一 个或多个药学上可接受的无菌生理水溶液或非水溶液， 分散剂， 悬浮剂或乳液， 或无菌粉 末， 它们可以在使用前用无菌可注射溶液或分散剂进行重组， 其可以含有抗氧化剂， 缓冲 剂， 抑菌剂， 能使制剂与目标接受人的血液等渗的溶质， 或悬浮剂或增稠剂。
在某些情况下， 为了延长药效， 优选延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。 这可以通 过使用水溶解度低的晶体或无定形物质的悬浊液来完成。 对药物的吸收速度则取决于其溶 解速率， 同时反过来可能要取决于晶粒尺寸和晶型。 另外， 非肠道给药的药物剂型的延迟吸 收是通过将药物溶解或悬浮在油介质中来实现的。 其中储藏式注射策略之一包括使用聚乙 烯氧化物 - 聚丁烯氧化物共聚物， 其中使用的介质在室温是流体， 在体温时凝固。
通过将主体化合物在生物可降解的聚合物， 如聚胶酯 - 聚乙醇酸胶酯中形成微胶 囊而制成储藏式注射剂型。 根据药物与聚合物的比例， 和使用的聚合物的特殊性质， 可以控 制药物释放速度。其他生物降解聚合物的例子包括多聚原酸酯和多聚酸酐。储藏式注射剂 型还可以通过将药物包埋在脂质体或微乳液而制备， 这与人体组织是相容的。
当本发明的化合物作为药剂给人类和动物进行给药时， 它们可以直接给药或以药 物组合物给药， 药物组合物含有， 例如， 0.1％ -99.5％ ( 更优选地 0.5％ -90％ ) 的活性成分 和药学上可接受的载体。
本发明中的化合物和药物组合物可以应用于组合疗法， 即化合物和药物组合物可 与一个或多个其他所需的药物或医疗程序同时给药， 或者在其之前或之后。在治疗方案中 使用的疗法 ( 治疗或程序 ) 的特定组合将考虑到所需的疗法和 / 或程序的兼容性和需要达 到的治疗效果。优选使用的疗法可以同等程度地实现所需要的效果 ( 例如， 本发明的化合 物可以与另一个抗 HCV 物质同时给药 )， 或者它们可以达到不同的效果 ( 如控制任何不良反 应 )。
本发明的化合物可通过静脉注射， 肌肉注射， 腹腔注射， 皮下注射， 外用， 口服， 或 其他可接受的办法来治疗疾病。 这些化合物可在哺乳动物 ( 例如， 人类， 家畜和家养动物 )， 鸟类， 蜥蜴， 和任何可以兼容这些化合物的其他生物中， 用于治疗关节炎状态。
本发明还提供了药品包装或套件， 包括一个或多个的容器， 装有本发明中的药物 组合物的一个或多个成分。与这类容器任选的关联物可以有说明书， 符合监管药物或生物 制品的生产、 使用或销售的政府机构所规定的形式， 所述说明书反应了所述机构对用于人 类给药的生产、 使用或销售的批准。类似的描述
下面有代表性的例子旨在帮助阐述本发明， 而不是有意或者解释为限制本发明的 范围。 事实上， 根据本文件的全部内容， 包括下列例子， 以及本文中引用的科学文献和专利， 除了那些在本文中出现和描述的以外， 对本发明中多种修改以及许多进一步的实例对本领 域技术人员都会是明显的。 还应当理解， 本文中引用的这些参考文献都以参考的方式并入， 有助于说明本领域的水平。 下面的例子包含了重要的补充信息， 范例和指导， 可根据本发明中各种实施例及类似情况适应修改。实例实例 1
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺实例 1A.2，5- 二甲基苯胺的制备 在 0℃下， Ranney 镍 (1.0mL， 悬浊液 ) 加到 2， 5- 二甲基硝基苯 (5.0g， 33.1mmol， 1.0eq) 甲醇 (50mL) 溶液中， 然后水合肼 (2.0mL， 53.1mmol， 1.8eq， 85 ％水溶液 ) 逐滴加 入， 反应液 0℃下搅拌两个小时至 TLC 检测显示原料消耗完。过滤除去固体， 滤液浓缩后溶 解到乙酸乙酯中并用水和盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 蒸干溶剂， 即得产品 2， 5- 二甲基苯胺 + (3.81g， 31.5mmol， 产率 ： 95％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 122。 实例 1B.1-(2， 5- 二甲基苯基 ) 肼
的制备 2， 5- 二甲基苯胺 (20.0g， 165mmol， 1.0eq) 溶解于 50％ HCl(180mL) 溶液， 冰水浴 冷至 0℃。在温度保持 5℃以下的情况下， NaNO2(11.4g， 165mmol， 1.0eq， 88mL) 水溶液逐滴 加入， 加完后溶液为亮黄色透明液体， 在同样温度中继续搅拌一小时后于 0℃在 40 分钟的 时间里加入 SnCl2(46.8g， 248mmol， 1.5eq) 浓盐酸溶液 (120mL)。反应液升温至室温搅拌 过夜至固体析出， 过滤， 滤渣水洗 (150mL)， 滤液在 0℃加入 NaOH 调节 PH 至碱性， 乙酸乙酯 (200mL) 萃取， 合并有机层， 浓缩， 即得粗品 (14g， 纯度 ： 90％， 产率 ： 64％ )， LC/MS ： m/z M++1
＝ 137。实例 1C.2-(2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯的制备饱 和 NaHCO3(11mL) 溶 液 在 剧 烈 搅 拌 下 加 入 1-(2， 5- 二 甲 基 苯 基 ) 肼 (2.0g， 11.6mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷溶液中 (11mL)， 然后乙酰丙酸乙酯 (1.68g， 11.6mmol， 1.0eq) 加入至上述溶液并室温搅拌 3 小时， TLC(PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 显示反应结束。然后加入水， 并 用 DCM(10mL) 萃取， 用水洗多次， 有机提取物用无水 MgSO4 干燥， 浓缩得浅黄色油状物。 此中 间体与新鲜干燥的 ZnCl2 混合在 140℃干烧过夜， 水和甲醇加入淬灭反应， 混合物经二氯甲 烷萃取， 常规工序后， 硅胶柱层析 (PE ∶ EA ＝ 15 ∶ 1) 纯化粗品， 即可得产品 (560mg， 产率 ： + 21.5％ )， LC/MS ： m/zM +1 ＝ 246。实例 1D.2-(1- 乙基 2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙
酸的制备
在 室 温 下 将 NaH(122mg， 3.05mmol， 2.5eq) 加 入 至 2-(2， 4， 7- 三 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙 酸 乙 酯 (300mg， 1.22mmol， 1.0eq) 的 DMF(3mL) 溶 液 中， 10 分 钟 后 溴 乙 烷 (0.18mL， 2.44mmol， 2.0eq) 加入该反应液中， 室温下搅拌 30 分钟直到原料反应完全。随后 在 0℃下加入水和 NaOH(2M， 3mL) 水溶液， 并于 50℃下搅拌 4 小时， 然后 HCl 加入调节 PH ＝ 5。有固体析出， 过滤收集固体即得产品 (210mg， 产率 ： 70％ ).LC/MS ： m/z M++1 ＝ 246。实例 1E.N- 甲基苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 胺的制备
在 0℃及 N2 保护下在 20 分钟的时间里将正丁基锂 (7.65mL， 15.3mmol) 慢慢加入 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 胺 (2.1g， 15.3mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃溶液 (17mL) 中， 10 分 钟后 MeI(0.95mL， 15.3mmol， 1.0eq) 慢慢于 0℃下在 20 分钟的时间里加入， TLC(PE ∶ EA ＝ 6 ∶ 1) 检测至反应结束， 加水淬灭反应， 真空除去有机溶剂。 乙酸乙酯 (2x30mL) 萃取， 盐水 + 洗 (3x40mL)， 硅胶柱层析纯化， 即得产品 (950mg， 产率 ： 41.3％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 152。 实例 1F.(S)-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 ( 甲胺基 )-1- 氧代 -3- 苯丙 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯的制备向 溶 解 于 DMF(20mL) 中 的 (S)-2-( 叔 丁 基 甲 酸 酯 )-3- 苯 丙 氨 酸 (2.17g， 8.18mmol， 1.3eq)， N- 甲基苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 胺基 (950mg， 6.29mmol， 1.0eq) 中加 入 EDCI(1.8g， 9.43mmol， 1.5eq)， HOBt(1.7g， 12.6mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(1.62g， 12.6mmol， 2.0eq)， 得到的混合物室温下搅拌过夜， 水洗后 EA 萃取， 氯化锂水溶液洗涤 (3x40mL)， 有机 层浓缩、 浓缩， 用 PE 和 EA 进行硅胶柱纯化， 即得产品 (2.2g， 产率 ： 88％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 399。实例 1G.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 -2- 胺基
盐酸盐的制备(S)-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 ( 甲胺基 )-1- 氧代 -3- 苯丙 -2- 基甲酸叔 丁酯 (2.2g， 5.52mmol， 1.0eq) 溶解于 MeOH/HCl(1M， 6mL) 溶液中， 室温下搅拌一小时直到 TLC 指示原料反应完全， 减压除去溶剂得粗品 (2.2g， 产率 ： 98％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 299。 实例 1H.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺的制备
向 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰 2- 胺基盐酸盐
(73mg， 0.245mmol， 1.2eq) 的 DCM(1.5mL) 溶液中加入 2-(1- 乙基 -2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙酸 (50mg， 0.2mmol， 1.0eq)， EDCI(97mg， 0.5mmol， 2.5eq)， HOBt(55mg， 0.41mg， 2.0eq) 和 DMAP(5mg)， 室温下搅拌过夜。反应液用水、 NaHCO3 和 HCl 水溶液分别洗， 有机层 真空浓缩、 混合物用甲醇和水进行制备 HPLC 纯化， 即得产品 (40mg， 产率 ： 50％ )， LC/MS ： m/ + zM +1 ＝ 526， HPLC 保留时间＝ 3.43min(10-90％乙腈和水溶液， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ7.88(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.21-7.12(m， 3H)， 6.92(d， J＝ 8.3Hz， 1H)， 6.86-6.81(m， 2H)， 6.79(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.06(d， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 4.46(s， 1H)， 4.25(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.08(s， 3H)， 2.84(dd， J ＝ 13.4， 4.5Hz， 1H)， 2.70-2.57(m， 4H)， 2.38(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 1.17(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).
化 合 物 2-70 是 使 用 与 实 例 1 相 似 的 制 备 方 法， 以相应的酸和胺为原料制得。实例 2 至 70
1 ( 实例 2) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.46(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.26(ddd， J ＝ 18.0， 14.8， 7.1Hz， 7H)， 7.18-7.08(m， 3H)， 6.99(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.88(t， J ＝ 7.5Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.26(s， 1H)， 4.07(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)，3.83(s， 3H)， 3.44(d， J ＝ 20.4Hz， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.94-2.83(m， 1H)， 2.75-2.60(m， 3H)， 2.23(s， 3H)， 1.98-1.85(m， 2H). 1
( 实例 3) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.49(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.48(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 10.6， 8.1Hz， 2H)， 7.24-7.06(m， 3H)， 7.01(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.96-6.55(m， 4H)， 4.25(dd， J ＝ 13.0， 9.0Hz， 1H)， 4.10(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.62-3.39(m， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.4， 4.7Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 13.5， 9.5Hz， 1H)， 2.27(s， 3H)， 1.18(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实例 4) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.50(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.05(s， 1H)， 7.49(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.34-7.22(m， 4H)， 7.21-7.08(m， 3H)， 6.94(dt， J ＝ 13.6， 8.8Hz， 6H)， 6.82(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.35(s， 2H)， 4.29(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.58-3.43(m， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.95-2.85(m， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.5， 9.7Hz， 1H)， 2.23(s， 3H). 1
( 实例 5) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.51(dd， J ＝ 12.0， 6.3Hz， 2H)， 8.04(s， 1H)， 7.67(dd， J ＝ 9.4， 7.7Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.38-7.23(m， 3H)， 7.23-7.03(m， 3H)， 6.94(dt， J ＝ 29.9， 6.1Hz， 4H)， 6.79(dd， J ＝ 21.5， 8.4Hz， 2H)， 5.41(s， 2H)， 4.28(d， J ＝ 4.3Hz， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.49(d， J ＝ 20.7Hz， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.4， 4.7Hz， 1H)， 2.75-2.66(m， 1H)， 2.27(s， 3H). 1
( 实例 6) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.44(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 8.39(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.46-7.33(m， 4H)， 7.27(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.08(d， J ＝ 6.6Hz， 3H)， 6.99(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 17.2， 6.6Hz， 3H)， 6.78(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 5.41(s， 2H)， 4.41(s， 1H)， 3.52(s， 2H)， 3.16(s， 3H)， 2.83(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.73-2.62(m， 1H)， 2.19(s， 3H). 1
( 实例 7) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.42(d， J ＝ 10.7Hz， 2H)， 8.31(s， 1H)， 7.40(t， J ＝ 8.9Hz， 3H)， 7.34(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.28(s， 4H)， 7.09(d， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.90(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 6.1Hz， 2H)， 5.41(s， 2H)， 4.40(s， 1H)， 3.54(s， 2H)， 3.16(s， 3H)， 2.82(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.72-2.61(m， 1H)， 2.24(s， 3H). 1
( 实例 8) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.52(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 8.38(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 7.5Hz， 3H)， 7.29(dt， J ＝ 28.2， 9.8Hz， 5H)， 7.09(d， J ＝ 6.6Hz， 3H)， 6.98(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.89(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.77(t， J＝ 7.0Hz， 3H)， 5.40(s， 2H)， 4.40(s， 1H)， 3.54(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.83(d， J ＝ 13.3Hz， 1H)， 2.67(s， 1H)， 2.25(s， 3H). 1
( 实例 9) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.94(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 7.13(s， 3H)， 6.72(s， 2H)， 6.62(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.44(s， 1H)， 4.25(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.77(s， 1H)， 2.61(s， 4H)， 2.37(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 1.16(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 10) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.40(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 3H)， 7.28(s， 4H)， 7.13(s， 3H)， 6.99(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.79(s， 2H)， 4.38(s， 1H)， 4.22(s， 2H)， 3.53(s， 2H)， 3.46(s， 2H)， 3.17(d， J ＝ 11.5Hz， 6H)， 2.81(s， 1H)， 2.68(s， 1H)， 2.26(s， 3H). 1
( 实例 11) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.35(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.4Hz， 3H)， 7.34-7.25(m， 5H)， 7.22(s， 4H)， 7.09(s， 3H)， 6.98(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝7.3Hz， 1H)， 6.76(s， 2H)， 4.37(s， 1H)， 4.06(s， 2H)， 3.50(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.80(s， 1H)， 2.64(d， J ＝ 7.9Hz， 3H)， 2.21(s， 3H)， 1.89(s， 2H). 1
( 实例 12) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.39(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.40(t， J ＝ 9.1Hz， 3H)， 7.37-7.24(m， 6H)， 7.22(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 6.5Hz， 3H)， 6.98(t， J ＝ 8.6Hz， 3H)， 6.90(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 5.35(s， 2H)， 4.40(s， 1H)， 3.51(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.83(d， J ＝ 13.6Hz， 1H)， 2.73-2.61(m， 1H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实例 13) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.39(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.22(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.5Hz， 3H)， 7.29(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.12(s， 3H)， 6.99(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.79(s， 2H)， 4.38(s， 1H)， 4.09(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 3.50(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.81(s， 1H)， 2.67(s， 1H)， 2.26(s， 3H)， 1.04(d， J ＝ 6.5Hz， 3H). 1
( 实例 14) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.38(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.7Hz， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.9Hz， 3H)， 7.12(s， 3H)， 7.01(s， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.79(s， 2H)， 4.37(s， 1H)， 3.60(s， 3H)， 3.45(d， J ＝ 16.8Hz， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.80(s， 1H)， 2.67(s， 1H)， 2.25(s， 3H). 1
( 实例 15) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.93(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 59.7， 7.6Hz， 5H)， 7.14(s， 3H)， 6.73(s， 2H)， 6.59(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 6.47(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.47-4.37(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.57(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.85-2.75(m， 1H)， 2.66(s， 4H)， 2.35(s， 3H)， 2.15(s， 3H). 1
( 实 例 16) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.47(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 14.6， 8.1Hz， 2H)， 7.16(d， J ＝ 3.5Hz， 2H)， 7.02(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.87(dd， J ＝ 21.6， 13.6Hz， 4H)， 4.25(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.60(s， 3H)， 3.49(d， J ＝ 15.0Hz， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.90(s， 1H)， 2.73(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 2.26(s， 3H). 1
( 实例 17) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.10-7.95(m， 2H)， 7.46(s， 1H)， 7.25-7.11(m， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 6.59(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.48(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.30(s， 1H)， 3.85(d， J ＝ 2.6Hz， 6H)， 3.58(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.91-2.79(m， 1H)， 2.68(d， J ＝ 20.4Hz， 4H)， 2.38(s， 3H)， 2.16(s， 3H). 1
( 实例 18) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.49(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.31(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.26-7.09(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.89(dd， J ＝ 14.3， 6.5Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.23(t， J ＝ 5.5Hz， 3H)， 3.84(s， 3H)， 3.52(dd， J ＝ 19.8， 14.3Hz， 4H)， 3.19(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.4， 5.0Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.8， 9.4Hz， 1H)， 2.27(s， 3H). 1
( 实例 19) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.16-7.87(m， 2H)， 7.48(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.24-7.09(m， 3H)， 6.85(t， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.43-4.19(m， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.6， 4.9Hz， 1H)， 2.77-2.56(m， 4H)， 2.42(d， J ＝ 23.9Hz， 3H)， 2.18(s， 3H)， 1.17(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实 例 20) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.51(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.48-8.39(m， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.42-7.31(m， 2H)， 7.28(s， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 5.0， 1.9Hz， 3H)， 7.01(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.91(dd， J ＝ 12.9， 7.6Hz， 3H)， 6.82(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.42(s， 2H)， 4.41-4.21(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.49(d， J ＝ 21.1Hz， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.4， 4.9Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.7， 9.7Hz， 1H)， 2.25(s，3H).1 ( 实例 21) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.50(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.45(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 8.05(s， 1H)， 7.50(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.21-7.07(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.96-6.77(m， 6H)， 5.42(s， 2H)， 4.39-4.20(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.53(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.5， 4.6Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 13.3， 9.5Hz， 1H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实 例 22) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.05(s， 2H)， 7.49(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.27(ddd， J ＝ 22.9， 15.4， 7.3Hz， 5H)， 7.16(dd， J ＝ 11.5， 8.2Hz， 3H)， 7.01-6.67(m， 3H)， 6.59(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 4.31(dd， J ＝ 13.4， 8.9Hz， 1H)， 4.26-4.12(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.58(s， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.84(dd， J ＝ 13.8， 4.9Hz， 1H)， 2.73-2.61(m， 3H)， 2.46(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.12(s， 3H)， 1.80(s， 2H). 1
( 实例 23) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.06(d， J ＝ 10.1Hz， 2H)， 7.48(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.19(t， J ＝ 10.8Hz， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.7Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.48-4.10(m， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.33-3.30(m， 2H)， 3.26(s， 3H)， 3.10(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.5， 5.0Hz， 1H)， 2.74-2.64(m， 1H)， 2.60(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.18(s， 3H)， 1.75(s， 2H). 1
( 实例 24) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.05(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 7.48(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.25-7.07(m， 3H)， 6.84(dd， J ＝ 9.1， 3.1Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J＝ 7.4Hz， 1H)， 4.41(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 4.32(dd， J ＝ 12.9， 9.0Hz， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.50(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.20(s， 3H)， 3.10(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.7， 4.9Hz， 1H)， 2.67(dd， J ＝ 13.4， 9.2Hz， 1H)， 2.59(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实例 25) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.46(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 8.07(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.49(d， 1H)， 7.14(s， 3H)， 6.82(dd， J ＝ 33.1， 7.1Hz， 5H)， 6.58(dd， J ＝ 15.0， 7.2Hz， 2H)， 5.58(s， 2H)， 4.45-4.29(m， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.67(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.93-2.79(m， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.72-2.63(m， 1H)， 2.44(s， 3H)， 2.35(s， 3H)， 2.10(s， 3H). 1
( 实例 26) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.44(d， J ＝ 4.5Hz， 1H)， 8.09(t， J ＝ 13.6Hz， 3H)， 7.48(s， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 7.9， 4.6Hz， 1H)， 7.26-7.11(m， 3H)， 7.06(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 8.7Hz， 3H)， 6.58(dd， J ＝ 17.3， 7.3Hz， 2H)， 5.60(s， 2H)， 4.36(d， J ＝ 4.1Hz， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.66(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 13.2， 5.2Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.7， 9.1Hz， 1H)， 2.55(s， 3H)， 2.43(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.12(s， 3H). 1
( 实例 27) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.92(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.53-7.34(m， 3H)， 7.28(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 6.2Hz， 3H)， 6.71(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 6.62(d， J＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.41(t， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 3.58(s， 2H)， 3.50(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.23-3.10(m， 6H)， 2.79(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 2.59(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.19(s， 3H). 1
( 实 例 28) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.91(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 13.3， 7.1Hz， 3H)， 7.35-7.15(m， 7H)， 7.10(s， 3H)， 6.69(s， 2H)， 6.59(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.44(s， 1H)， 4.26-4.08(m， 2H)， 3.57(s， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.77(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 2.64(dt， J ＝ 22.6， 10.4Hz， 3H)， 2.46(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.10(s， 3H)，
1.80(s， 2H). 1
( 实例 29) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.92(s， 1H)， 7.43(d， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 7.29(s， 2H)， 7.13(s， 3H)， 6.72(s， 2H)， 6.60(s， 1H)， 6.51(s， 1H)， 4.43(s， 1H)， 4.26(s， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.32-3.30(m， 2H)， 3.25(s， 3H)， 3.14(s， 3H)， 2.76(s， 1H)， 2.60(s， 4H)， 2.36(s， 3H)， 2.16(s， 3H)， 1.73(s， 2H). 1
( 实例 30) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.45(d， J ＝ 4.5Hz， 2H)， 7.93(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.43(dd， J ＝ 14.5， 7.2Hz， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.09(s， 3H)， 6.90-6.66(m， 4H)， 6.58(dd， J ＝ 16.5， 7.4Hz， 2H)， 5.58(s， 2H)， 4.50(s， 1H)， 3.66(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.79(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.70-2.60(m， 1H)， 2.39(d， J ＝ 27.3Hz， 6H)， 2.09(s， 3H). 1
( 实 例 31) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.44(s， 1H)， 8.10(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.49-7.35(m， 3H)， 7.28(d， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 7.08(d， J ＝ 14.6Hz， 4H)， 6.72(s， 2H)， 6.57(dd， J ＝ 18.6， 7.3Hz， 2H)， 5.59(s， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.64(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.78(s， 1H)， 2.64(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)， 2.39(d， J ＝ 7.4Hz， 6H)， 2.11(s， 3H). 1
( 实例 32) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.55(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.43(dd， J ＝ 14.5， 7.4Hz， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 7.10(s， 3H)， 6.72(s， 2H)， 6.56(dd， J ＝ 16.7， 7.4Hz， 2H)， 6.41(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.60(s， 2H)， 4.49(s， 1H)， 3.65(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.78(s， 1H)， 2.64(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.39(d， J ＝ 16.0Hz， 6H)， 2.12(s， 3H). 1
( 实例 33) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.55(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.66(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.28-7.13(m， 4H)， 6.86(d， J ＝ 8.7Hz， 3H)， 6.56(dd， J ＝ 15.2， 7.2Hz， 2H)， 6.41(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 5.60(s， 2H)， 4.36(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.66(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.4， 4.7Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.2， 9.4Hz， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.37(s， 3H)， 2.13(s， 3H). 1
( 实 例 34) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.52(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.21-7.12(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 14.4， 6.7Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.30-4.20(m， 1H)， 3.98(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.53-3.41(m， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.2， 4.8Hz， 1H)， 2.77-2.66(m， 1H)， 2.29(s， 3H)， 1.10(dt， J ＝ 12.2， 6.2Hz， 1H)， 0.47-0.39(m， 2H)， 0.37-0.30(m， 2H). 1
( 实例 35) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.49(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 14.5， 8.0Hz， 2H)， 7.20-7.13(m， 3H)， 7.02(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.89(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.28-4.23(m， 1H)， 4.18-4.12(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.58(s， 3H)， 3.45(dd， J ＝ 34.7， 14.8Hz， 5H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.8， 5.0Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.6， 9.5Hz， 1H)， 2.47(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.28(s， 3H)， 2.26(s， 6H). 1
( 实例 36) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.47(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 7.32(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.16(s， 3H)， 7.01(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 13.0， 5.3Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 4.26(dd， J ＝ 13.8， 7.3Hz， 1H)， 4.07(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.52-3.42(m， 3H)， 3.10(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.5， 4.9Hz，1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.5， 10.3Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 2.20(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 2.14(s， 6H)， 1.77-1.68(m， 2H). 1
( 实例 37) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.47(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.48(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 10.7， 8.2Hz， 2H)， 7.19-7.12(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.89(t， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.26(td， J ＝ 9.2， 6.0Hz， 1H)， 4.06(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.53-3.42(m， 2H)， 3.31(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 3.20(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.5， 4.9Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.3， 9.8Hz， 1H)， 2.26(s， 3H)， 1.66-1.58(m， 2H)， 1.50(dt， J ＝ 14.3， 7.0Hz， 2H). 1
( 实例 38) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.46(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 8.41(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.65(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.48(dd， J ＝ 9.2， 1.9Hz， 1H)， 7.34-7.26(m， 3H)， 7.15-7.10(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.89(t， J ＝ 6.5Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.29-4.21(m， 1H)， 4.11-4.06(m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 3.52-3.41(m， 9H)， 3.10(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 13.4， 4.7Hz， 1H)， 2.74-2.64(m， 3H)， 2.24(s， 3H)， 1.95-1.87(m， 2H). 1
( 实例 39) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.16(s， 1H)， 8.11-8.04(m， 1H)， 7.48(d， J＝ 8.5Hz， 1H)， 7.21-7.14(m， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 6.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.52(d， J＝ 7.1Hz， 1H)， 4.39-4.29(m， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.59(s， 4H)， 3.10(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.7， 5.1Hz， 1H)， 2.72-2.66(m， 1H)， 2.63(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.33(s， 6H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实例 40) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.46(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 11.8， 7.9Hz， 2H)， 7.19-7.13(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.89(dd， J ＝ 14.0， 6.8Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.88(s， 1H)， 4.29-4.22(m， 1H)， 4.11(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.51-3.42(m， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.5， 4.8Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 13.6， 9.5Hz， 1H)， 2.28(s， 3H). 1
( 实例 41) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.16(s， 1H)， 8.10(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.19-7.17(m， 3H)， 6.85(dd， J ＝ 11.4， 7.6Hz， 4H)， 6.63(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.35-4.30(m， 1H)， 4.25-4.20(m， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.88-2.83(m， 1H)， 2.71-2.60(m， 6H)， 2.40(d， J ＝ 13.2Hz， 9H)， 2.20(s， 3H)， 1.79-1.73(m， 2H). 1
( 实 例 42) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.11-7.96(m， 2H)， 7.48(s， 1H)， 7.18(s， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 6.61(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.97(s， 1H)， 4.30(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 3.63-3.50(m， 4H)， 3.10(s， 3H)， 2.84(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.73-2.63(m， 1H)， 2.61(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实 例 43) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.50(s， 1H)， 8.43(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 8.08-8.00(m， 2H)， 7.69(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.33(dd， J ＝ 7.6， 4.8Hz， 1H)， 7.20-7.11(m， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 6.60(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.31(dt， J ＝ 12.5， 6.8Hz， 1H)， 4.20(dd， J ＝ 9.2， 7.1Hz， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.58(s， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 12.8， 4.1Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 19.3， 12.4Hz， 3H)， 2.47(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.13(s， 3H)， 1.87-1.77(m， 2H). 1
( 实例 44) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.41(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.43-7.35(m， 3H)， 7.30(dd， J ＝ 16.6， 8.0Hz， 4H)， 7.12(d， J ＝ 3.5Hz， 3H)， 6.99(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.86(t， J＝ 7.2Hz， 1H)， 6.81-6.74(m， 2H)， 4.40-4.34(m， 1H)， 3.97(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 3.55-3.47(m， 4H)， 3.15(s， 3H)， 2.82(dd， J ＝ 14.8， 3.9Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 7.0， 5.0Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 1.13-1.05(m， 1H)， 0.47-0.40(m， 2H)， 0.36-0.31(m， 2H). 1
( 实例 45) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.94(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.48-7.37(m， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 5.2Hz， 3H)， 6.71(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.63(d， J＝ 7.0Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.48-4.40(m， 1H)， 4.22(dd， J ＝ 10.1， 4.2Hz， 2H)， 3.59(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.79(dd， J ＝ 8.6， 7.7Hz， 1H)， 2.65(s， 3H)， 2.59(dd， J ＝ 9.4， 2.0Hz， 1H)， 2.37(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 1.05-0.95(m， 1H)， 0.41(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 0.20(d， J ＝ 3.9Hz， 2H). 1
( 实例 46) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.45(s， 1H)， 8.41(d， J ＝ 4.1Hz， 1H)， 8.34(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.45-7.34(m， 3H)， 7.29(dt， J ＝ 13.4， 6.1Hz， 5H)， 7.12-7.04(m， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.87(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.79-6.73(m， 2H)， 4.41-4.33(m， 1H)， 4.08(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.60(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.81(dd， J ＝ 13.6， 4.6Hz， 1H)， 2.66(dd， J ＝ 14.7， 7.1Hz， 3H)， 2.23(s， 3H)， 1.95-1.85(m， 2H). 1
( 实例 47) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.39(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.45-7.34(m， 3H)， 7.29(t， J ＝ 8.3Hz， 4H)， 7.12(dd， J ＝ 4.9， 1.5Hz， 3H)， 7.01(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.87(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.80-6.73(m， 2H)， 4.41-4.33(m， 1H)， 4.13(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.56(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.82(dd， J ＝ 13.5， 3.8Hz， 1H)， 2.70-2.63(m， 1H)， 2.44(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 2.27(s， 3H)， 2.22(s， 6H). 1
( 实例 48) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.95(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.48-7.37(m， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 4.8Hz， 3H)， 6.75-6.68(m， 2H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.48-4.40(m， 1H)， 4.31(dd， J ＝ 9.4， 6.5Hz， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.79(dd， J ＝ 13.8， 4.6Hz， 1H)， 2.62(s， 4H)， 2.37(s， 5H)， 2.24(s， 6H)， 2.18(s， 3H). 1
( 实例 49) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.37(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.44-7.35(m， 3H)， 7.29(t， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 7.11(d， J ＝ 3.5Hz， 3H)， 7.00(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.86(t， J＝ 7.6Hz， 1H)， 6.80-6.75(m， 2H)， 4.41-4.34(m， 1H)， 4.06(t， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.50-3.42(m， 2H)， 3.30(t， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.15(s， 3H)， 2.82(dd， J ＝ 15.3， 6.0Hz， 1H)， 2.71-2.62(m， 1H)， 2.25(s， 3H)， 1.66-1.56(m， 2H)， 1.54-1.45(m， 2H). 1
( 实例 50) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.89(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.48-7.37(m， 3H)， 7.30(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 5.5Hz， 3H)， 6.74-6.66(m， 2H)， 6.61(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.96(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 4.49-4.38(m， 1H)， 4.29(dd， J ＝ 7.4， 5.2Hz， 2H)， 3.63-3.47(m， 4H)， 3.15(s， 3H)， 2.78(dd， J ＝ 12.8， 4.4Hz， 1H)， 2.60(s， 4H)， 2.37(s， 3H)， 2.18(s， 3H). 1
( 实 例 51) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.49(s， 1H)， 8.43(d， J ＝ 3.7Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.48-7.36(m， 3H)， 7.36-7.24(m， 3H)， 7.13-7.03(m， 3H)， 6.70(dd， J ＝ 6.8， 3.4Hz， 2H)， 6.60(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.43(ddd， J ＝ 11.6， 7.4， 3.9Hz， 1H)， 4.24-4.16(m， 2H)， 3.57(s， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.81-2.73(m， 1H)， 2.69(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.65-2.56(m， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2.37(s，3H)， 2.12(s， 3H)， 1.87-1.77(m， 2H). 1
( 实例 52) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.28(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.18(s， 3H)， 6.83(s， 2H)， 6.63(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.52(d， J＝ 7.2Hz， 1H)， 4.35-4.19(m， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.84(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.68(s， 1H)， 2.62(s， 3H)， 2.48(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.19(s， 3H)， 1.18(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实 例 53) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.06(d， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 7.48(s， 1H)， 7.22-7.15(m， 3H)， 6.85(d， J ＝ 8.5Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 4.32(s， 1H)， 4.26-4.12(m， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.85(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 2.68(t， J ＝ 11.4Hz， 1H)， 2.60(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.19(s， 3H)， 1.51(s， 2H)， 1.35(dd， J ＝ 14.8， 7.3Hz， 2H)， 0.93(t， J ＝ 7.2Hz， 3H). 1
( 实例 54) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.06(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.22-7.14(m， 3H)， 6.85(d， J ＝ 8.5Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 4.33(dd， J ＝ 13.7， 8.7Hz， 1H)， 4.19-4.07(m， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.5， 5.0Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.6， 9.2Hz， 1H)， 2.60(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.19(s， 3H)， 1.55(dd， J ＝ 15.6， 7.8Hz， 2H)， 0.90(t， J ＝ 7.3Hz， 3H). 1
( 实例 55) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.27(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.06(s， 1H)， 7.50(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.23-7.14(m， 3H)， 6.95-6.81(m， 4H)， 6.63(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 4.45(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 4.33(dd， J ＝ 13.0， 9.0Hz， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.69-3.55(m， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.88(dd， J ＝ 13.6， 4.9Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.4， 9.3Hz， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.22(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 56) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.55(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.20-7.12(m， 3H)， 7.02(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.87(ddd， J ＝ 20.7， 9.9， 6.2Hz， 4H)， 4.42(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 4.26(td， J＝ 9.3， 4.7Hz， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.46(dd， J ＝ 31.1， 15.1Hz， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.96-2.83(m， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.5， 9.6Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 57) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.49(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.25-7.16(m， 3H)， 7.06(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 6.92(ddd， J ＝ 17.4， 13.6， 7.9Hz， 4H)， 6.84(s， 1H)， 6.81-6.73(m， 1H)， 6.09(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 4.55-4.34(m， 3H)， 3.53(t， J ＝ 10.3Hz， 1H)， 3.13(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.5， 4.2Hz， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 13.4， 10.0Hz， 1H)， 2.31(s， 3H)， 1.28(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 58) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.03(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.22-7.14(m， 3H)， 6.85(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 6.63(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.53(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.34(s， 1H)， 4.05(s， 2H)， 3.86(s， 3H)， 3.61(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.90-2.79(m， 1H)， 2.70-2.61(m， 2H)， 2.57(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.20(s， 3H)， 1.85(s， 1H)， 0.78(t， J ＝ 6.3Hz， 6H). 1
( 实 例 59) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.87(s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.23-7.07(m， 6H)， 6.97(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.07(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 4.66-4.44(m， 3H)， 3.65-3.50(m， 2H)， 3.13(s， 3H)， 2.72(dd， J ＝ 13.2， 7.9Hz， 1H)， 2.63-2.48(m， 4H)， 2.30(s， 3H)， 1.38(t， J ＝ 7.1Hz， 3H).1 ( 实例 60) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.36(q， J ＝ 6.1Hz， 3H)， 7.24(s， 1H)， 7.13(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.05(t， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 6.96(t， J ＝ 7.7Hz， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 6.07(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.76(dd， J ＝ 15.1， 7.2Hz， 1H)， 4.60-4.45(m， 2H)， 3.57(q， J＝ 17.3Hz， 2H)， 3.18(s， 3H)， 2.71(dd， J ＝ 13.4， 6.7Hz， 1H)， 2.50(dd， J ＝ 13.3， 7.3Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 1.37(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实 例 61) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.10(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.17(s， 3H)， 6.96-6.88(m， 2H)， 6.85(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 6.80(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.62(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.06(d， J ＝ 4.6Hz， 2H)， 4.44(d， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 3.61(s， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.86(d， J ＝ 13.6Hz， 1H)， 2.67(t， J ＝ 11.7Hz， 1H)， 2.41(s， 3H)， 2.20(s， 3H)， 1.23(t， J＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 62) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.11(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.42(dd， J ＝ 13.4， 7.5Hz， 3H)， 7.29(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 7.13(s， 3H)， 6.90(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 6.62(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.44(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 3.61(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.81(d， J ＝ 13.7Hz， 1H)， 2.71-2.57(m， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.20(s， 3H)， 1.23(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 63) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.39(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.26(s， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.29-7.12(m， 5H)， 6.87(d， J ＝ 3.2Hz， 2H)， 6.80-6.72(m， 2H)， 4.24(t， J＝ 6.5Hz， 3H)， 3.52-3.39(m， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 13.5， 4.8Hz， 1H)， 2.75-2.66(m， 1H)， 2.64(s， 3H)， 2.46(s， 3H)， 2.25(s， 3H)， 1.19(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实例 64) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.41(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.17(s， 4H)， 6.91(s， 2H)， 6.85-6.69(m， 3H)， 4.25(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 3.84(s， 3H)， 3.51-3.39(m， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.93-2.82(m， 1H)， 2.72(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 2.64(s， 3H)， 2.25(s， 3H)， 1.19(t， J ＝ 6.9Hz， 3H). 1
( 实例 65) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.29(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 4.7Hz， 4H)， 6.90(d， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 6.84-6.67(m， 4H)， 6.05(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 4.37(s， 1H)， 4.25(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.52-3.39(m， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.87(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.70(d， J ＝ 10.1Hz， 1H)， 2.64(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 1.19(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 66) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.40(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.32(dd， J ＝ 8.7， 4.6Hz， 1H)， 7.21(dd， J ＝ 10.2， 2.3Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 3.5Hz， 3H)， 6.94-6.86(m， 3H)， 6.83(dd， J ＝ 8.9， 1.8Hz， 1H)， 6.78(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.05(d， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 4.37(s， 1H)， 4.10(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.47(d， J ＝ 14.8Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 14.5， 5.5Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.2， 9.6Hz， 1H)， 2.27(s， J ＝ 67.4Hz， 3H)， 1.18(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实例 67) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.38(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 8.7， 4.5Hz， 1H)， 7.19(dd， J ＝ 10.2， 2.6Hz， 1H)， 7.17-7.10(m， 3H)， 6.90(dd， J ＝ 7.7， 3.4Hz， 3H)， 6.86-6.80(m， 1H)， 6.77(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.05(d， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 4.87(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 4.37(s， 1H)， 4.11(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.63-3.56(m， 2H)， 3.46(d， J ＝ 14.7Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 13.3， 4.4Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.5， 12.1Hz， 1H)， 2.27(s， 3H).1 ( 实 例 68) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.27(dd， J ＝ 13.7， 7.4Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 3.8Hz， 4H)， 6.93-6.86(m， 3H)， 6.80-6.65(m， 4H)， 6.05(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 4.38(dd， J ＝ 10.4， 4.3Hz， 2H)， 4.29(t， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 3.63-3.54(m， 2H)， 3.45(d， J ＝ 1.7Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 14.9， 6.6Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 8.2， 6.4Hz， 1H)， 2.63(d， J＝ 1.7Hz， 3H)， 2.26(d， J ＝ 4.2Hz， 3H). 1
( 实 例 69) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.41(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.21-7.13(m， 2H)， 7.10(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 6.74(dd， J ＝ 14.9， 7.6Hz， 3H)， 6.16(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 6.01(s， 2H)， 5.94(tdd， J ＝ 14.9， 10.2， 4.6Hz， 1H)， 5.12(dd， J ＝ 10.3， 1.1Hz， 1H)， 4.83-4.67(m， 4H)， 3.71-3.56(m， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.74(dd， J ＝ 13.2， 7.5Hz， 1H)， 2.58(dd， J ＝ 13.2， 6.7Hz， 1H)， 2.28(s， 3H). 1
( 实例 70) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.35(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.25-7.16(m， 3H)， 7.17-7.12(m， 2H)， 7.10(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.81-6.74(m， 3H)， 6.23(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.04(s， 2H)， 5.60(d， J ＝ 26.2Hz， 2H)， 5.19(s， 2H)， 4.82(dd， J＝ 14.7， 6.9Hz， 1H)， 3.61(d， J ＝ 9.9Hz， 2H)， 3.10(s， J ＝ 6.1Hz， 3H)， 2.78(dd， J ＝ 13.5， 7.0Hz， 1H)， 2.63(dd， J ＝ 13.4， 6.6Hz， 1H)， 2.28(s， 3H). 1
( 实 例 71) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.47-7.39(m， 1H)， 7.37-7.30(m， 1H)， 7.24-7.07(m， 5H)， 6.87-6.77(m， 2H)， 6.74(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.51-6.29(m， 2H)， 6.02(t， J ＝ 4.2Hz， 2H)， 4.81(dt， J ＝ 13.9， 7.0Hz， 1H)， 4.24-4.11(m， 2H)， 4.07-3.89(m， 1H)， 3.67-3.60(m， 2H)， 3.60-3.28(m， 2H)， 3.07(d， J ＝ 3.8Hz， 3H)， 2.83-2.57(m， 2H)， 2.32(d， J ＝ 3.3Hz， 3H). 1
( 实例 72) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.33(dd， J ＝ 7.8， 1.0Hz， 1H)， 7.23-7.10(m， 4H)， 7.04(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.84-6.78(m， 2H)， 6.73(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.22(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.03(s， 2H)， 4.86-4.56(m， 3H)， 3.97(t， J ＝ 5.0Hz， 2H)， 3.59(d， J ＝ 17.6Hz， 2H)， 3.06(s， 3H)， 2.73(dd， J ＝ 13.3， 7.7Hz， 1H)， 2.62(dd， J ＝ 13.2， 6.2Hz， 1H)， 2.40(s， 3H). 1
( 实例 73) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.35(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.10(ddd， J ＝ 21.4， 20.1， 7.6Hz， 5H)， 6.76(d， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 6.16(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.04(s， 2H)， 4.89(d， J ＝ 14.6Hz， 1H)， 4.79(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.21(s， 1H)， 4.06(d， J ＝ 14.6Hz， 1H)， 3.62(dd， J ＝ 35.0， 17.5Hz， 2H)， 3.10(d， J ＝ 11.9Hz， 3H)， 2.62(ddd， J ＝ 19.6， 13.3， 7.0Hz， 2H)， 2.46-2.34(m， 3H)， 1.33(d， J ＝ 6.2Hz， 3H). 实例 74
(S)-2-(2-(4- 氯 -2， 7- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -N， 3- 二苯基丙酰胺实例 74A.2-(4- 氯 -2， 7- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )乙酸的制备2-(4- 氯 -2， 7- 二 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙 酸 (327mg， 1.26mmol， 1.0eq) 的 合 成与 1A、 1B 和 1C 的合成过程一样， 将其溶解在 10mL 甲醇中， 然后加入 NaOH 水溶液 (2N， 3mL) 在 50 ℃下搅拌 4h， 反应结束后加入 HCl 溶液调节 PH ＝ 5， 过滤得沉淀， 收集固体即 + 得 产 品 (210mg， 产率 ： 70 ％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 238。 实 例 74B.(S)-2-(2-(4- 氯 -2， 7- 二 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -N， 3- 二 苯 基 丙 酰 胺 的 制 备
该化合物的合成过程和 1H 一样， 用相应的酸和胺缩合所得， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 474， HPLC 保留时间＝ 3.10min(10-90％乙腈和水溶液， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ11.00(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 7.21(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 6.76(q， J ＝ 7.7Hz， 4H)， 4.48(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 3.67(s， 2H)， 3.13(s， 3H)， 2.78(dd， J ＝ 13.1， 4.4Hz， 1H)， 2.70-2.57(m， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.20(s， 3H).
化 合 物 75-93 是 使 用 与 实 例 74 相 似 的 制 备 方 法， 以
相 应 的 酸 和 胺 为 原 料 制 得。 实 例 75 至 931 ( 实 例 75) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.99(s， 1H)， 8.04-7.91(m， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.22-7.14(m， 3H)， 6.89(d， J ＝ 3.5Hz， 2H)， 6.85-6.69(m， 3H)， 4.36(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.66(s， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.84(dd， J ＝ 13.1， 5.5Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.7， 8.2Hz， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 76) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.57(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.41(dd， J ＝ 12.3， 7.2Hz， 3H)， 7.26(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 6.71(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 6.62(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.46(s， 1H)， 3.54(s， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.77(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 2.64-2.56(m， 1H)， 2.35(s， 6H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实 例 77) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.58(s， 1H)， 8.07-7.96(m， 2H)， 7.48(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)， 7.18(s， 3H)， 6.84(d， J ＝ 8.5Hz， 3H)， 6.61(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.50(d， J＝ 7.0Hz， 1H)， 4.32(dd， J ＝ 13.4， 8.4Hz， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.54(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.84(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.73-2.61(m， 1H)， 2.36(d， J ＝ 10.6Hz， 6H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 78) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.58(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.41-7.28(m ， 1H) ， 7.19(d ， J ＝ 2.5Hz ， 3H) ， 6.94-6.77(m ， 3H) ， 6.62(d ， J ＝ 7.0Hz ， 1H)， 6.50(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.25(d， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.55(s， 4H)， 2.89-2.83(m， 1H)， 2.70-2.66(m， 1H)， 2.36(d， J ＝ 10.7Hz， 6H)， 2.21(s， 3H)， 0.95(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实 例 79) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.57(s， 1H)， 8.26(s， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 7.17(s， 3H)， 6.82(s， 2H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 4.31(s， 1H)， 3.54(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.85-2.83(m， 1H)， 2.68(s， 1H)， 2.48(s， 3H)， 2.35(t， J ＝ 6.8Hz， 6H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 80) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.57(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.22-7.13(m， 3H)， 6.93(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.82(dd， J ＝ 12.4， 9.1Hz， 3H)， 6.55(dd， J＝ 49.2， 7.2Hz， 2H)， 6.07(d， J ＝ 4.7Hz， 2H)， 4.45(s， 1H)， 3.54(s， 2H)， 3.08(s， 3H)， 2.83(dd，
J ＝ 13.6， 4.6Hz， 1H)， 2.64(dd， J ＝ 13.5， 9.4Hz， 1H)， 2.36(d， J ＝ 6.5Hz， 6H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实 例 81) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.65(s， 1H)， 8.22(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.36(t， J ＝ 8.5Hz， 3H)， 7.23(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.18-7.01(m， 4H)， 6.90(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.79(dd， J ＝ 17.1， 9.7Hz， 3H)， 4.54-4.15(m， 1H)， 3.11(s， 3H)， 2.78(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.73-2.57(m， 1H)， 2.20(s， 3H). 1
( 实 例 82) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.58(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 2.6Hz， 3H)， 6.94(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.86(s， 1H)， 6.79(s， 3H)， 6.62(d， J＝ 7.1Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.52(s， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.66(s， 3H)， 3.54(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.83(d， J ＝ 13.1Hz， 1H)， 2.64(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.36(d， J ＝ 9.0Hz， 6H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 83) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ11.00(s， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.18(s， 3H)， 6.89(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.83(s， 2H)， 6.61(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.30(s， 1H)， 3.55(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.84(dd， J＝ 15.7， 5.4Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.3， 8.3Hz， 2H)， 2.48(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.23(s， 3H). 1
( 实 例 84) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.99(s， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.98(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(s， 3H)， 6.86(d， J ＝ 3.7Hz， 2H)， 6.78-6.71(m， 2H)， 4.34(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.66(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 13.5， 5.4Hz， 1H)， 2.68(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 85) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ11.49-11.43(m， 1H)， 8.22-7.38(m， 7H)， 7.26(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.22-7.12(m， 3H)， 7.03(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.94-6.80(m， 3H)， 4.32(s， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 3.66(s， 2H)， 3.11(s， 3H)， 2.85(dd， J ＝ 13.2， 5.9Hz， 1H)， 2.70(dd， J ＝ 10.4， 3.6Hz， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2.23(s， 3H). 1
( 实 例 86) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ11.44(s， 1H)， 8.12(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.26-7.15(m， 3H)， 7.02(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.1Hz， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.41-4.32(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.67(s， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.92-2.80(m， 1H)， 2.75-2.65(m， 1H)， 2.23(s， 3H). 1
( 实 例 87) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ11.44(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.40(t， J ＝ 8.7Hz， 3H)， 7.23(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 7.13(s， 3H)， 7.02(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.78(s， 1H)， 4.47(s， 1H)， 3.66(s， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.80(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 2.71-2.60(m， 1H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实 例 88) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ11.00(s， 1H)， 8.07(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.50-7.35(m， 3H)， 7.29(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 7.13(s， 3H)， 6.88(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.73(s， 2H)， 6.60(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 4.44(s， 1H)， 3.55(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.80(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.66(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 2.37(s， 3H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实 例 89) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ11.00(s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.22-7.14(m， 3H)， 6.86(dd， J ＝ 17.8， 8.2Hz， 4H)， 6.60(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 4.32(d， J ＝ 4.3Hz， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 13.3， 4.7Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.6， 9.1Hz， 1H)， 2.39(s， 3H)， 2.23(s， 3H). 1
( 实 例 90) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.61(s， 1H)， 10.02(s， 1H)， 7.66(d， J ＝8.3Hz， 1H)， 7.27-7.07(m， 6H)， 6.89(dt， J ＝ 23.3， 5.2Hz， 2H)， 6.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.51(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 5.98(d， J ＝ 1.4Hz， 2H)， 4.65(td， J ＝ 8.5， 5.2Hz， 1H)， 3.60(s， 2H)， 2.98(dd， J ＝ 13.6， 5.0Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 13.6， 9.1Hz， 1H)， 2.37(d， J ＝ 5.1Hz， 6H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实 例 91) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.34(s， 1H)， 7.40-7.12(m， 4H)， 7.04(dd， J ＝ 21.6， 7.4Hz， 2H)， 6.82(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.73(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.31(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.98(t， J ＝ 15.0Hz， 2H)， 4.83(dd， J ＝ 14.7， 7.2Hz， 1H)， 3.62(s， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.82(dt， J ＝ 14.2， 7.6Hz， 3H)， 2.65(dd， J ＝ 13.2， 6.5Hz， 1H)， 2.30(s， 3H)， 1.38(t， J＝ 7.6Hz， 3H). 1
( 实 例 92) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.56(s， 1H)， 8.25(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.22-7.06(m， 4H)， 6.89(dd， J ＝ 7.5， 3.4Hz， 3H)， 6.81-6.59(m， 4H)， 6.05(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 4.38(td， J ＝ 8.9， 4.6Hz， 1H)， 3.52-3.37(m， 2H)， 3.08(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 13.5， 4.5Hz， 1H)， 2.78-2.59(m， 3H)， 2.25(s， 3H)， 1.72-1.55(m， 2H)， 0.93(t， J ＝ 7.3Hz， 3H). 1
( 实 例 93) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.81(s， 1H)， 8.34(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.22-7.08(m， 5H)， 6.95-6.84(m， 3H)， 6.77(td， J ＝ 9.4， 2.6Hz， 2H)， 6.70(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.11-5.98(m， 2H)， 4.38(s， 1H)， 3.43(d， J ＝ 14.8Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 13.5， 4.5Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.4， 9.6Hz， 1H)， 2.24(s， 3H). 实例 94
(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲 基 -2-(2-(2- 甲 基 -7- 乙 烯基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙 酰 氨 基 )-3- 苯 丙 酰 胺实例94A.2-(7- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯
以 2- 溴 苯 肼 做 原 料， 94A 合 成 过 程 和 1C 类 似， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 296。 实 例94B.2-(1- 乙酰基 -7- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯的制备三 乙 胺 (4.2mL， 17.2mmol， 3.0eq) 加 入 到 2-(7- 溴 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯 (3.0g， 10.1mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷溶液中， 然后滴入乙酰氯 (1.57g， 11.6mmol， 2.0eq)， 反应在室温下搅拌过夜。 加水淬灭反应， 二氯甲烷萃取 (2x15mL)， 蒸干有机提取物， 用硅胶色谱纯化 (PE ∶ EA ＝ 10 ∶ 1) 即得 2-(1- 乙酰基 -7- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙 酸乙酯 (2.89g， 8.6mmol， 产率 ： 85％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 338。 实例 94C.2-(2- 甲基 -7- 乙
烯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯三丁基乙烯基锡 (1.9g， 6.4mmol， 4.0eq) 和 Pd(PPh3)4(0.05g， 10％ ) 加入 2-(1- 乙 酰基 -7- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯 (540mg， 1.6mmol， 1.0eq) 的 DMF(10mL) 溶 液中， 在 N2 保护下回流过夜， 直到 TLC(PE ∶ EA ＝ 3 ∶ 1) 指示反应结束， 加水淬灭 (10mL)， 冷却至室温后反应液用 EA 萃取 (2x 20mL)， 有机提取物蒸干用硅胶色谱纯化 (PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 即得 2-(2- 甲基 -7- 乙烯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸乙酯 (291mg， 1.2mmol， 产率 ： + 75％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 244。实例 94D.2-(2- 甲基 -7- 乙烯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸
以 2-(2- 甲 基 -7- 乙 烯 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 乙 酸 乙 酯 作 原 料， 合成过程 + 和 71A 类 似， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 216。 实 例 94E.(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-2-(2-(7-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -3- 苯 丙酰胺
以相应的酸和胺为原料， 合成方法和 1H 类似， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 496， HPLC 保留 时间＝ 3.07min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ10.77(s， 1H)， 8.27(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.25-7.12(m， 6H)， 6.91-6.83(m， 4H)， 6.77(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.05(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 5.86(d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 5.32(d， J ＝ 11.3Hz， 1H)， 4.39(td， J ＝ 8.1， 4.3Hz， 1H)， 3.46(d， J ＝ 15.1Hz， 2H)， 3.08(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 13.5， 4.6Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.3， 9.8Hz， 1H)， 2.27(s， 3H). 实例 95
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(7-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲
哚 -3- 基 ) 乙 酰 氨 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺实例95A.2-(7-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸
(2-(2- 甲基 -7- 乙烯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸 (200mg， 0.93mmol， 1.0eq) 加入至 9-BBN(0.5M， 5mL) 的四氢呋喃溶液中， 室温下搅拌两小时至 TLC(PE ∶ EA ＝ 2 ∶ 1) 检测 显示反应已结束。甲醇 (5mL) 加入淬灭该反应， 蒸干溶剂后， 剩余物中加入 H2O2(3mL， 30％ ) 和 NaOH(2mL， 50％ ) 水溶液， 该反应液室温下搅拌五小时， EA 萃取。有机提取物蒸干得剩余 物， 用制备 HPLC 纯化即得产物 2-(7-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酸 (91mg， 0.39mmol， 分离产率 ： 42％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 234。 实例 95B.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧 杂环 -5- 基 )-2-(2-(7-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -3- 苯 丙酰胺
以相应的酸和胺为原料， 反应过程与 1H 类似， 得到该产物， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 514， HPLC 保留时间＝ 3.23min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR (400MHz， CDCl3)δ8.91(s， 1H)， 7.30(s， 1H)， 7.17(dt， J ＝ 14.1， 6.8Hz， 3H)， 7.06(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 6.73(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 6.27(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.02(s， 2H)， 4.82(dd， J ＝ 15.0， 7.4Hz， 1H)， 4.15(q， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 4.02(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.60(d， J ＝ 1.5Hz， 2H)， 3.09(d， J ＝ 8.3Hz， 5H)， 2.79(dd， J ＝ 13.1， 7.6Hz， 1H)， 2.64(dd， J ＝ 13.2， 6.5Hz， 1H)， 2.34(s， 3H). 实例 96
(S)-2-(2-(7- 氯 -1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰氨基 )-N， 3- 二苯基丙酰胺以相应的酸和胺为原料， 合成过程和实例 1 类似， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 474， HPLC 保 留时间＝ 3.50min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ10.11(s， 1H)， 8.33(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.26(tdd， J ＝ 11.1， 8.0， 5.8Hz， 8H)， 7.05(dd， J ＝ 12.3， 7.4Hz， 2H)， 6.87(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.64(td， J ＝ 9.3， 4.6Hz， 1H)， 4.43(dd， J ＝ 8.2， 6.4Hz， 2H)， 3.52(d， J＝ 5.1Hz， 2H)， 3.02(d， J ＝ 4.7Hz， 1H)， 2.89(dd， J ＝ 13.4， 9.8Hz， 1H)， 2.27(s， 3H)， 1.25(t， J ＝ 7.0Hz， 3H).
以相应的酸和胺作原料， 化合物 97-103 合成过
程和实例 96 相似。实例 97 至 1031 ( 实 例 97) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.15(s， 1H)， 8.29(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 7.84(dd， J ＝ 8.9， 2.7Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.29-7.13(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 4.72-4.60(m， 1H)， 4.27(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.81(s， 3H)， 3.65(s， 2H)， 3.02(dd， J ＝ 13.6， 5.0Hz， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 13.7， 9.2Hz， 1H)， 2.62(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.19(s， 3H)， 1.17(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实 例 98) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.01(s， 1H)， 7.70(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.30-7.08(m， 6H)， 6.92(dd， J ＝ 8.4， 2.0Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.64(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.52(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.03-5.92(m， 2H)， 4.69-4.56(m， 1H)， 4.27(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.65(s， 2H)， 2.99(dd， J ＝ 13.6， 5.0Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 13.6， 9.1Hz， 1H)， 2.62(s， 3H)， 2.39(s， 3H)， 2.18(d， J ＝ 10.0Hz， 3H)， 1.17(t， J ＝ 7.0Hz， 3H).
1 ( 实 例 99) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.03(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.29-7.14(m， 6H)， 7.04(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 8.4， 1.9Hz， 1H)， 6.91-6.81(m， 2H)， 6.04-5.92(m， 2H)， 4.59(dd， J ＝ 13.3， 8.8Hz， 1H)， 4.44(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.52(d， J ＝ 4.3Hz， 2H)， 3.02(dd， J ＝ 13.6， 4.8Hz， 1H)， 2.87(dd， J ＝ 13.7， 9.8Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 1.25-1.19(m， 3H). 1
( 实 例 100) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.02(s， 1H)， 7.93(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.26-7.19(m， 5H)， 6.98-6.88(m， 2H)， 6.85(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 5.98(d， J ＝ 1.2Hz， 2H)， 4.69-4.59(m， 1H)， 4.46(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.67(s， 2H)， 3.01(dd， J ＝ 13.5， 4.9Hz， 1H)， 2.87(dd， J ＝ 13.5， 9.6Hz， 1H)， 2.41(s， 3H)， 2.22(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实 例 101) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.11(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.31(t， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 7.26-7.15(m， 5H)， 7.06(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.73-4.64(m， 1H)， 4.46(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.67(s， 2H)， 3.04(dd， J ＝ 13.7， 4.9Hz， 1H)， 2.88(dd， J ＝ 13.8， 9.4Hz， 1H)， 2.41(s， 3H)， 2.21(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.0Hz， 3H). 1
( 实 例 102) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.16(s， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.00(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.22(s， 5H)， 6.92(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.63(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.68(s， 1H)， 4.46(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 3.82(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.05(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 2.96-2.85(m， 1H)， 2.42(s， 3H)， 2.22(s， 3H)， 1.24(s， 3H). 1
( 实 例 103) ： H NMR(400MHz ， DMSO) δ 10.14(s ， 1H) ， 8.36(d ， J ＝ 8.2Hz ， 1H)， 8.31(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 7.85(dd， J ＝ 8.9， 2.6Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.29-7.14(m， 5H)， 7.04(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.87(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 4.62(dd， J ＝ 13.6， 9.1Hz， 1H)， 4.44(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.82(s， 3H)， 3.52(d， J ＝ 4.4Hz， 2H)， 3.04(dd， J ＝ 13.5， 4.9Hz， 1H)， 2.89(dd， J ＝ 13.4， 9.7Hz， 1H)， 2.28(s， 3H)， 1.25(t， J ＝ 6.9Hz， 3H). 实例 104
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙酰胺实例 104A.(S)-2- 胺基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 )丙酰胺向 (S)-2-( 叔 丁 基 甲 酸 酯 ) 胺 基 )-3-( 吡 啶 -4- 基 ) 丙 酸 (500mg， 3.0mmol， 1.0eq)， 和 N- 甲基苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 胺 (549mg， 3.6mmol， 1.2eq) 的 DCM(10mL) 混合液中， 加入 EDCI(864mg， 4.5mmol， 1.5eq)， HOBt(810mg， 6.0mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(1mL， 6.0mmol， 2.0eq)， 在 N2 保护的条件下室温搅拌过夜。反应液用水洗三次， 干燥、 浓缩、 柱层 析纯化即得 (S)-(1-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 甲胺基 )-1- 氧代 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙 基 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 (450mg， 1.13mmol， 产率 ： 37.7％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 400。实 例 104B.(S)-2- 胺基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙酰胺的制备向 (S)-(1-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 甲胺基 )-1- 氧代 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙基 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 (450mg， 1.13mmol， 1.0eq) 的 MeOH 溶液中， 在 0 ℃下加入 乙酰氯 (3mL) 的 MeOH 溶液。反应液室温搅拌两小时， 真空除去溶剂， 得到粗品 (330mg， + 3] 二 氧 杂 1.10mmol， 97.3 ％ )， LC/MS ： m/zM +1 ＝ 300。 实 例 104C.(S)-N-( 苯 并 [d][1， 环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2， 4， 7- 三甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3-( 吡 啶 -4- 基 ) 苯丙酰胺的制备
用相应的酸和胺作原料， 合成过程和 1H 类似， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 527， HPLC 保留 时间＝ 3.60min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.34(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 7.94(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 17.4， 5.0Hz， 2H)， 6.87-6.76(m， 3H)， 6.62(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.50(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.07(d， J ＝ 2.5Hz， 2H)， 4.52(s， 1H)， 4.25(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.86(dd， J ＝ 13.6， 3.9Hz， 1H)， 2.75-2.64(m， 1H)， 2.61(s， 3H)， 2.34(s， 3H)， 2.17(s， 3H)， 1.16(t， J ＝ 6.9Hz， 3H).
化合物 105-107 用相应的酸和胺为原料制备， 过程和
实例 104 相似。实例 105 至 1071 ( 实 例 105) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ6.81(dd， J ＝ 7.6， 4.7Hz， 2H)， 6.73(dd， J ＝ 10.0， 7.5Hz， 3H)， 6.61(dd， J ＝ 8.6， 5.4Hz， 2H)， 6.51(s， 1H)， 6.09(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.05(dd， J ＝ 2.9， 1.3Hz， 2H)， 4.81(dd， J ＝ 15.1， 7.1Hz， 1H)， 4.46-4.28(m， 2H)， 3.77(q， J ＝ 18.1Hz， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.75(s， 3H)， 2.70(dd， J ＝ 13.5， 6.8Hz， 1H)， 2.53(dd， J＝ 13.6， 7.1Hz， 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.30(s， 3H)， 1.31(t， J ＝ 7.1Hz， 3H). 1
( 实 例 106) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.05(d， J ＝ 4.1Hz， 1H)， 7.30(s， 2H)， 7.03-6.96(m， 1H)， 6.81(dd， J ＝ 13.4， 7.7Hz， 2H)， 6.67(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.61(t， J＝ 7.8Hz， 2H)， 6.05(d， J ＝ 1.7Hz， 2H)， 4.89(dd， J ＝ 13.8， 7.6Hz， 1H)， 4.42-4.34(m， 2H)， 3.78(q， J ＝ 18.0Hz， 2H)， 3.17(s， 3H)， 2.89(dd， J ＝ 13.2， 5.5Hz， 1H)， 2.81-2.68(m， 4H)， 2.45(s， 3H)， 2.33(s， 4H)， 1.31(t， J ＝ 7.2Hz， 10H). 1
( 实 例 107) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.42(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 10.3Hz， 1H)， 6.95(t， J ＝ 3.2Hz， 2H)， 6.81(dd， J ＝ 7.7， 5.1Hz， 2H)， 6.72(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.18(d， J＝ 8.4Hz， 1H)， 6.06(s， 2H)， 4.87(dd， J ＝ 15.2， 7.2Hz， 1H)， 4.43-4.32(m， 2H)， 3.84-3.72(m， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.78(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)， 2.74(d， J ＝ 4.8Hz， 3H)， 2.57(dd， J ＝ 13.7， 7.2Hz， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2.30(s， 3H)， 1.32(t， J ＝ 7.1Hz， 4H). 实例 108
(S)-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -N， 3- 二苯基
丙酰胺的制备实例 108A. 苯肼的制备在 -5 ℃ 时， NaNO2(4.5g， 64.5mmol， 1.2eq) 水 溶 液 加 入 至 搅 拌 的 苯 胺 (10.0g， 53.8mmol， 1.0eq) 的 HCl(180mL， 6M) 溶液中， 直至溶液变澄清， 然后保持温度在 -5℃到 5℃ 之间， 加入 SnCl2(16.9g， 75.3mmol， 1.4eq) 的 HCl(90mL， 6M) 溶液， 搅拌 10min 后过滤， 滤液 用饱和的 NaOH 水溶液调节至 pH ＞ 11， EA 萃取、 用水洗， 硫酸钠干燥， 在低压下浓缩即得粗
品苯肼 (2.0g， 18.5mmol， 产率 ： 34.5％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 109。 实例 108B.3- 乙基 -2- 甲 基 -1H- 吲哚 向苯肼 (2.0g， 18.5mmol， 1.0eq) 和戊 -2- 酮 (2.4g， 27.3mmol， 1.5eq) 的溶于 DCM 的混合液中加入饱和 NaHCO3 水溶液 (1 ∶ 1)， 室温下搅拌 3h。反应液用 DCM 萃取、 有机提 取物用水洗， 无水 Na2SO4 干燥、 低压浓缩至干燥得中间体。该中间体和无水 ZnCl2(3.0g， 22.2mmol) 混合加热至 140℃过夜。MeOH 溶解的粗品溶液过滤， 低压浓缩至干燥得粗品， 硅 胶柱层析纯化 (PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 即得 3- 乙基 -2- 甲基 -1H 吲哚 (500mg， 3.1mmol， 产率 ： + 17.0％ )， LC/MS ： m/zM +1 ＝ 160。实例 108C.2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸
将 NaH(310mg， 7.8mmol， 2.5eq) 缓 慢 加 入 3- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 (500mg， 3.1mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃溶液中， 20min 后， 在 30 分钟的时间里滴加入 2- 溴乙酸乙酯 (617.9mg， 3.7mmol， 1.2eq)， 反应液 0℃搅拌 30min， 至 TLC(DCM ∶ MeOH ＝ 10 ∶ 1) 检测显示 反应结束。水 (15mL) 加入淬灭反应， 再加入 NaOH(1.2g， 31mmol， 10eq)， 在室温下继续搅拌 30min， 然后加入 HCl(2M) 调节 PH ＝ 4， 过滤收集所得沉淀， 洗涤， 在 50℃干燥， 即得 2-(3- 乙 基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (400mg， 1.8mmol， 产率 ： 58.7％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 218。实例 108D.(S)-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -N， 3- 二苯基丙酰胺
向 2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (50mg， 0.2mmol， 1.0eq)， (S)-2- 胺 基 -N- 甲基 -N， 3- 二苯基丙酰胺 (76.2mg， 0.3mmol， 1.5eq) 的溶于 DCM 的混合液 (2.0mL) 中，加 入 EDCI(57.3mg， 0.3mmol， 1.5eq)， HOBt(54mg， 0.4mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(51.6mg， 0.4mmol， 2.0eq)， 在 N2 保护的条件下室温搅拌过夜。反应液用水洗 3 次， 干燥和浓缩， 剩余 物用制备 HPLC 纯化即得 (S)-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲 基 -N， 3- 二苯基丙酰胺 (25mg， 0.06mmol， 产率 ： 24％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 454， HPLC 保留 时间＝ 3.48min(10-90％乙腈和水溶液， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.68(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.48-7.33(m， 4H)， 7.26(d， J＝ 7.4Hz， 2H)， 7.15(d， J ＝ 2.4Hz， 3H)， 7.10(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.00-6.87(m， 2H)， 6.79(s， 2H)， 4.68(q， J ＝ 16.6Hz， 2H)， 4.45(s， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.93-2.79(m， 1H)， 2.69(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 2.62(dd， J ＝ 14.8， 7.3Hz， 2H)， 2.13(s， 3H)， 1.11(t， J ＝ 7.5Hz， 3H).
以相应的酸和胺为原料， 化合物 109-119 合成过
程和实例 108 相似。实例 109 至 1191 ( 实 例 109) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ10.21(s， 1H)， 8.63(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.31(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.86(dd， J ＝ 8.8， 2.7Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 4.3Hz， 4H)， 7.22(dd， J ＝ 8.9， 4.3Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.03-6.90(m， 2H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.84-4.62(m， 3H)， 3.82(s， 3H)， 3.09(dd， J ＝ 13.8， 5.0Hz， 1H)， 2.90(dd， J ＝ 13.6， 9.5Hz， 1H)， 2.63(q， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.13(d， J ＝ 12.6Hz， 3H)， 1.11(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 1
( 实 例 110) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.78(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.21(s， 3H)， 7.12(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.02-6.89(m， 4H)， 6.82(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.69(q， J ＝ 16.8Hz， 2H)， 4.42-4.24(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.12(s， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 13.3， 4.6Hz， 1H)， 2.82-2.69(m， 1H)， 2.63(q， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 2.15(s， 3H)， 1.11(t， J ＝ 7.4Hz， 3H). 1
( 实例 111) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.67(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.39(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 7.19(t， J ＝ 6.6Hz， 3H)， 7.11(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.93(dt， J ＝ 17.1， 4.9Hz， 5H)， 6.77(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.05(d， J ＝ 5.3Hz， 2H)， 4.76-4.59(m， 2H)， 4.46(s， 1H)， 3.09(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.5， 4.4Hz， 1H)， 2.70(dd， J ＝ 13.5， 9.8Hz， 1H)， 2.62(q， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.14(s， 3H)， 1.11(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 1
( 实 例 112) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.76(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.24(s， 1H)， 7.48-7.35(m， 2H)， 7.26(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 3.6Hz， 3H)， 7.12(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.96(dd， J ＝ 14.0， 7.1Hz， 2H)， 6.92-6.82(m， 2H)， 4.68(q， J ＝ 16.8Hz， 2H)， 4.32(dd， J ＝ 13.4， 8.2Hz， 1H)， 3.12(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.4， 5.0Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 13.3， 9.3Hz， 1H)， 2.62(q， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.46(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 1.11(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 1
( 实例 113) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.75(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.80(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.56(dd， J ＝ 17.5， 13.6Hz， 2H)， 7.35(dd， J＝ 17.1， 7.8Hz， 2H)， 7.14(dd， J ＝ 18.6， 7.6Hz， 4H)， 6.96(dt， J ＝ 14.8， 7.3Hz， 2H)， 6.80(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.14(s， 1H)， 4.73(q， J ＝ 16.9Hz， 2H)， 4.49(dd， J ＝ 13.1， 8.5Hz， 1H)， 3.24(s， 3H)， 2.99(dd， J ＝ 12.9， 5.3Hz， 1H)， 2.85-2.66(m， 1H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实 例 114) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.60-7.56(m， 2H)， 7.48-7.41(m， 2H)， 7.39-7.31(m， 1H)， 7.21-6.97(m， 15H)， 6.86(td， J ＝ 7.6， 1.2Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 6.53(dd， J ＝ 7.7， 1.6Hz， 1H)， 6.38(dd， J ＝ 15.1， 10.5Hz， 4H)， 5.94(dd， J ＝ 125.8， 8.7Hz ， 2H) ， 4.79-4.55(m ， 6H) ， 3.82(d ， J ＝ 37.6Hz ， 6H) ， 3.15(d ， J ＝ 37.6Hz ， 6H) ， 2.79-2.49(m， 3H)， 2.32(dd， J ＝ 30.7， 0.7Hz， 6H).
1 ( 实例 115) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.59(dd， J ＝ 5.2， 2.5Hz， 4H)， 7.38-7.33(m， 8H)， 7.20-7.01(m， 26H)， 6.66(d， J ＝ 7.7Hz， 3H)， 6.55(d， J ＝ 7.2Hz， 5H)， 6.39(dd， J＝ 16.0， 6.3Hz， 6H)， 5.78(dd， J ＝ 62.4， 8.3Hz， 4H)， 4.68-4.53(m， 8H)， 4.47(td， J ＝ 8.5， 5.7Hz， 3H)， 3.17(d， J ＝ 7.8Hz， 11H)， 2.84-2.60(m， 4H)， 2.52-2.34(m， 4H)， 2.30(d， J ＝ 5.0Hz， 12H)， 2.28(d， J ＝ 9.8Hz， 11H). 1
( 实例 116) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.99(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.12(t， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.58(dt， J ＝ 16.0， 8.1Hz， 1H)， 7.48(dd， J ＝ 8.3， 4.3Hz， 1H)， 7.42-7.29(m， 2H)， 7.23-7.11(m， 4H)， 7.07(t， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 6.57(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 6.37(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)， 5.87(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.83-4.58(m， 3H)， 3.28(s， 3H)， 2.74(dd， J ＝ 13.2， 7.3Hz， 1H)， 2.49(dd， J ＝ 13.3， 7.5Hz， 1H)， 2.36(s， 3H). 1
( 实例 117) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.86(dd， J ＝ 72.8， 2.7Hz， 1H)， 8.23(dd， J ＝ 38.5， 7.6Hz， 1H)， 7.92(dd， J ＝ 22.0， 7.8Hz， 1H)， 7.83-7.63(m， 9H)， 7.56(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 7.51-7.39(m， 2H)， 7.34(dd， J ＝ 14.9， 7.4Hz， 1H)， 7.23-7.08(m， 3H)， 7.06-6.94(m， 1H)， 6.84(dd， J ＝ 19.6， 7.4Hz， 2H)， 6.34(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 6.25(d， J ＝ 6.4Hz， 0.5H)， 6.10(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 5.79(d， J ＝ 7.8Hz， 0.5H)， 4.76-4.44(m， 3H)， 3.53-3.18(m， 3H)， 2.83-2.52(m， 2H)， 2.32(d， J ＝ 52.6Hz， 3H). 1
( 实 例 118) ： H NMR(400MHz ，DMSO) δ 7.49-6.86(m ， 9H) ， 6.18(s ， 1H) ， 5.05-4.86(m， 1H)， 4.75(s， 2H)， 3.52(s， 1H)， 3.05-2.80(m， 2H)， 2.67(s， 3H)， 2.27(s， 3H)， 1.40(ddd， J ＝ 101.4， 87.8， 50.7Hz， 10H). 1
( 实例 119) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.58(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.24-7.11(m， 5H)， 7.00-6.94(m， 1H)， 6.93-6.86(m， 1H)， 6.37(d， J ＝ 4.9Hz， 1H)， 6.27(s， 1H)， 5.16(ddd， J＝ 68.6， 15.1， 7.2Hz， 1H)， 4.68(t， J ＝ 9.0Hz， 2H)， 4.89-4.05(m， 1H)， 2.83(dtd， J ＝ 34.8， 13.6， 6.9Hz， 2H)， 2.65(d， J ＝ 55.1Hz， 3H)， 2.36(d， J ＝ 6.1Hz， 3H)， 1.74-1.50(m， 8H). 实 例 120
(S)-2-(2-(3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺实例 120A.2- 溴 -5- 甲基苯胺 将 Ranney 镍 (2mL) 加入到溴 -4- 甲基 -2- 硝基苯 (5g， 23.3mmol， 1.0eq) 的 MeOH 溶液中， 搅拌 15min 后滴入水合肼 (2.33g， 46.6mmol， 2eq)， 反应液室温下搅拌 2h 后过滤， 滤 液真空浓缩后水洗 (2x30mL)， EA 萃取 (2x20mL)， 合并有机萃取物， 蒸干即得 2- 溴 -5- 甲基 + 苯胺 (4.2g， 22.7mmol， 产率 ： 97.4％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 186。实例 120B.1-(2- 溴 -5- 甲
基苯基 ) 肼 在 -5 ℃下， 将 NaNO2(1.9g， 27.2mmol， 1.2eq) 水溶液加入至 2- 溴 -5- 甲基苯胺 (4.2g， 22.7mmol， 1.0eq) 的 HCl(80mL， 6M) 搅拌液中， 至反应液澄清。然后保持反应温度 在 -5℃到 5℃， 加入 SnCl2(7.2g， 31.8mmol， 1.4eq) 的 HCl(50mL， 6M) 溶液， 反应液搅拌 10min 后过滤， 滤液用 NaOH 水溶液调节 pH ＞ 11， EA 萃取后水洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩即 + 得 2- 溴 -5- 甲基 - 苯肼 (3.0g， 15.0mmol， 产率 ： 66.1％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 201。实例
120C.7- 溴 -3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 向 1-(2- 溴 -5- 甲 基 苯 基 ) 肼 (3.0g， 15.0mmol， 1.0eq) 和 戊 二 酮 (1.94g， 22.5mmol， 1.5eq) 的溶于 DCM 的混合溶液中加入饱和 NaHCO3 溶液 (1 ∶ 1)， 室温下搅拌 3h。反应液用 DCM 萃取， 合并后的有机层用水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩至干燥 即得中间体， 然后中间体和无水 ZnCl2(2.4g， 18.0mmol， 1.2eq) 混合加热至 140 ℃过夜。 MeOH 溶解的粗品过滤， 减压浓缩至干燥得粗品， 硅胶柱层析纯化 (PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 即得 7- 溴 -3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 (800mg， 3.2mmol. 产率 ： 21.3％ )， LC/MS ： m/z M++1
＝ 252。实例 120D.3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚
四氢铝锂 (384.0mg， 9.6mmol， 3.0eq) 的无水四氢呋喃 (8mL) 液室温搅拌 20 分钟， 然后滴加入 7- 溴 -3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 (800mg， 3.2mmol， 1.0eq) 溶液， 反应液室 温下搅拌过夜。冰水淬灭反应后过滤， 滤液真空干燥， EA 萃取 (2x50mL)， 有机萃取物蒸干即 得 3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 (300mg， 1.73mmol， 产率 ： 54.1％ )。实例 120E.2-(3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸将 NaH(124.6mg， 5.2mmol， 3eq) 缓慢加入 3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 (300mg， 1.73mmol， 1.0eq) 的 DMF 溶 液 中， 20min 后， 在 30 分 钟 的 时 间 里 滴 加 入 2- 溴 乙 酸 乙 酯 (346.5mg， 2.1mmol， 1.2eq)， 反应液在 0 ℃搅拌 1h， 直到 TLC(DCM ∶ MeOH ＝ 10 ∶ 1) 检测 显示反应结束。加入 15mL 水淬灭反应， 再加入 NaOH(700mg， 17.3mmol， 10eq)， 室温下搅拌 30min， 然后加入 HCl(2M) 调节 PH 至 4， 形成沉淀， 过滤收集沉淀， 洗涤， 在 50 ℃干燥即得 2-(3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (250mg， 1.1mmol， 产率 ： 63.6％ )， LC/MS ： + m/z M +1 ＝ 232。实例 120F.(S)-2-(2-(3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺 基 )-N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺
向 2-(3- 乙 基 -2， 4- 二 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酸 (80mg， 0.35mmol， 1.0eq)，
(S)-2- 胺基 -N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (125.2mg， 0.42mmol， 1.2eq) 的 溶 于 DCM 的 混 合 液 (3.0mL) 中， 加 入 EDCI(101.2mg， 0.53mmol， 1.5eq)， HOBt(94.5mg， 0.7mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(90.3mg， 0.7mmol， 2.0eq)， 反应液在 N2 保护下室温搅拌过夜。反 应液水洗三次， 干燥浓缩， 用制备 HPLC 纯化即得 (S)-2-(2-(3- 乙基 -2， 4- 二甲基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (23.6mg， 0.05mmol， + isolated 产率 ： 14.3％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 499， HPLC 保留时间＝ 3.48min(10-90％乙腈 和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.73(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.46(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 5.9Hz， 3H)， 6.93(t， J ＝ 7.5Hz， 3H)， 6.88-6.78(m， 2H)， 6.67(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 4.67(q， J ＝ 16.9Hz， 2H)， 4.35(dd， J ＝ 13.5， 8.3Hz， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.7， 4.8Hz， 1H)， 2.73(t， J ＝ 10.3Hz， 3H)， 2.58(s， 3H)， 2.14(s， 3H)， 1.10(t， J ＝ 7.4Hz， 3H).
以相应的酸和胺作原料， 化合物 121-126 的合成过程和实例 120 相似。实例 121 至 1261 ( 实 例 121) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.10(ddd， J ＝ 30.0， 16.8， 7.6Hz， 5H)， 6.94(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.66(d， J＝ 7.2Hz， 2H)， 6.05(s， 2H)， 5.80(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.74(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.61(q， J ＝ 18.0Hz， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.89(q， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.80-2.69(m， 4H)， 2.49(dd， J ＝ 13.5， 7.7Hz， 1H)， 2.24(s， 3H)， 1.23(t， J ＝ 7.5Hz， 3H).
1 ( 实 例 122) ： H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 8.01(s ， 1H) ， 7.27-7.10(m ， 5H) ， 7.08-7.01(m， 1H)， 6.95(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.66(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 5.79(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.72-4.53(m， 3H)， 3.17(d， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.89(q， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 2.75(s， 3H)， 2.73-2.66(m， 1H)， 2.61(s， 3H)， 2.51(dd， J ＝ 13.4， 7.6Hz， 1H)， 2.25(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 1
( 实例 123) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.73(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.21(q， J ＝ 6.3Hz， 3H)， 7.10(dd， J ＝ 6.8， 2.2Hz， 1H)， 6.98-6.87(m， 5H)， 6.77(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 1H)， 3.10(s， 3H)， 2.93(dd， J 6.06(d， J ＝ 4.3Hz， 2H)， 4.72(q， J ＝ 16.8Hz， 2H)， 4.48(s， ＝ 13.4， 4.3Hz， 1H)， 2.82(q， J ＝ 7.4Hz， 2H)， 2.70(dd， J ＝ 13.3， 9.7Hz， 1H)， 2.15(s， 3H)，
1.12(t， J ＝ 7.4Hz， 3H). 1
( 实 例 124) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.72(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 8.24(s， 2H)， 7.43(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 7.30-7.16(m， 9H)， 6.98-6.79(m， 8H)， 6.67(d， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 4.67(d， J ＝ 7.9Hz， 6H)， 4.33(s， 2H)， 3.45(s， 4H)， 3.13(s， 6H)， 2.91(s， 6H)， 2.71(d， J ＝ 13.2Hz， 3H)， 2.59(s， 6H)， 2.47(s， 6H)， 2.14(s， 6H). 1
( 实例 125) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.62(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.21(q， J ＝ 5.7Hz， 3H)， 6.92(t， J ＝ 10.0Hz， 4H)， 6.82(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.76(s， 1H)， 6.68(dd， J ＝ 13.8， 7.6Hz， 2H)， 6.06(d， J ＝ 4.7Hz， 2H)， 4.66(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 4.47(s， 1H)， 3.46(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.91(dd， J ＝ 14.9， 7.7Hz， 3H)， 2.73(s， 1H)， 2.58(s， 3H)， 2.14(s， 3H). 1
( 实例 126) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.71(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.20(t， J ＝ 6.6Hz， 3H)， 7.11(dd， J ＝ 7.0， 2.0Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 13.1， 7.0Hz， 5H)， 6.77(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.06(d， J ＝ 4.1Hz， 2H)， 4.72(q， J ＝ 16.8Hz， 2H)， 4.59(s， 1H)， 4.48(s， 1H)， 3.51(s， 2H)， 3.10(s， 3H)， 3.04-2.87(m， 3H)， 2.70(dd， J ＝ 13.4， 9.5Hz， 1H)， 2.15(s， 3H). 实例 127
(S)-N-([1， 3] 二 氧 杂 环 [4， 5-b] 吡 啶 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 基 丙 酰 胺 的 制 备(PR-001243)实例 127A.[1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶的制备
将 CH2Br2(7.83g， 45.0mmol， 1.0eq) 加 入 至 2， 3- 二 羟 基 吡 啶 (5.0g， 45.0mmol， 1.0eq) 的 50mL NMP 溶液中， 然后加热至 120℃反应 48h。减压除去多余的 NMP， 将残余物溶 解到 EA 中， 用水和盐水洗， 干燥， 浓缩即得 [1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 (1.0g， 8.1mmol， 产 + 率： 18.0％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 124。实例 127B.5- 硝基 -[1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶的制备 将浓硫酸 (5mL) 和浓硝酸 (4mL) 配成混酸， 然后滴入 [1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡 啶 (200mg， 1.62mmol， 1.0eq) 的浓 H2SO4 溶液 (1mL)， 反应温度保持在 35℃ -40℃之间， 在这 个温度下搅拌 2h， 至 TLC 检测显示反应结束。反应液倒入冰中淬灭并碱化至 PH ＝ 10， EA 萃取 (3x10mL)、 合并的有机萃取物用水和盐水洗， 干燥、 并浓缩得产品 5- 硝基 -[1， 3] 二氧 + 杂环 [4， 5-b] 吡啶 (120mg， 0.71mmol， 产率 ： 44.1％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 169。实例 127C.
[1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 胺的制备
在 0℃下将 Ranney 镍 (0.5mL， 悬浮在水中 ) 加入至 5- 硝基 -[1， 3] 二氧杂环 [4，5-b] 吡啶 (1.0g， 5.95mmol， 1.0eq) 的 20mL 甲醇溶液中， 然后冷却到 0 ℃， 然后将水合肼 (0.5mL， 26.6mmol， 4.5eq， 85 ％水溶液 ) 慢慢滴加入反应体系， 反应液在 0 ℃下搅拌 2h， 至 TLC 检测显示原料已反应完全。过滤除去固体， 滤液浓缩并溶于 EA 中， 用水和盐水洗， 有 机提取物用无水硫酸钠干燥， 过滤和浓缩后即得产品 [1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 胺 + (756mg， 5.48mmol， 产率 ： 92％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 139。实例 127D.N- 甲基 -[1， 3] 二氧 杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 胺的制备 向甲醇钠 (1.48g， 27.4mmol， 5.0eq) 的 20mL 甲醇溶液中加入多聚甲醛 (1.64g， 54.8mmol， 10.0eq) 和 [1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 胺 (756mg， 5.48mmol， 1.0eq)。在 室温下搅拌 24h， 至 TLC 检测原料反应结束。然后 NaBH4(625mg， 16.5mmol， 3.0eq) 慢慢加 入体系， 反应液在 40℃下继续搅拌 3h， 反应液浓缩后溶于 EA， 用水和盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 过滤和浓缩后， 剩余物用硅胶色谱柱纯化即得产品 N- 甲基 -[1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡 + 啶 -5- 胺 (816mg， 5.37mmol， 产率 ： 98％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 153。实例 127E.(S)-N-([1，
3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 胺基 -N- 甲基 -3- 苯丙酰胺以 N- 甲基 -[1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 胺作原料， 127E 的合成过程与 102A + 和 102B 相 似， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 300。 实 例 127F.(S)-N-([1， 3] 二 氧 杂 环 [4， 5-b] 吡 啶 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯丙酰胺
向 2-(4- 氯 -3- 乙基 -2- 二甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (80mg， 0.35mmol， 1.0eq)， (S)-2- 胺 基 -N- 甲 基 -N， 3- 二 苯 基 丙 酰 胺 (125.2mg， 0.42mmol， 1.2eq) 的 混 合 液 中， 加 入 EDCI(101.2mg， 0.53mmol， 1.5eq)， HOBt(94.5mg， 0.7mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(90.3mg， 0.7mmol， 2.0eq)， 反应液在 N2 保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次， 有机提取物进 行干燥和浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化， 即得产品 (S)-N-([1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡 啶 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙 基 -2， 4- 二 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺 (23.6mg， 0.05mmol， 产率 ： 14.3 ％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 549， HPLC 保 留 时 间 ＝ 2.79min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)(400MHz， CDCl3)δ7.22-6.99(m， 6H)， 6.66(d， J ＝ 6.7Hz， 2H)， 6.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.17(s， 2H)， 5.79(s， 1H)， 4.94(s， 1H)， 4.75-4.57(m， 2H)， 3.90(t， J ＝ 10.6Hz， 2H)， 3.43-3.28(m， 1H)， 3.18(d， J ＝ 15.2Hz， 3H)， 3.17-3.05(m， 1H)， 2.82(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 2.55(s， 1H)， 2.29(s， 3H). 实例 128
(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-2-(2-(3-(2- 羟 乙 基 )-2， 4， 7- 三 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3-( 吡 啶 -4- 基 ) 丙 酰 胺
实 例 128A.(S)-2- 胺 基 -N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙酰胺向 (S)-2-( 胺 甲 酸 叔 丁 酯 )-3-( 吡 啶 -4- 基 ) 丙 酸 (500mg， 3.0mmol， 1.0eq)， N- 甲基苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 胺 (549mg， 3.6mmol， 1.2eq) 的溶于 DCM 的混合液中， 加 入 EDCI(864mg， 4.5mmol， 1.5eq)， HOBt(810mg， 6.0mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(1mL， 6.0mmol， 2.0eq)， 反应液在 N2 保护下室温搅拌过夜。反应液水洗三次、 干燥和浓缩， 剩余物用柱层析 纯化即得产品 (S)-(1-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 甲胺基 )-1- 氧代 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙基 -2- 基 ) 胺甲酸叔丁酯 (450mg， 1.13mmol， 产率 ： 37.7％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 400。实
例 128B.(S)-2- 胺基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙酰胺在 0 ℃ 下， 向 (S)-(1-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 甲 胺 基 )-1- 氧 代 -3-( 吡 啶 -4- 基 ) 丙基 -2- 基 ) 胺甲酸叔丁酯 (450mg， 1.13mmol， 1.0eq) 的 MeOH 溶液中加入乙 酰氯 (3mL) 的 MeOH 溶液， 反应液室温搅拌 2h。混和物浓缩即得粗品 (330mg， 1.10mmol， + 产率： 97.3 ％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 300。 实 例 128C.(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-2-(2-(3-(2- 羟 乙 基 )-2， 4， 7- 三 甲 基 -1H- 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 丙酰胺
以相应的酸和胺作原料， 128C 的合成过程和 1H 类似， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 543， HPLC 保留时间＝ 2.47min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz ， MeOD) δ8.49(t， J ＝ 3.2Hz ， 1H) ， 8.14(s ， 1H) ， 8.03(s ， 1H) ， 7.19-7.09(m， 2H)， 6.94(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.76(dt， J ＝ 16.2， 8.0Hz， 3H)， 6.02(s， 2H)， 4.81(dd， J ＝ 15.7， 7.4Hz， 1H)， 3.88(dd， J ＝ 44.5， 15.4Hz， 2H)， 3.78-3.69(m， 1H)， 3.62(dd， J ＝ 15.9， 7.0Hz， 1H)， 3.27-3.07(m， 5H)， 2.74(dd， J ＝ 13.5， 7.7Hz， 1H)， 2.67(s， 3H)， 2.48(s， 3H)， 2.45(dd， J ＝ 13.5， 7.7Hz， 1H)， 2.43(s， 1H).
以相应的酸和胺作原料， 化合物 129-130 合成过程与
实例 128 相似。实例 129 至 1301 ( 实 例 129) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.50(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.50-7.09(m， 4H)， 6.89(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 11.7Hz， 3H)， 6.02(s， 2H)， 4.96(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 3.89(dd， J ＝ 34.3， 15.3Hz， 2H)， 3.77-3.57(m， 2H)， 3.19(s， 3H)， 3.00(s， 1H)， 2.80(s， 1H)， 2.66(s， 3H)， 2.47(s， 3H)， 2.42(s， 3H). 1
( 实例 130) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.41(d， J ＝ 5.1Hz， 2H)， 8.21(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 6.77(dt， J ＝ 11.8， 6.0Hz， 5H)， 6.35(s， 1H)， 6.03(s， 2H)， 4.86(dd， J ＝ 15.8， 7.5Hz， 1H)， 3.93(d， J ＝ 15.6Hz， 1H)， 3.76(dd， J ＝ 15.1， 7.5Hz， 2H)， 3.63-3.53(m， 1H)， 3.51(s， 2H)， 3.18(s， 3H)， 3.27-3.07(m， 2H)， 2.73(dd， J ＝ 13.3， 7.0Hz， 1H)， 2.66(s， 3H)， 2.45(s， 3H)， 2.41-2.36(m， 1H). 实例 131
(S)-2-(2-(4- 氯 -3- 乙 基 -1H- 吲 唑 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N-(6- 甲 氧
基 吡 啶 -3- 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺实 例131A.1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 醇 在 0℃及 N2 保护的条件下， 将乙基溴化镁的 THF(63mL， 63.0mmol， 2.0eq， 1M) 溶液 逐滴加入至 2- 氯 -6- 氟苯甲醛 (5.0g， 31.6mmol， 1.0eq) 的 THF 溶液中， 反应液室温下搅 反应液用 EA 萃取， 蒸干有机相， 剩余物用硅胶柱层 拌 2h。加入饱和 NH4Cl 溶液淬灭反应， 析 (PE ∶ EA ＝ 10 ∶ 1) 纯化得 1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 醇 (2.5g， 13.3mmol， 产率 ：
43％ )， LC/MS ： m/zM++1 ＝ 189。实例 131B.1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 酮 将 Jones 试剂滴加入 1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 醇 (2.5g， 13.3mmol， 1.0eq) 的丙酮溶液中， 至 TLC(PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 检测显示反应结束。 异丙醇加入淬灭反应， 然后加 入水， 混和物用 EA 提取， 蒸干有机相得到剩余物， 用硅胶柱层析纯化 (PE ∶ EA ＝ 10 ∶ 1)， 得 1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 酮 (2.2g， 11.8mmol， 产率 ： 89 ％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝
187。实例 131C.4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吲唑
将水合肼 (85％， 20mL) 在 10 分钟的时间里加到 1-(2- 氯 -6- 氟苯基 ) 丙基 -1- 酮 (2.2g， 11.8mmol， 1.0eq) 的 DME(20mL) 溶液中。反应回流过夜， 真空浓缩至大约 20mL， 加 入水 (20mL)， 过滤收集得到的沉淀， 干燥即得 4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吲唑 (1.8g， 10mmol， 产 + 率： 85％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 181。实例 131D.2-(4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酸将 NaH(264mg， 6.6mmol， 1.5eq) 缓 慢 加 入 4- 氯 -3- 乙 基 -1H- 吲 唑 (800mg， 4.4mmol， 1.0eq) 的 DMF 溶 液 中， 30min 后 再 将 2- 溴 乙 酸 乙 酯 (0.76mL， 6.6mmol， 1.5eq) 滴入， 反应液在 0 ℃下继续搅拌 30min 至 TLC(PE ∶ EA ＝ 10 ∶ 1) 检测显示反应结束。 10mL 水加入淬灭反应， 再加入 NaOH(176mg， 4.4mmol， 1.0eq)， 室温下搅拌 30min， 然后用 EA 萃取 (2x30mL)， 合并的有机层用盐水洗涤 (2x10mL)， 然后用无水硫酸钠干燥， 浓缩即得 2-(4- 氯 -3- 乙基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酸 (380mg， 1.3mmol， 产率 ： 36％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 239。实例 131E.(S)-N-([1， 3] 二氧杂环 [4， 5-b] 吡啶 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3-(2- 羟 乙基 )-2- 甲基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺
以相应的酸和胺作原料， 131E 合成过程和 1H 类似。LC/MS ： m/z M++1 ＝ 506， HPLC 保留时间＝ 3.28min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ7.67(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.23-7.11(m， 5H)， 6.82(d， J＝ 7.0Hz， 2H)， 6.66(t， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 4.92(q， J ＝ 17.1Hz， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 14.7， 7.9Hz， 1H)， 3.96(s， 3H)， 3.27(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 13.2， 8.0Hz， 1H)， 2.67(dd， J ＝ 13.2， 6.6Hz， 1H)， 1.45(t， J ＝ 7.5Hz， 3H).
化合物 132-133 用相应的酸和胺作原料， 合成过程和
实例 131 相似。实例 129 至 1301 ( 实例 132) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.86(s， 1H)， 7.27-7.09(m， 7H)， 6.81(d， J＝ 7.0Hz， 2H)， 6.72(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.92(q， J ＝ 17.1Hz， 2H)， 4.65(dd， J ＝ 14.7， 8.0Hz， 1H)， 3.25(q， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.16(s， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 13.1， 8.1Hz， 1H)， 2.68(dd， J＝ 13.1， 6.5Hz， 1H)， 2.59(s， 3H)， 1.45(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 1
( 实 例 133) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ7.32-7.24(m， 2H)， 7.23-7.07(m， 5H)， 6.82(d， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 6.73(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.03(s， 2H)， 4.91(q， J ＝ 17.1Hz， 2H)， 4.80(dd， J ＝ 14.9， 7.5Hz， 1H)， 3.24(q， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.84(dd， J ＝ 13.2， 7.5Hz， 1H)， 2.67(dd， J ＝ 13.3， 6.7Hz， 1H)， 1.44(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 实例 134
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3-(2- 羟乙基 )-1H- 吲
唑 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺实例134A.4- 氯 -1H- 吲唑 将水合肼 (85 ％， 50mL) 在 10 分钟的时间里加入至 2- 氯 -6- 氟苯甲醛 (5.0g， 31.6mmol， 1.0eq) 的 DME(50mL) 溶 液 中， 反 应 液 回 流 过 夜。 真 空 浓 缩 至 约 50mL， 加入 水 (50mL)， 过滤收集得到的固体， 干燥即得产品 4- 氯 -1H- 吲唑 (2.5g， 16.4mmol， 产率 ：
52％ )， LC/MS ： m/zM++1 ＝ 153。实例 134B.4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲唑
将 KOH(1.25g， 22.4mmol， 2.0eq) 加入至 4- 氯 -1H- 吲唑 (1.7g， 11.2mmol， 1.0eq) 的 DMF(20mL) 溶液中， 反应液室温搅拌 30min 后于 0℃加入碘 (5.64g， 22.4mmol， 2.0eq)， 反应室温下搅拌过夜。LC-MS 显示原料反应完全。将反应液倒入冰水淬灭并用 EA 萃取 (50mL x2)， 合并的有机提取物用饱和 Na2SO3(2x20mL) 洗涤， 盐水 (2x20mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩即得 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲唑 (2.7g， 9.7mmol， 产率 ： 87％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 279。实例 134C.1-(4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酮
将 三 乙 胺 (2.4mL， 17.2mmol， 3eq) 加 入 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲 唑 (1.6g， 5.8mmol， 1.0eq) 的 DCM(15mL) 溶液中， 然后加入乙酰氯 (0.9g， 11.6mmol， 2.0eq)， 反应液室温下搅拌 过夜。加入水 (10mL) 淬灭反应， DCM(15mLx2) 萃取， 蒸干有机相得剩余物， 用硅胶柱层析纯 化 (PE ∶ EA ＝ 10 ∶ 1) 即得产品 1-(4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酮 (1.4g， 4.3mmol，产率 ： 76％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 321。实例 134D.4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 将 三 丁 基 乙 烯 基 锡 (1.9g， 6.4mmol， 4.0eq) 和 Pd(PPh3)4(0.05g， 10 ％ ) 加 入 至 1-(4- 氯 -3- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酮 (500mg， 1.6mmol， 1.0eq) 的 DMF(10mL) 溶液中， 反 应液在 N2 保护下过夜回流， TLC(PE/EA 3 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。 加入水 (10mL) 淬灭 反应后冷却到室温， EA 萃取 (2x20mL)、 蒸干有机相得到剩余物、 用硅胶柱层析纯化 (PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 即得 4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 (210mg， 1.2mmol， 产率 ： 75％ )， LC/MS ： m/z M++1
＝ 179。实例 134E.2-(4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酸向 碳 酸 钾 (662mg， 4.8， 4.0eq) 和 4- 氯 -3- 乙 烯 基 -1H- 吲 唑 (210mg， 1.2mmol， 1.0eq) 的 DMF(5mL) 溶液中， 滴入 2- 溴乙酸乙酯 (0.26mL， 2.4mmol， 2.0eq)， 反应液室温 下搅拌 50min， 至 TLC(PE ∶ EA ＝ 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。加入水 (10mL) 淬灭反 应后再加入 NaOH(48mg， 1.2mmol， 1.0eq)。并在室温下继续搅拌 30min， 然后 EA 萃取 (2x 10mL)、 合并的有机层用盐水洗 (2x10mL)， 无水硫酸钠干燥、 浓缩即得产品 2-(4- 氯 -3- 乙烯 基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酸 (200mg， 0.85mmol， 产率 ： 72％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 237。实例 134F.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 -1- 基 )
乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺
向 2-(4- 氯 -3- 乙 烯 基 -1H- 吲 唑 -1- 基 ) 乙 酸 (80mg， 0.34mmol， 1.0eq)、 (S)-2- 胺基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (101mg， 0.34mmol， 1.0eq) 的 DCM(3mL) 溶 液 中、 加 入 EDCI(129mg， 0.68mmol， 2.0eq)、 HOBt(91mg， 0.68mmol，2.0eq) 和 DIPEA(0.45mL， 1.3mmol， 4.0eq)， 反应液在 N2 保护下室温搅拌过夜。反应液水 洗 (3mLx2)、 干燥浓缩、 剩余物用制备 HPLC 纯化即得产品 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂 环 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (130mg， 0.25mmol， 产率 ： 28％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 517。 实例 134G.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3- 乙烯基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯 丙酰胺
将 (S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 1-5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3- 乙 烯 基 -1H- 吲 唑 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺 (130mg， 0.25mmol， 1.0eq) 加 入 9-BBN 的 THF(0.5M， 5mL) 溶液中， 反应液室温下搅拌 2h 至 TLC(PE ∶ EA ＝ 2 ∶ 1) 检测显示原料反 应完全。用甲醇 (5mL) 淬灭反应， 蒸干后加入 H2O2(3mL， 30％ ) 和 NaOH(2mL， 50％ ) 水溶液。 反应液继续室温下搅拌 5h， 然后 EA 萃取、 蒸干有机提取物得到剩余物， 用制备 HPLC 纯化 即得产品 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(4- 氯 -3-(2- 羟乙基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (50mg， 0.09mmol， isolated 产率 ： 37％ )， LC/ MS ： m/z M++1 ＝ 535， HPLC 保留时间＝ 2.82min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.71(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.30-7.19(m， 5H)， 7.13(dd， J ＝ 5.1， 3.0Hz， 1H)， 7.00-6.80(m， 3H)， 6.66(d， J ＝ 19.5Hz， 2H)， 6.05(d， J ＝ 3.3Hz， 2H)， 5.00(q， J ＝ 16.6Hz， 2H)， 4.74(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 4.47(dd， J ＝ 13.5， 8.4Hz， 1H)， 3.75(dd， J ＝ 12.8， 7.4Hz， 2H)， 3.21(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 13.4， 5.0Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.4， 9.1Hz， 1H). 实例 135
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯 [2，3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺实例135A.(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯
在 3- 甲基吡啶 -2- 胺 (15g， 0.14mol， 1.0eq) 的 EA(30mL) 与 PE(120mL) 混合溶 液中， 加入 Boc2O(48.5g， 0.55mol， 1.6eq)， 反应液室温下搅拌 4h， TLC(PE/EA3 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。反应液真空浓缩得到粗品， 用硅胶柱层析纯化即得产品 (3- 甲基吡 啶 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 (20g， 0.096mmol， 产率 ： 68.6％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 209。实 例 135B.2- 甲基 -1H- 吡咯 [2， 3-b] 吡啶 在 -78 ℃ 下 将 正 丁 基 锂 (2.5M， 19.4mL， 50.4mmol， 7eq) 滴 加 到 (3- 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 胺基甲酸叔丁酯 (1.5g， 7.2mmol， 1eq) 的无水 THF(50mL) 溶液中， 反应液在该 温度下反应 2h， 然后滴入 DMA(3g， 36mmol， 5eq) 并保持该温度继续反应 2h。TLC(PE/EA ＝ 10 ∶ 1) 检测显示原料反应完全 . 水 (10mL) 加入淬灭反应， 分离有机层。水层用 EA 萃取
(2x30mL)、 合并的有机提取物用盐水 (15mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥、 真空浓缩， 将剩余物溶 解在浓 HCl(15mL) 中， 并回流 12h。反应液冷却到室温后 EA 萃取， 水层真空浓缩即得产品 2- 甲基 -1H- 吡咯 [2， 3-b] 吡啶 (0.3g， 2.27mmol， 产率 ： 31.5％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 133。 实例 135C.3- 碘 -2- 甲基 -1H- 氮杂吲哚 在 0 ℃ 下 将 KOH(0.42g， 7.58mmol， 1eq) 加 入 到 2- 甲 基 -1H- 氮 杂 吲 哚 (1g， 7.58mmol， 1eq) 的 DMF(20mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌 30min 后， 在 0 ℃加入 I2(3.85g， 15.16mmol， 2eq)， 反应室温下搅拌过夜， TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。 反应液 倒入冰水中淬灭并用 EA 萃取 (2x80mL)、 合并的有机提取物用饱和 Na2SO3(2x10mL) 水溶液洗 涤、 盐水洗涤 (2x10mL)， 无水硫酸钠干燥、 浓缩即得产品 3- 碘 -2- 甲基 -1H- 吡咯 [2， 3-b] + 吡啶 (1.0g， 3.86mmol， 产率 ： 51.5％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 259。实例 135D.2-(3- 碘 -2- 甲
基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸叔丁酯将 NaH(70mg， 1.74mmol， 1.5eq) 缓慢加入到 3- 碘 -2- 甲基 -1H- 氮杂吲哚 (0.3g， 1.16mmol， 1eq) 的 DMF 溶液中， 20min 后滴加入 2- 溴乙酸叔丁酯 (0.23g， 1.16mmol， 1eq)， 混 和物在 0℃搅拌 30min 至 TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。加入水 (15mL) 淬灭 反应后用 EA 萃取 (30mLx2)， 合并的有机提取物用盐水洗 (10mLx2)， 硫酸钠干燥、 浓缩即得 产品 2-(3- 碘 -2- 甲基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸叔丁酯 (0.20g， 0.53mmol， 产率 ： 46％ )， + LC/MS ： m/z M +1 ＝ 373。实例 135E.2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸叔
丁酯在 N2 保护的条件下将 Pd(PPh3)4(0.03g) 加入到 2-(3- 碘 -2- 甲基 -1H- 氮杂吲 哚 -1- 基 ) 乙 酸 叔 丁 酯 (0.3g， 0.8mmol， 1eq) 和 三 丁 基 乙 烯 基 锡 (1g， 3.2mmol， 4eq) 的 DMF(10mL) 溶液中， 反应回流过夜， TLC (PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。 反应冷却到 室温过滤， 湿得滤饼用 EA(20mL) 洗涤， 滤液真空浓缩得剩余物， 硅胶柱层析纯化即得产品 2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸叔丁酯 (0.15g， 0.55mmol， 产率 ： 69％ )， + LC/MS ： m/z M +1 ＝ 273。实例 135F.2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸
将 NaOH(88mg， 2.2mmol， 2eq) 的 H2O(15mL) 溶液和 2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮 杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (0.3g， 1.1mmol， 1eq) 的 MeOH(10mL) 溶液的混合溶液室温下搅 拌 3h， TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示反应结束。浓缩除去 MeOH， 剩余物酸化至 PH 至 6-7， EA(20mLx 2) 萃取、 THF(10mLx2) 萃取， 合并的有机提取物用盐水 (10mL) 洗涤， 硫酸钠干 燥、 浓缩即得产品 2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (0.2g， 3.86mmol， + 产 率： 84 ％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 217。 实 例 135G.(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-3- 苯
丙酰胺在 2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (100mg， 0.46mmol， 1eq)、 (S)-2- 胺基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺 (137mg， 0.46mmol， 1.0eq) 的 5.0mL DCM 混 合 溶 液 中、加 入 EDCI(132mg， 0.69mmol， 1.5eq)、 HOBt(124mg， 0.92mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(118mg， 0.92mmol， 2.0eq)， 反应液在 N2 保护下室温搅拌过夜。 反 应液水洗三次、 干燥和浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化， 即得产品 ((S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二 氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-3- 苯 丙酰胺 (40mg， 80mmol， 产率 ： 17％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 497。实例 135H.(S)-N-( 苯并 [d] [1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲 基 -3- 苯丙酰胺
将 Pd/C(10mg， 25 ％ ) 加 入 到 ((S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲 基 -2-(2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 氮杂吲哚 -1- 基 ) 乙酰胺基 )-3- 苯丙酰胺 (40mg， 0.08mmol， 1eq) 的 MeOH(20mL) 溶液中， 并在真空下除去气体， 用 H2 置换三次， 反应液在室 温及 H2(55psi) 的压力下搅拌 12h， TLC(PE/EA ＝ 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。反应液
过滤， 滤液真空浓缩， 得到剩余物， 用制备 HPLC 纯化即得产品 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧 杂环 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡唑 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲 基 -3- 苯丙酰胺 (16mg， 0.026mmol， 产率 ： 33.4％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 499， HPLC 保留时间 ＝ 3.13min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.24(dd， J ＝ 4.8， 1.4Hz， 1H)， 7.87(dd， J ＝ 7.8， 1.4Hz， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.12(ddd， J ＝ 12.6， 10.9， 6.0Hz， 4H)， 6.75(dd， J ＝ 16.5， 7.5Hz， 3H)， 6.66(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.02(s， 2H)， 5.32(s， 1H)， 4.97-4.80(m， 2H)， 4.76(q， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 3.17-3.10(m， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 13.2， 7.3Hz， 1H)， 2.74(q， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 2.63(dd， J ＝ 13.3， 7.2Hz， 1H)， 2.29(d， J ＝ 4.6Hz， 3H)， 1.25(t， J ＝ 7.6Hz， 3H). 实例 136(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(3-(2- 羟乙基 )-2- 甲基 -1H- 氮杂 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺在((S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(2-(2- 甲基 -3- 乙烯基 -1H- 吡 咯 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-3- 苯 丙 酰 胺 (130mg， 0.25mmol， 1.0eq) 的 溶 液 中 加 入 9-BBN 的 THF 溶 液 (5mL， 0.5M)， 反 应 在 室 温 下 搅 拌 2h， 至 TLC(PE ∶ EA ＝ 2 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。加入甲醇 (5mL) 淬灭反应， 蒸干后得到剩余物， 加入 H2O2(3mL， 30 ％ ) 和 NaOH(2mL， 50 ％ ) 水 溶 液， 继 续 在 室 温 下 搅 拌 5h， 然 后 EA 萃 取 (10mL)、 有机 提 取 物 蒸 干 得 到 剩 余 物、 用 制 备 HPLC 纯 化 即 得 产 品 (S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-2-(2-(3-(2- 羟 乙 基 )-2- 甲 基 -1H- 氮 杂 吲 哚 -1- 基 ) 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯丙酰胺 (50mg， 0.09mmol， 分离产率 ： 37％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 515， HPLC 保留时 间＝ 2.52min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.28(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.22-7.04(m， 4H)， 6.75(dd， J ＝ 14.0， 7.6Hz， 3H)， 6.29(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.02(s， 2H)， 5.01(d， J ＝ 16.9Hz， 1H)， 4.92-4.75(m， 2H)， 3.93-3.80(m， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.98(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 2.77-2.71(m， 1H)， 2.61(dd， J ＝ 13.3， 6.6Hz， 1H)， 2.33(s， 3H). 实例 137
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并[2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺实例 137A.2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶的制备 在 -78℃下， 将仲丁基锂 (1.3M， 50mL， 65mmol， 2.4eq) 慢慢滴入 4- 甲基吡啶 -3- 胺 (3.0g， 27mmol， 1.0eq) 的无水四氢呋喃 (50mL) 溶液中， 在 -78℃下搅拌 2h 后在同样的温度 下滴加乙酸乙酯 (9.75g， 108mmol， 4eq)， 反应液继续搅拌 3h， TLC 检测显示原料反应完全。 加入水 (15mL) 淬灭反应， 分离有机层， 用乙酸乙酯 (30mLx2) 萃取水层， 合并的有机相经盐 水 (500mL) 洗涤、 无水硫酸钠干燥、 真空浓缩， 剩余物溶于浓盐酸 (15mL) 中， 回流 12h。反 应液冷却到室温后用乙酸乙酯洗涤， 将水相真空浓缩， 剩余物 pH 中和至 7， 用硅胶柱层析分 离纯化得到 2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 (1.2g， 10mmol， 产率 ： 33.6％ )， LC/MS ： m/z
M++1 ＝ 133。实例 137B.1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶的制备
在 2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 (0.2g， 1.51mmol， 1eq) 的 DMF 溶液中， 慢慢 加入氢化钠 (90mg， 2.26mmol， 1.5eq)， 20 分钟后逐滴加入溴乙烷 (0.16g， 1.51mmol， 1eq)， 反应液继续室温搅拌 30min， 至 TLC 检测显示原料反应完全。加入 15mL 水淬灭反应， 乙酸 乙酯萃取 (2x30mL)， 合并的有机相经盐水 (2x10mL) 洗涤、 无水硫酸钠干燥后真空浓缩得剩 余物， 硅胶柱层析纯化得到 1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 (0.15g， 0.9mmol， + 产率 ： 62.5％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 161。实例 137C.2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2，3-c] 吡啶 -3- 基 )-2- 氧代乙酸甲酯的制备向 1- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-c] 吡 啶 (0.1g， 0.625mmol， 1eq) 的 四 氢 呋喃溶液中逐滴加入草酰氯 (0.078g， 0.625mmol， 1eq)， 在 0 ℃条件下搅拌 30min， 直到 TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全在反应体系中加入 15mL 甲醇， 反应液继续搅拌 30min 后浓缩， 残留物经硅胶柱层析纯化得到 2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡 + 啶 -3- 基 )-2- 氧代乙酸甲酯 (0.1g， 0.4mmol， 产率 ： 65％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 247。实例
137D.2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯的制备在 2-(1- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-c] 吡 啶 -3- 基 )-2- 氧 代 乙 酸 甲 酯 (0.1g， 0.4mmol， 1eq) 和三氟乙酸 (0.5mL) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液中逐滴加入三乙基硅烷 (0.09g， 0.8mmol， 2eq)， 反应液在 55℃条件下搅拌 3 小时， TLC(PE/EA 3 ∶ 1) 检测显示原料 反应完全。将反应液浓缩， 残留物经柱层析纯化得到 2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯 (0.08g， 0.34mmol， 产率 ： 86％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 233。实
例 137E.2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸的制备将 2-(1- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-c] 吡 啶 -3- 基 ) 乙 酸 甲 酯 (0.08g， 0.34mmol， 1eq) 和氢氧化钠 (27mg， 0.68mmol， 2eq) 溶于甲醇 (10mL) 和水 (15mL) 的混合 溶剂中， 室温搅拌 3h， TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 显示原料反应完全， 浓缩混和物以除去甲醇， 剩 余物酸化至 pH6-7， 分别用乙酸乙酯 (20mLx2) 和四氢呋喃 (10mLx2) 萃取， 合并的有机相 用盐水 (10mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥后浓缩后得到 2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2，
3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 (0.01g， 0.045mmol， 产率 ： 13.5％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 219。实例 137F.2(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺的制备
在 2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酸 (10mg， 0.045mmol， 1eq)、 (S)-2- 氨 基 -N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 基 丙 酰 胺 (13.4mg， 0.045mmol， 1.0eq) 的 DMF(5mL) 混合液中、 加入 EDCI(66.24mg， 0.35mmol， 1.5eq)、 HOBt(62mg， 0.46mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(59mg， 0.46mmol， 2.0eq)， 反应液在氮气保护下室温 搅拌过夜。 反应液用水洗三次， 干燥和浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化得到 (S)-N-( 苯并 [d] [1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶 -3- 基 ) 乙酰 胺基 )-N- 甲基 -3- 苯基 (2mg， 0.004mmol， 产率 ： 8.9％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 499， HPLC 保 留时间＝ 3.32min(10-90％乙腈和水溶液， 包含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.82(s， 1H)， 8.23(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 7.15(dt， J ＝ 14.6， 7.2Hz， 3H)， 6.76(dd， J ＝ 12.6， 7.7Hz， 3H)， 6.11(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.03(s， 2H)， 4.81(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 4.24(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.58(s， 2H)， 3.15(s， 3H)， 2.81(dd， J ＝ 13.4， 7.1Hz， 1H)， 2.64(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 2.37(s， 3H)， 1.41(d， J ＝ 7.2Hz， 3H). 实例 138
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吡咯并[2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺此化合物的制备类似于实例 137， 原料由实例 135B 的方法制备而来。LC/MS ： m/z M++1 ＝ 506， HPLC 保留时间＝ 3.28min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ7.67(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.23-7.11(m， 5H)， 6.82(d， J＝ 7.0Hz， 2H)， 6.66(t， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 4.92(q， J ＝ 17.1Hz， 2H)， 4.69(dd， J ＝ 14.7， 7.9Hz， 1H)， 3.96(s， 3H)， 3.27(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 3.14(s， 3H)， 2.83(dd， J ＝ 13.2， 8.0Hz， 1H)， 2.67(dd， J ＝ 13.2， 6.6Hz， 1H)， 1.45(t， J ＝ 7.5Hz， 3H). 实例 139
(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧代 乙 酰 胺 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺实 例 139A.2-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 1)-2- 氧代乙酸甲酯的制备将 草 酰 氯 (1.94g， 15.2mmol， 1.0eq) 逐 滴 加 到 2- 甲 基 吲 哚 (2.0g， 15.2mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃溶液中， 反应液在 0℃条件下搅拌 30min， 直到 TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测 显示原料反应完全后， 向反应液中加入 15mL 甲醇， 继续搅拌 30min 后将反应液浓缩得到 剩余物， 硅胶柱层析纯化得到 2-(2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 1)-2- 氧代乙酸甲酯 (2.42g， 11.1mmol， 产率 ： 73％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 218。实例 139B.2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧代乙酸在 0 ℃ 下， 将 氢 化 钠 (110mg， 2.76mmol， 1.5eq) 慢 慢 加 入 到 2-(2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 1)-2- 氧代乙酸甲酯 (400mg， 1.84mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液中， 20 分钟后， 再逐滴加入溴乙烷 (0.20mL， 2.76mmol， 1.5eq)。反应液在 0℃下搅拌 2 小时， 加入 5mL 冰水淬灭反应， 用 HCl 调节 pH 至 4， 乙酸乙酯萃取然后用石油醚重结晶得到 2-(1- 乙 基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧代乙酸 (245mg， 1.13mmol， 产率 ： 61.4％ )， LC/MS ： m/z + 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -1H- 吲 M +1 ＝ 232。实例 139C.(S)-N-( 苯并 [d][1， 哚 -3- 基 )-2- 氧代乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯丙酰胺
向 2-(1- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-2- 氧 代 乙 酸 (150mg， 0.69mmol， 1.0eq)、 (S)-2- 氨 基 -N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 基 丙 酰 胺 (247mg， 0.83mmol， 1.2eq) 的 DCM(5mL) 混 合 液 中， 加 入 EDCI(198.7mg， 1.04mmol， 1.5eq)、 HOBt(186.3mg， 1.38mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(178mg， 1.38mmol， 2.0eq)， 反应液在氮气保护下 室温搅拌过夜。用水洗三次， 干燥浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化得 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧代乙酰胺基 )-N- 甲基 -3- 苯并 酰胺 (110mg， 0.22mmol， 产率 ： 32％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 512， 保留时间＝ 3.10min(10-90％ 乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ9.13(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.39(dd， J ＝ 16.3， 8.0Hz， 1H)， 7.29-7.15(m， 4H)， 7.10(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.07-6.90(m， 4H)， 6.12(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.67(dd， J ＝ 12.7， 8.9Hz， 1H)， 4.23(q， J＝ 7.3Hz， 2H)， 4.15(q， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 3.16(d， J ＝ 5.7Hz， 3H)， 3.00(dd， J ＝ 13.6， 4.9Hz， 1H)， 2.81(dd， J ＝ 13.5， 9.6Hz， 1H)， 2.31(s， 3H)， 1.24(t， J ＝ 7.1Hz， 4H).
利用相应的酸和胺， 通过类似实例 139 的反应步骤得到化合物 140-141 实例 140 至1411 ( 实 例 140) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ12.06(s， 1H)， 9.23(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.37(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.28-7.20(m， 3H)， 7.16(dd， J ＝ 11.0， 4.1Hz， 1H)， 7.10(t， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 6.95(dd， J ＝ 12.0， 6.3Hz， 3H)， 4.54(dd， J ＝ 13.3， 8.8Hz， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.18(s， 3H)， 3.00(dd， J ＝ 13.6， 5.3Hz， 1H)， 2.83(dd， J ＝ 13.5， 9.3Hz， 1H)， 2.21(s， 3H). 1
( 实例 141) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.94(dd， J ＝ 6.1， 2.8Hz， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.31(dd， J ＝ 4.0， 2.4Hz， 5H)， 7.27-7.21(m， 2H)， 7.15-7.08(m， 2H)， 6.68(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 4.88(td， J ＝ 8.5， 6.5Hz， 1H)， 4.20(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 3.10(dd， J ＝ 17.5， 8.9Hz， 1H)， 2.97(dd， J ＝ 13.0， 6.4Hz， 1H)， 2.65(s， 3H)， 1.40(t， J ＝ 7.2Hz， 3H). 实例 142
(2S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙 基 -2- 甲 基 -1H- 吲
哚 -3- 基 )-2- 羟 基 乙 酰 氨 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 丙 酰 胺向(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-2-(2-(1- 乙基 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 氧 代乙酰氨基 )-N- 甲基 -3- 苯并酰胺 (50mg， 0.10mmol， 1.0eq) 的甲醇溶液中， 在 0℃条件下 缓慢加入硼氢化钠 (6mg， 0.15mmol， 1.5eq)， 室温搅拌 2 小时后在真空中将甲醇除去， 残留 物用乙酸乙酯萃取， 用制备 HPLC 纯化得到目标产物 (38mg， 0.08mmol， 产率 ： 80％ )， LC/MS ： + m/z M +1 ＝ 514， HPLC 保留时间＝ 3.00min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 H NMR(400MHz， DMSO)δ8.01(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.26(dd， J ＝ 5.1， 1.8Hz， 3H)， 7.10(t， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 7.04-6.96(m， 3H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.54(s， 2H)， 6.10(d， J ＝ 1.2Hz， 2H)， 5.88(d， J ＝ 3.9Hz， 1H)， 5.18(d， J ＝ 3.9Hz， 1H)， 4.61(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 4.19(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 3.16(s， 3H)， 2.97(dd， J ＝ 13.4， 6.2Hz， 1H)， 2.86(dd， J ＝ 13.5， 8.0Hz， 1H)， 2.41(s， 3H)， 1.30(t， J＝ 8.4Hz， 3H). 实例 143
91(S)-2-(2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -N-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 苯丙酰胺实例 143A.1， 4- 甲基 -2， 3- 二硝基苯的制备 将 1， 4- 二甲基 -2- 硝基苯 (9.0g， 59.0mmol， 1.0eq) 在 0℃下溶于浓硝酸中， 在 0℃ 下向其中滴加浓硫酸， 反应液在 0℃下搅拌 2 小时直至 TLC 显示原料反应完全。 将反应液缓 慢倒入冰水中， 在 0℃搅拌 30 分钟， 过滤收集固体， 用水洗涤后真空干燥得到 1， 4- 甲基 -2， + 3- 二硝基苯 (10.0g 粗品， 51.3mmol， 产率 ： 86.9％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 197。 实例 143B.3，
6- 二甲基苯 -1， 2- 二胺的制备 向 1， 4- 甲基 -2， 3- 二硝基苯 (10.0g 粗品， 51.3mmol， 1.0eq) 的 30mL 甲醇中， 在氮 气保护下缓慢加入 Pd/C(1.5g， 15％ )， 反应液在氢气的氛围下 40℃搅拌过夜。反应完全后 过滤除去 Pd/C， 滤液浓缩得 3， 6- 二甲基苯 -1， 2- 二胺 (6.0g 粗品， 44.1mmol， 产率 86.5％ )，
7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑的制备 LC/MS ： m/zM++1 ＝ 137。实例 143C.4， 将 3， 6- 二甲基苯 -1， 2- 二胺 (3.0g， 22.1mmol， 1.0eq) 溶于 6mL 乙酸中， 加热回 流过夜， 反应完全后用 3M 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 8， 过滤收集沉淀， 滤饼干燥得到 4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (3.0g， 20.7mmol， 产率 ： 94％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 147。实
例 143D.2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸的制备在 0℃下， 向 4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (1.0g， 6.8mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 中缓慢加入氢化钠 (408mg， 10.2mmol， 1.5eq)。 20 分钟后， 再在 30 分钟的时间里逐滴加入溴 乙酸乙酯 (0.9mL， 8.2mmol， 1.2eq)， 混合液在 0℃继续搅拌 30 分钟直到 TLC(DCM ∶ MeOH ＝ 10 ∶ 1) 显示原料反应完全后加入 15mL 水淬灭反应， 然后加入氢氧化钠 (100mg， 2.5mmol， 0.37eq)， 反应液室温搅拌 30 分钟后加入盐酸 (2N) 调节 pH 至 4， 出现沉淀并过滤收集固体， 洗涤并在 75 ℃干燥， 得到产物 2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸 (600mg， + 7- 二甲基 -1H- 苯 3.1mmol， 产率 ： 46％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 205。实例 143E.(S)-2-(2-(4， 并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -N-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基丙酰胺的制备
向 (R)-2- 氨基 -N- 甲基 -N-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基丙酰胺盐酸盐 (64.5mg， 0.24mmol， 1.2eq)、 2-(4， 7- 二 甲 基 -1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 乙 酸 (40mg， 0.2mmol， 1.0eq) 的 DCM(1.5mL) 混合液中， 加入 EDCI(57.3mg， 0.3mmol， 1.5eq)、 HOBt(54mg， 0.4mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(51.6mg， 0.4mmol， 2.0eq)， 反应液在氮气保护下室温搅拌过夜， 混合液用 水洗 3 次， 干燥浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化得 (S)-2-(2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -N-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基丙酰胺 (30mg， 0.07mmol， + 产率 ： 33％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 456， HPLC 保留时间＝ 2.15min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.93(d， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 8.22(d， J ＝ 14.7Hz， 5H)， 7.97(s， 3H)， 7.40(d， J ＝ 7.4Hz， 3H)， 7.35-7.17(m， 13H)， 6.99-6.69(m， 12H)， 5.03(dd， J＝ 35.9， 17.2Hz， 7H)， 4.34(dd， J ＝ 13.7， 8.8Hz， 4H)， 3.12(s， 10H)， 2.94(d， J ＝ 8.1Hz， 4H)， 2.74(dd， J ＝ 13.8， 9.7Hz， 3H)， 2.46(s， 20H)， 2.24(s， 9H).
以相应的酸和胺为原料， 通过类似于 143 的制备方法可以制备得到 144-171 实例144 到 1711 ( 实 例 144) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.92(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 8.21(s， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.41(d， J ＝ 7.7Hz， 3H)， 7.27-7.04(m， 5H)， 6.81(s， 2H)， 4.93(q， J ＝ 16.2Hz， 2H)， 4.48(s， 1H)， 3.17(s， 3H)， 2.90(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 2.73-2.61(m， 1H). 1
( 实 例 145) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.85(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.49-7.34(m， 3H)， 7.27-7.14(m， 5H)， 6.85-6.70(m， 4H)， 5.02(dd， J ＝ 40.7， 17.3Hz， 2H)， 4.46(s， 1H)， 3.15(s， 3H)， 2.90(d， J ＝ 14.1Hz， 1H)， 2.68(d， J ＝ 13.3Hz， 1H)， 2.45(s， 3H)，
2.21(s， 3H). 1
( 实 例 146) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.94(s， 1H)， 7.97(s， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.22(s， 3H)， 6.99-6.69(m， 5H)， 5.13-4.90(m， 2H)， 4.37(s， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.95(d， J ＝ 13.7Hz， 1H)， 2.74(t， J ＝ 15.1Hz， 1H)， 2.46(s， 3H)， 2.24(s， 3H). 1
( 实 例 147) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.82(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.18(s， 1H)， 7.96(s， 1H)， 7.22(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 6.90(d， J ＝ 7.9Hz， 3H)， 6.83(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.76-6.63(m ， 3H) ， 6.05(s ， 2H) ， 5.02(q ， J ＝ 17.4Hz ， 2H) ， 4.48(s ， 1H) ， 3.09(s ， 4H) ， 2.94(d， J ＝ 9.4Hz， 1H)， 2.75-2.67(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实 例 148) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.98(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.94(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 7.62(s， 1H)， 7.41(s， 1H)， 7.20(d， J ＝ 4.1Hz， 3H)， 6.92(d， J＝ 4.3Hz， 2H)， 6.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.93(q， J ＝ 16.6Hz， 2H)， 4.38(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.94(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 2.76-2.65(m， 1H). 1
( 实 例 149) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.82(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.19(s， 3H)， 6.93(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.84(dd， J ＝ 13.2， 7.8Hz， 4H)， 6.74(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 5.02(dd， J ＝ 38.2， 17.3Hz， 2H)， 4.55(s， 1H)， 3.75(s， 6H)， 3.13(s， 3H)， 2.95(d， J ＝ 13.5Hz， 1H)， 2.76-2.65(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.24(s， 3H). 1
( 实例 150) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.97(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 15.2Hz， 2H)， 7.39(s， 2H)， 7.22(d， J ＝ 5.7Hz， 3H)， 7.01-6.90(m， 3H)， 6.81(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 4.83(dd， J ＝ 37.9， 16.4Hz， 2H)， 4.37(dd， J ＝ 13.8， 8.3Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.95(dd， J ＝ 13.5， 5.4Hz， 1H)， 2.75(dd， J ＝ 13.5， 9.2Hz， 1H)， 2.28(s， 6H). 1
( 实 例 151) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.90(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.49-7.31(m， 4H)， 7.19(dd， J ＝ 13.2， 5.2Hz， 5H)， 6.96(s， 1H)， 6.83(s， 2H)， 4.82(dd， J＝ 40.9， 16.4Hz， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.96-2.85(m， 1H)， 2.76-2.63(m， 1H)， 2.28(d， J ＝ 3.2Hz， 6H). 1
( 实例 152) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ9.02(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 12.9Hz， 2H)， 7.45-7.35(m， 2H)， 7.23(dd， J ＝ 13.4， 6.1Hz， 4H)， 7.04(s， 1H)， 6.91(d， J ＝ 4.1Hz， 2H)， 4.89(dd， J ＝ 35.9， 16.4Hz， 2H)， 4.34(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)， 3.12(s， 3H)， 2.94(dd， J＝ 13.5， 5.2Hz， 1H)， 2.79-2.70(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.30(d， J ＝ 2.8Hz， 6H). 1
( 实例 153) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.97(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.27-8.11(m， 2H)， 7.92(s， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.38(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 23.7， 5.8Hz， 4H)， 6.89(d， J ＝ 4.0Hz， 2H)， 4.93(q， J ＝ 16.5Hz， 2H)， 4.36(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 3.13(s， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 13.5， 5.6Hz， 1H)， 2.77-2.65(m， 1H)， 2.46(s， 3H). 1
( 实 例 154) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.95(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.43(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 4.8， 1.7Hz， 3H)， 7.12(d， J ＝ 7.8Hz， 1H) ， 6.93-6.86(m ， 3H) ， 6.83(d ， J ＝ 8.7Hz ， 1H) ， 5.07(dd ， J ＝ 36.1 ， 17.5Hz ， 2H) ， 4.42-4.34(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.95(dd， J ＝ 13.5， 5.1Hz， 1H)， 2.74(dd， J＝ 13.5， 9.3Hz， 1H)， 2.25(s， 3H). 1
( 实 例 155) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.89(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.93(s ， 1H) ， 7.38(s ， 1H) ， 7.22(dd ， J ＝ 4.7 ， 1.4Hz ， 3H) ， 7.04(d ， J ＝ 7.8Hz ， 1H) ，7.00-6.92(m， 3H)， 6.80(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 5.12(s， 2H)， 4.38(dd， J ＝ 14.4， 9.2Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.94(dd， J ＝ 8.0， 7.1Hz， 1H)， 2.76-2.72(m， 1H)， 2.49(s， 3H). 1
( 实 例 156) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.95(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.39(d ， J ＝ 7.7Hz ， 3H) ， 7.30(s ， 1H) ， 7.17(dd ， J ＝ 9.8 ， 5.1Hz ， 5H) ， 6.82(s ， 2H) ， 4.99(dd， J ＝ 37.0， 18.0Hz， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.90(dd， J ＝ 14.2， 5.2Hz， 1H)， 2.72-2.66(m， 1H)， 2.34(s， 3H)， 2.33(s， 3H). 1
( 实 例 157) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ9.01(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.91(s， 1H)， 7.56(s， 1H)， 7.34(s， 1H)， 7.31(s， 1H)， 7.26-7.19(m， 3H)， 6.97-6.89(m， 2H)， 6.79(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 4.99(q， J ＝ 17.5Hz， 2H)， 4.45-4.31(m， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.95(dd， J ＝ 13.3， 5.5Hz， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 13.4， 8.7Hz， 1H)， 2.35(s， 3H)， 2.33(s， 3H). 1
( 实例 158) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.95(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.46-7.34(m， 3H)， 7.24-7.12(m， 5H)， 7.01(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.78(dd， J ＝ 6.5， 2.2Hz， 22H)， 5.10(d， J＝ 42.7Hz， 2H)， 4.50(s， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.90(dd， J ＝ 13.5， 4.5Hz， 1H)， 2.70-2.66(m， 1H)， 2.33(d， J ＝ 1.9Hz， 6H). 1
( 实 例 159) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.98(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.91(s， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 5.0， 1.7Hz， 3H)， 7.01(q， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 6.91(dd， J ＝ 6.7， 2.5Hz， 2H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.10(dd， J ＝ 42.6， 9.2Hz， 2H)， 4.42(dd， J＝ 16.0， 8.1Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 2.94(dd， J ＝ 13.5， 5.6Hz， 1H)， 2.72(dd， J ＝ 15.8， 6.7Hz， 1H)， 2.36(s， 3H). 1
( 实 例 160) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.91(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.12(s， 1H)， 7.46-7.34(m， 3H)， 7.24(d， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 7.21-7.14(m， 3H)， 7.11(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.81-6.75(m， 2H)， 5.06(dd， J ＝ 42.3， 17.6Hz， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.16(s， 3H)， 2.90(dd， J ＝ 13.9， 4.3Hz， 1H)， 2.70(dd， J ＝ 13.6， 3.7Hz， 1H)， 2.22(s， 3H). 1
( 实 例 161) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.84(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 8.13(s， 1H)， 7.43-7.36(m， 3H)， 7.22-7.14(m， 5H)， 7.02(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.96(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 6.86-6.78(m， 2H)， 5.16-5.05(m， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.15(s， 3H)， 2.89(dd， J ＝ 13.7， 4.1Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 6.2， 3.0Hz， 1H)， 2.48(s， 3H). 1
( 实 例 162) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.91(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.24-7.17(m， 3H)， 6.91(dd， J ＝ 7.7， 1.5Hz， 2H)， 6.86(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 16.4Hz， 2H)， 6.02(d， J ＝ 4.6Hz， 2H)， 4.96(q， J ＝ 17.6Hz， 2H)， 4.51-4.43(m， 1H)， 3.07(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.6， 5.0Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.6， 9.2Hz， 1H)， 2.32(s， 3H)， 2.31(s， 3H). 1
( 实 例 163) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ9.00(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.11(s， 1H)， 7.54(s， 1H)， 7.29(t， J ＝ 5.2Hz， 3H)， 7.23-7.17(m， 3H)， 6.93-6.84(m， 2H)， 4.98(q， J ＝ 18.0Hz， 2H)， 4.39-4.30(m， 1H)， 3.10(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.5， 6.9Hz， 1H)， 2.71(dd， J＝ 14.2， 9.2Hz， 1H)， 2.42(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.31(s， 3H). 1
( 实 例 164) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.30(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.74(t， J ＝ 12.2Hz， 2H)， 7.59-7.51(m， 2H)， 7.32-7.28(m， 2H)， 7.27-7.08(m， 5H)， 6.67(d， J ＝ 7.5Hz， 38H)， 4.88(q， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.68(d， J ＝ 3.3Hz， 2H)， 3.32(s， 3H)， 2.90(dd， J＝ 13.6， 6.7Hz， 1H)， 2.64(dd， J ＝ 13.4， 7.9Hz， 1H)， 3.52(s， 3H). 1
( 实 例 165) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.26(s， 1H)， 7.75(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.49-7.29(m， 3H)， 7.27-7.02(m， 7H)， 6.97-6.78(m， 3H)， 6.55(ddd， J ＝ 16.2， 15.0， 7.6Hz， 2H)， 4.90-4.58(m， 4H)， 3.75(d， J ＝ 106.0Hz， 4H)， 3.20(d， J ＝ 28.6Hz， 4H)， 2.95-2.63(m， 2H)， 2.47(dd， J ＝ 24.7， 13.7Hz， 4H). 1
( 实 例 166) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.88(dd， J ＝ 20.6， 13.5Hz， 2H)， 7.45(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.40-7.29(m， 3H)， 7.27-7.02(m， 5H)， 6.98-6.79(m， 2H)， 6.55(dd， J ＝ 43.5， 7.6Hz， 2H)， 4.94-4.64(m， 3H)， 3.75(d， J ＝ 102.4Hz， 3H)， 3.19(d， J ＝ 32.7Hz， 3H)， 2.83(ddd， J ＝ 18.1， 13.5， 5.5Hz， 1H)， 2.57(ddd， J ＝ 22.9， 13.6， 7.7Hz， 1H). 1
( 实 例 167) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.24(s， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.43-7.30(m， 4H)， 7.27-7.03(m， 6H)， 6.69(dd， J ＝ 19.6， 7.4Hz， 2H)， 4.74-4.49(m， 3H)， 3.21(d， J ＝ 3.6Hz， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 13.7， 5.6Hz， 1H)， 2.65(ddd， J ＝ 22.4， 13.7， 6.4Hz， 1H)， 2.47(s， 3H)， 2.22(d， J ＝ 13.4Hz， 3H). 1
( 实 例 168) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.98(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 8.2Hz， 3H)， 7.74(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.59-7.50(m， 2H)， 7.34(dd， J ＝ 13.2， 6.4Hz， 3H)， 7.27-7.16(m， 3H)， 7.13(t， J ＝ 7.4Hz， 3H)， 6.72(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 4.88(dt， J ＝ 14.3， 7.0Hz， 1H)， 4.79(d， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 3.30(s， 3H)， 2.90(dd， J ＝ 13.2， 7.3Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.1， 7.3Hz， 1H). 1
( 实 例 169) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.31(d， J ＝ 40.9Hz， 2H)， 8.13(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.85-7.73(m， 2H)， 7.70(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.60(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.48-7.30(m， 5H)， 7.20(t， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 6.82(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 4.94(s， 2H)， 4.71(dd， J ＝ 14.6， 7.9Hz， 1H)， 3.27(s， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 12.7， 9.2Hz， 1H)， 2.78-2.74(m， 1H). 1
( 实 例 170) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.79-7.71(m， 1H)， 7.28-7.26(m， 1H)， 7.26-7.22(m， 3H)， 7.22-7.18(m， 1H)， 7.12-7.04(m， 2H)， 7.00-6.90(m， 1H)， 5.18(ddd， J ＝ 34.4， 14.6， 7.4Hz， 1H)， 4.73(d， J ＝ 3.0Hz， 2H)， 4.42-4.19(m， 1H)， 3.49-3.35(m， 2H)， 3.04-2.86(m， 2H) ， 2.70(d， J ＝ 64.0Hz， 3H)， 2.56(s， 3H)， 1.78-1.04(m， 10H). 1
( 实例 171) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.93(d， J ＝ 40.9Hz， 2H)， 7.40-7.29(m， 3H)， 7.28-7.19(m， 3H)， 7.14-6.99(m， 2H)， 6.87(s， 1H)， 5.16(dt， J ＝ 22.2， 7.2Hz， 1H)， 4.82(t， J ＝ 3.2Hz， 2H)， 3.74(q， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 3.04-2.85(m， 2H)， 2.67(d， J ＝ 76.7Hz， 3H)， 1.47-0.95(m， 10H). 实例 172
(S)-2-(2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 乙基 -N-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基丙酰胺此化合物的制备方法类似于 (S)-2-(2-(4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -N-(6- 甲氧 基吡啶 -3- 基 )-3- 苯基丙酰胺的制备， 得到固体化合物 ( 产率 ： 30％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝468， HPLC 保留时间＝ 2.54min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.89(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.91-7.76(m， 1H)， 7.32-7.19(m， 3H)， 7.04-6.62(m， 5H)， 5.03(dd， J ＝ 34.7， 17.3Hz， 2H)， 4.27(dd， J ＝ 12.2， 7.3Hz， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.95(dd， J ＝ 13.7， 5.9Hz， 1H)， 2.77-2.64(m， 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.23(s， 3H)， 1.24(s， 1H)， 0.98(dd， J ＝ 32.4， 25.4Hz， 3H). 实例 173
(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙 基 -4， 7- 二 甲 基 -2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 苯 并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 乙 酰 氨 基 )-N- 甲 基 -3- 苯 基 丙 酰 胺(PR-001014)实 例 173A.4， 7- 二 甲 基 -1H- 苯 并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮的制备
向 3， 6- 二甲基苯 -1， 2- 二胺 (1.0g， 7.35mmol， 1.0eq) 和 CDI(1.1eq) 溶于 10mL 四氢呋喃中， 反应液室温搅拌过夜。除去过量的溶剂， 在剩余物中加水， 用乙酸乙酯萃取， 用石油醚重结晶得到 4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮 (760mg， 4.69mmol， 产率 ： + 63.9％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 163。实例 173B.2- 氯 -4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑的制备 将 4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮 (400mg， 2.47mmol， 1.0eq) 和三氯氧 磷的混合溶液加热回流， 将反应液小心的加入到冰水中， 加入氢氧化钠溶液将调节 pH 到 8， 乙酸乙酯萃取， 柱层析纯化得到 2- 氯 -4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (170mg， 0.94mmol， + 产率 ： 38.2 ％ )， LC/MS ： m/zM +1 ＝ 181。实例 173C.2-(4， 7- 二甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢
1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸的制备在 2- 氯 -4， 7- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (170g， 0.94mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲 基甲酰胺溶液中， 0 ℃下缓慢加入 NaH(56.4mg， 1.41mmol， 1.5eq)， 20 分钟后逐滴加入溴乙 酸乙酯 (0.16mL， 1.41mmol， 1.5eq)， 反应液在 0℃下继续搅拌 50 分钟直至 TLC(PE ∶ EA ＝ 5 ∶ 1) 显示原料反应完全。加入 5mL 冰水淬灭反应后用盐酸调节溶液的 pH 为 2， 正常工 序后， 得到粗品产物 2-(4， 7- 二甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸 + (180mg， 0.81mmol， 产率 ： 87.0％ )， LC/MS ： m/zM +1 ＝ 221。实例 173D.2-(3- 乙基 -4， 7- 二
甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸的制备向 2-(4， 7- 二 甲 基 -2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -1- 基 ) 乙 酸 (100mg， 0.45mmol， 1.0eq) 的 DMF 溶 液 中， 在 0 ℃ 下 缓 慢 加 入 NaH(27.3mg， 0.68mmol， 1.5eq)， 20 分钟后逐滴加入溴乙烷 (0.05mL， 0.68mmol， 1.5eq)， 反应 0 ℃搅拌 2 小时。加 入 5mL 冰水淬灭反应， 加入盐酸将溶液的 pH 调节到 4， 乙酸乙酯萃取、 浓缩后得到粗品产 物 2-(3- 乙基 -4， 7- 二甲基 -2- 氧 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸 (60mg， 0.24mmol， 产率 ： 53.8％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 249。实例 173E.(S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二 氧 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙基 -4， 7- 二甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰 氨基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺的制备
向 2-(3- 乙基 -4， 7- 二甲基 -2- 氧 -2， 3- 二氢 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸 (60mg， 0.24mmol， 1.0eq)、 (S)-2- 氨基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧 -5- 基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙 酰胺 (86mg， 0.29mmol， 1.2eq) 的 DCM(5mL) 混合液中、 加入 EDCI(68.7mg， 0.36mmol， 1.5eq)、 HOBt(65mg， 0.48mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(62mg， 0.48mmol， 2.0eq)， 在氮气保护下室温搅拌过 夜， 反应液用水洗三次， 干燥浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化得到 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二 氧 -5- 基 )-2-(2-(3- 乙基 -4， 7- 二甲基 -2- 氧代 -2， 3- 二氢苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酰氨 基 )-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺 (30mg， 0.06mmol， 收率 ： 25％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 529， HPLC 保留时间＝ 3.05min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， DMSO)δ8.69(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.20(t， J ＝ 5.8Hz， 3H)， 6.91(t， J ＝ 8.1Hz， 3H)， 6.73(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 6.58(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.06(d， J＝ 1.0Hz， 2H)， 4.58(dd， J ＝ 51.6， 17.6Hz， 2H)， 4.49(m， 1H)， 4.01(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.93(dd， J ＝ 13.3， 4.6Hz， 1H)， 2.69(dd， J ＝ 13.7， 9.6Hz， 1H)， 2.49(s， 3H)， 2.05(s， 3H)， 1.18(t， J ＝ 7.0Hz， 3H).
化合物 174-175 可以通过类似与 173 的制备 方法， 以相应的酸和胺为原料制备而得。实例 170 到
1711 ( 实 例 174) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.95(s， 1H)， 8.84(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 42.7Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.22(d， J ＝ 3.8Hz， 3H)， 6.91(d， J ＝ 3.8Hz， 2H)， 6.84(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.53(dd， J＝ 47.7， 17.6Hz， 2H)， 4.42-4.28(m， 1H)， 3.86(s， 3H)， 3.12(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.3， 4.8Hz， 1H)， 2.81-2.67(m， 1H)， 2.22(s， 3H)， 2.05(s， 3H). 1
( 实 例 175) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ10.89(s， 1H)， 8.67(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 6.7Hz， 3H)， 6.91(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 6.76-6.61(m， 3H)， 6.54(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.07(s， 2H)， 4.57(d， J ＝ 17.6Hz， 1H)， 4.45(d， J ＝ 17.5Hz， 2H)， 3.10(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.2， 4.8Hz， 1H)， 2.75-2.63(m， 1H)， 2.21(s， 3H)， 2.03(s， 3H). 实例 176
(S)-N-( 苯 并 [d][1， 3] 二 氧 杂 环 -5- 基 )-N- 甲 基 -2-(2-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙酰氨 基 )-3- 苯基 丙酰胺实例 176A.1- 甲基 -6， 7- 二氢 -1H- 吲哚 -4(5H)- 酮的制备 在环己基 -1， 3- 二酮 (10g， 89mmol， 1eq) 的甲苯 (150mL) 溶液中加入 2， 2- 二甲 氧基 -N- 甲基乙胺 (16g， 134mmol， 1.5eq) 和对甲苯磺酸 (0.8g， 4.65mmol， 0.05eq)， 反应 液搅拌回流 12 小时， TLC(PE/EA 0 ∶ 1) 检测显示反应完全后， 将反应混合液真空浓缩， 残 留物用硅胶柱层析纯化得到 1- 甲基 -6， 7- 二氢 -1H- 吲哚 -4(5H)- 酮 (3g， 20.1mmol， 产 + 率： 22.47 ％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 150。 实 例 176B.(E)-2-(1- 甲 基 -6， 7- 二 氢 -1H- 吲
哚 -4(5H)- 亚基 ) 乙腈的制备 向 1- 甲基 -6， 7- 二氢 -1H- 吲哚 -4(5H)- 酮 (2.7g， 18.1mmol， 1eq) 的四氢呋喃 溶液中缓慢加入氢化钠 (2.1g， 54.3mmol， 3eq)， 搅拌 40 分钟后， 再逐滴加入氰甲基磷酸二 甲酯 ((2.1g， 54.3mmol， 3eq)。反应液回流过夜， TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完 全后， 加入 30mL 水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取 (50mLx2)， 合并后的有机相经盐水 (20mLx2) 洗 涤、 无水硫酸钠干燥后浓缩得到 (E)-2-(1- 甲基 -6， 7- 二氢 -1H- 吲哚 -4(5H)- 亚基 ) 乙 + 腈 (2g， 11.6mmol， 产率 ： 64.2％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 173。实例 176C.2-(1- 甲基 -1H- 吲
哚 -4- 基 ) 乙腈的制备
将 Pd/C(0.5g， 50 ％ ) 和 (E)-2-(1- 甲 基 -6， 7- 二 氢 -1H- 吲 哚 -4(5H)- 亚 基 ) 乙腈 (1.0g， 5.81mmol， 1eq) 的 1， 2- 二乙基乙烷溶液 (3mL)， 在 200 ℃条件下搅拌 3 小时， TLC(PE/EA 3 ∶ 1) 检测显示反应完全后， 反应液冷却至室温， 过滤， 湿滤饼用 30mL 二氯甲烷 洗涤。将滤液真空浓缩后得到剩余物， 硅胶柱层析纯化得到 2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 )乙腈 (0.6g， 3.53mmoL， 产率 ： 60％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 171。 实例 176D.2-(1- 甲基 -1H- 吲 哚 -4- 基 ) 乙酸的制备 将 2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙腈 (0.3g， 1.76mmol， 1eq) 溶于 10mL 浓盐酸中， 加热回流 12 小时， TLC(PE/EA 1 ∶ 1) 检测显示原料反应完全。 浓缩反应混合液除去盐酸， 残 留物用氢氧化钠溶液调节 pH 至 10 后用乙醚洗涤 (20mL x 2)， 再调整水相 pH 至 4， 乙酸乙酯 萃取 (30mLx2)， 合并后的有机相经盐水 (20mL) 洗涤、 无水硫酸钠干燥后浓缩得到 2-(1- 甲 基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙酸 (0.2g， 1mmoL， 产率 ： 60％ )， LC/MS ： m/z M++1 ＝ 190。实例 176E. (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙酰 氨基 )-3- 苯基丙酰胺的制备
向 2-(1- 甲 基 -1H- 吲 哚 -4- 基 ) 乙 酸 (30mg， 0.16mmol， 1eq)、 (S)-2- 氨 基 -N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5-yl)-N- 甲基 -3- 苯基丙酰胺 (48mg， 0.16mmol， 1.0eq) 的 DMF(5mL) 混 合 液 中， 加 入 EDCI(46mg， 0.24mmol， 1.5eq)、 HOBt(43mg， 0.32mmol， 2.0eq) 和 DIPEA(41.3mg， 0.32mmol， 2.0eq)， 反应液在氮气保护下室温搅拌过夜， 用水洗涤三次、 干燥、 浓缩， 剩余物用制备 HPLC 纯化得到 (S)-N-( 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环 -5- 基 )-N- 甲 基 -2-(2-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 乙酰氨基 )-3- 苯基丙酰胺 (33mg， 0.07mmoL， 产率 ： + HPLC 保留时间＝ 2.94min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 44％ )， LC/MS ： m/z M +1 ＝ 470， 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.28(s， 2H)， 7.26-7.11(m， 4H)， 7.08(d， J ＝ 3.1Hz， 1H)， 6.96(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 6.46(d， J＝ 3.1Hz， 1H)， 6.12(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 6.02(s， 2H)， 4.79(dd， J ＝ 14.7， 7.8Hz， 1H)， 3.83(d， J ＝ 8.5Hz， 5H)， 3.09(s， 3H)， 2.75(dd， J ＝ 13.2， 7.9Hz， 1H)， 2.62(dd， J ＝ 13.1， 6.3Hz， 1H).
以相应的酸和胺为原料， 用类似于 176 的制备方法可以
得到化合物 177-180 实例 177 到 1801 ( 实 例 177) ： H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 7.92-7.80(m ， 2H) ， 7.70(s ， 1H) ， 7.61-7.50(m， 2H)， 7.32-7.29(m， 3H)， 7.27-7.18(m， 2H)， 7.10(dd， J ＝ 14.8， 5.4Hz， 3H)， 6.98(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 6.47(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 6.12(d， J＝ 8.3Hz， 1H)， 4.83(dd， J ＝ 14.5， 8.1Hz， 1H)， 3.89-3.78(m， 5H)， 3.23(s， 3H)， 2.75(dd， J ＝ 13.2， 8.1Hz， 1H)， 2.59(dd， J ＝ 13.0， 6.1Hz， 1H). 1
( 实 例 178) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.45-7.30(m， 2H)， 7.25-6.96(m， 6H)， 6.94-6.71(m， 3H)， 6.57(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.45(dd， J ＝ 31.6， 3.0Hz， 1H)， 6.35-6.04(m， 2H)， 4.73(dd， J ＝ 79.5， 5.3Hz， 1H)， 3.81(dd， J ＝ 20.9， 6.0Hz， 6H)， 3.59(d， J ＝ 63.8Hz， 2H)， 3.11(d， J ＝ 45.4Hz， 3H)， 2.71-2.63(m， 1H)， 2.38(dd， J ＝ 14.0， 7.8Hz， 1H). 1
( 实 例 179) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.22(s， 1H)， 8.13(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.76(dd， J ＝ 16.8， 8.4Hz， 2H)， 7.60(t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.34-7.28(m， 4H)， 7.21(dt， J＝ 19.2， 7.3Hz， 3H)， 7.10(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 6.10(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 4.70(dd， J ＝ 14.9， 8.5Hz， 1H)， 3.85(d， J ＝ 4.9Hz， 5H)， 3.22(s， 3H)， 2.83-2.69(m， 1H)， 2.62(dd， J ＝ 12.9， 5.8Hz， 1H). 1
( 实 例 180) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.26-7.11(m， 5H)， 7.07(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.03-6.79(m， 3H)， 6.55-6.46(m， 1H)， 6.42(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 5.12(ddd， J ＝ 38.1， 13.7， 8.0Hz， 1H)， 3.83(s， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.50(d， J ＝ 105.4Hz， 1H)， 2.94-2.76(m， 2H)， 2.58(d， J ＝ 76.9Hz， 3H)， 1.81-1.64(m， 2H)， 1.62-0.76(m， 10H). 实例 181
(S)-2-(2-(5， 8- 二甲基 -1- 羰基异喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙酰氨基 )-N- 甲基 -N， 3- 二
苯基丙酰胺此化合物通过类似于 1H 的制备方法， 以相应的酸和胺为原料制备。LC/MS ： m/z M++1 ＝ 468， HPLC 保留时间＝ 3.71min(10-90％乙腈和水， 含 0.1％ TFA)。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.68(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 12.3， 7.4Hz， 4H)， 7.27(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.23-7.09(m， 6H)， 6.87(d， J ＝ 3.8Hz， 2H)， 6.52(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.54(dd， J ＝ 39.0， 15.9Hz， 2H)， 4.44(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 3.14(s， 3H)， 2.88(dd， J＝ 13.3， 5.1Hz， 1H)， 2.74-2.64(m， 4H)， 2.42(s， 3H).
化合物 182-184 可以通过类似于实例 181 的制 备方法， 以相应的酸和胺为原料制备而得。实例 182 到 1841 ( 实 例 182) ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.68(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 15.4， 8.0Hz， 4H)， 7.23-7.10(m， 6H)， 6.89-6.78(m， 2H)， 6.45(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 4.56(dd， J ＝ 60.1， 16.0Hz， 2H)， 4.46-4.38(m， 1H)， 3.14(s， 3H)， 2.87(dd， J ＝ 13.5， 5.4Hz， 1H)， 2.68(dd， J ＝ 13.2， 9.3Hz， 1H)， 2.35(d， J ＝ 1.8Hz， 6H). 1
( 实 例 183) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.75(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.41(s， 1H)， 7.31-7.19(m， 4H)， 7.16(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.00-6.92(m， 2H)， 6.76(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.46(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 4.62(d， J ＝ 16.0Hz， 1H)， 4.51(d， J＝ 16.0Hz， 1H)， 4.34(dd， J ＝ 14.3， 7.5Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.08(s， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 13.3， 6.2Hz， 1H)， 2.73(dd， J ＝ 13.1， 7.9Hz， 1H)， 2.36(s， 6H). 1
( 实 例 184) ： H NMR(400MHz， DMSO)δ8.65(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.41(s， 1H)， 7.28-7.18(m， 3H)， 7.14(d， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 6.87(d， J
＝ 8.2Hz， 1H)， 6.60(s， 2H)， 6.45(d， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 6.04(d， J ＝ 4.9Hz， 2H)， 4.62(d， J＝ 15.9Hz， 1H)， 4.48(dd， J ＝ 17.5， 10.9Hz， 2H)， 3.07(s， 3H)， 2.91(dd， J ＝ 13.1， 5.5Hz， 1H)， 2.71(dd， J ＝ 13.3， 8.7Hz， 1H)， 2.36(s， 6H).
下面的实例 185-218 可由上文中实例中类似的方法制备。生物实验MT2 复制实验 ： MT2 细胞离心后将沉淀重悬于适量 RPMI1640(10％ FBS) 中， 使细胞 5 密度约为 1.34×10 /ml。向上述 MT2 细胞中加入适量体积的 HIV-1(NL4-3) 病毒， 使其 MOI 约为 0.01 TCID50/ 细胞。在已含有化合物的抗病毒实验 384 孔板中加入 90ul/ 孔上述 MT2 细胞 /HIV-1 混合物， 在已含有化合物的细胞毒性实验 384 孔板中加入 45ul/ 孔 MT2 细胞 5 (1.34×10 /ml， 不加病毒 )。放置 384 细胞板于 37℃， 5％ CO2 孵箱中孵育 3 天。MT2 细胞 感染 3 天后， 从抗病毒实验 384 板中转出 10ul/ 孔上清至新的 384 板， 在该板中加入 40ul/ 6 孔 JC53BL 细胞 (0.4×10 /ml)。24 小时后按以下方法检测 β-Gal 活性。向实验板中加入 30ul/ 孔 FluorAce 溶液， 于 37 ℃， 5 ％ (v/v)CO2 孵箱中培养 2 小时后， 加入 10ul/ 孔反应 终止液， 使用 PE Victor3 仪器在 umbelliferone 频段下读板。MT2 细胞铺板 3 天后， 使用 CellTiter-Glo 试剂盒在 Promega 推荐的条件下检测细胞毒性实验结果， CellTiter-Glo 试 剂的加入量改为 10ul/ 孔。IC50 和 CC50 的计算采用 GraphPadPrism5.00(four-parameter logistic equation)。
下面是实例 1-218 的生物测试数据， 用上文描述的生物检测方法测得。
实例号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 EC50(nM) 9.8 8,300 170 5,200 6,200 2,500 5,500 9,500 39 1,800 CC50(nM) ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000110CN 102464654 A 11 12 13 14 15 16说明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000100/109 页20,000 6,400 210 220 70 25017 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 3328 1,500 8 4,700 3,200 8,300 2,700 910 2,800 3,500 1,700 15,000 17,000 8,700 4,800 9,300 6,000＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000111CN 102464654 A 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57说540 8,700 6,900 3,300 700 2,800 28 2,800 21 950 660 510 1,100 7,800 2,500 4,000 100 7,000 5 2,400 460 38 34 44明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 7,300101/109 页112CN 102464654 A 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74说2,900 13 160 310 460 4.4 6.3 3.7 450 51 10 270 330 1,000 12 260 620明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000102/109 页75 76 77 78 79 80320 240 79 150 66 130＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000113CN 102464654 A 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104说540 190 85 480 130 250 620 190 63明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000103/109 页20,000 160 630 82 240 110 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 950114CN 102464654 A 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128说990明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000104/109 页2,800 160 310 20,000 170 220 130 880 2,000 520 230 460 7,000 ＞ 20,000 16 24 11 120 6.6 2.2 8.4 44 16,000115CN 102464654 A 129 130 131 132说明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000105/109 页16,000 16,000 410 320133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151620 310 470 180 920 1,100 7,100 9,600 4,300 950 80 7,100 440 260 180 6,200 480 180 140＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000116CN 102464654 A 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175说170 5,700 160 240 330 620 1,600 820 180 510 610 330 640 1,400 1,700 880 370 1,700 3,000 20,000 14,000 880 1,400 600明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000106/109 页117CN 102464654 A 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190说145 290 1,400 300 14,000 3,500 20,000 10,000 3,300 850 1,020 737 847 3,710 6,040明书＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 ＞ 20,000 100,000 100,000 20,000 20,000 20,000 20,000107/109 页191 192 193 194 195 196 197 1986,350 4,300 4,840 490 4,500 387 497 65020,000 100,000 20,000 35,000 61,000 20,000 20,000 32,000118CN 102464654 A 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218说333 7,060 1,130 4,000 5,550 3,450 6,330 8,820 1,930 4,220 6,270 8,130 8,300 4,090 4,200 3,220 1,810 2,490 3,210 4,430明书20,000 14,200 20,000 4,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000 8,540 20,000 20,000 20,000 100,000 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000108/109 页参考文献： 1)Salzwedel， K.， D.E.Matin， and M.Sakalian， “Maturation inhibitors ： a new therapeutic class targets the virus structure” ， 2007， AIDS Rev.9， 162-172 ； 2)Smith， P.E.， A.Ogundele， A.Forrest， J.Wilton， K.Salzwedel， J.Doto， G.P.Allaway， and D.E.Martin， “Phase I and II study of the safety， virologic effect， and pharmacokinetics/pharmacodynamics of single-dose 3-O-(3， 3’ -dimethylsuccinyl) betulinic acid(bevirimat)against human immunodeficiency virus infection” ， Antimacrob.Agents Chemother.2007， 51， 3574-3581 ； 3)Baichwal， V.， H.Austin， B.Brown，R.McKinnon， K.Yager， V.Kumar， D.Gerrish， M.Anderson， and R.Carlson， “Anti-viral characterization in vitro of anovel maturation inhibitor， MPC-9055， ” 2009， Poster th 561， 16 Conf.Retrovir.Opport.Infect.， Montreal， Canada ； 4)Beelen， A.， J.Otto， M.Fidler， E.Sanguinetti， P.Smiley， A.Balch， M.Medlock， M.Jackson， and E.Swabb， “Phase-1 single ascending oral dose study of the safety， tolerability， and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV negative， healthy th volunteers” ， 2009 ， Poster 570 ， 16 Conf.Retrovir.Opport.Infect. ， Montreal ， Canada ； 5)Li， F.， R.Goila-Gaur， K.Salzwedel， N.R.Kilgore， M.Reddick， C.Matallana， A.Castillo， D.Zoumplis， D.E.Martin， J.M.Orenstein， G.P.Allaway， E.O.Freed， and C.T.Wild， “PA-457 ： a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing” ， 2003， Proc.Natl.Acad.Sci.， USA 100， 13555-13560 ； 6)Martin， D.， J.Jacobson， D.Schurmann， E.Osswald， J.Doto， C.Wild， and G.P.Allaway， “PA-457 ： the first-in-class maturation inhibitor， exhibits antiviral activity ollowing a single oral dose in HIV-1 infected patients” ， th 2005， Oral presentation 159， 12 Conf.Retrovir.Opport.Infect.， Boston， MA， USA ； 7) Ganser-Pornillos， B.K.， Cheng， A.， Yeager， M.， Cell 2007， 131， 70 ； 8)Sundquist， W.I.， Hill， P.C.， Cell 2007， 131， 17 ； 9)Ternois， F. ； Sticht， J.， Duquerroy， S.， Krausslich， H.G. ； Rey， F.A.， Nat.Struct.Mol.Biol.2005， 12， 678 ； 10)Tang， C.， Loeliger， E.， Kinde， I.， Kyere， S.， Mayo， K.， Barklis， E.， Sun， Y.， Huang， M.， Summers， M.F.J.Mol， Biol.， 2003， 327， 1013 ； 11)Li， J.， Tan， Z.， Tang， S.， Hewlett， I.， Pang， R.， He， M.， He， S.， Tian， B.Chen， K.， Yang， M.Bioorg.Med.Chem.2009， 17， 3177-3188 ； 12)Prevelige， P.Jr.， “Small molecule inhibitors of HIV-1 capsid assembly” ， PCT Int.Appl.2007， WO2007048042A2 ； 13)Yang， M.， He， S.， Yuan， D.， “Preparation of phenylthiourea derivatives as capsid protein inhibitors for treatment of HIV” ， Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu， 2006， CN1793120A ； 14)Summers， M.F.， Agarwal， A.， Chen， X.， Deshpande， M.F.“Preparation of thiazole derevatives as inhibitors of HIV-1 capsid formation” ， U.S.Pat.Appl.Publ.2006， US2006100232A1 ； 15)Salzwedel， K.， Li， F.， Wild， C.T.， Allaway， G.P.， Freed， E.O.， “Inhibition of HIV-1 replication by disruption of the processing of the viral capsid-spacer peptide 1protein” ， PCT Int.Appl.2005， WO2005113059 A2 ； 16)Summers， M.F.， Tang， C.， Huang， M.， “Antiviral inhibitions of capsid proteins” ， PCT Int.Appl.2003， Wo2003089615A2 ；120